Вахрушев Я.М., Горбунов А.Ю., Тронина Д.В., Сучкова Е.В., Ляпина М.В., Хохлачева Н.А. Желчнокаменная болезнь как возможное проявление системной патологии органов пищеварения // Терапевтический архив. 2015. № 2. С. 54–58.

Желчнокаменная болезнь как возможное проявление системной патологии органов пищеварения

Я.М. Вахрушев, А.Ю. Горбунов, Д.В. Тронина, Е.В. Сучкова, М.В. Ляпина, Н.А. Хохлачева

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Ижевск, Россия

Резюме

Цель исследования. Комплексное изучение функционального состояния органов пищеварения при желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Материалы и методы. Обследовали 317 пациентов с ранней (предкаменной) стадией ЖКБ. В верификации ЖКБ использованы данные ультразвукового исследования (УЗИ) и результаты биохимического исследования желчи. Пациентам проводили рН-метрию и зофагогастродуоденоскопию с последующим гистологическим изучением биоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). В оценке функционального состояния ДПК использована дуоденоманометрия. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови изучали уровень пепсиногена-1 (ПГ-1) и пепсиногена-2 (ПГ-2), холецистокинина (ХЦК), гастрина, циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), α1-антитрипсина, инсулина и С-пептида. Функциональное состояние тонкой кишки у больных изучали с помощью тестов комплексной диагностики.

Результаты. При УЗИ желчного пузыря у 273 (86,1%) больных выявлялся билиарный «сладж». При биохимическом исследовании желчи установлено снижение холатохолестеринового коэффициента как в пузырной, так и в печеночной ее порциях, свидетельствующее о повышенной литогенности желчи. По данным дуоденоманометрии, у 57,6% больных ЖКБ наблюдалась дуоденальная гипертензия, у 24,8% — дуоденальная гипотензия, у 17,6% — нормотензия. Установлено достоверное увеличение базального рН тела желудка и уровня ПГ-1 и ПГ-2 по сравнению с таковыми в контрольной группе. По данным морфологического исследования биоптатов СОЖ и ДПК у 61,8% больных выявлялся хронический поверхностный гастрит, у 17,4% — хронический атрофический гастрит, у 18,3% — умеренный диффузный дуоденит.

У 148 (46,7%) больных течение ЖКБ отягощено сопутствующей патологией поджелудочной железы. По результатам нагрузочных проб, проведенных с водорастворимым крахмалом, сахарозой и глюкозой, у больных выявлено нарушение различных этапов пищеварения; по сравнению с контрольной группой наблюдается существенное снижение уровня ХЦК, гастрина и циклических нуклеотидов.

Заключение. У большинства больных ЖКБ выявляется нарушение структурно-функционального состояния органов пищеварения. При этом ЖКБ может рассматриваться как возможное проявление системной патологии органов пищеварения.

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, структурно-функциональные изменения органов пищеварения, системная патология.

Cholelithiasis as a possible manifestation of systemic digestive diseases

Ya.M. Vakhrushev, A.Yu. Gorbunov, D.V. Tronina, E.V. Suchkova, M.V. Lyapina, N.A. Khokhlacheva

Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Izhevsk, Russia

Aim. To comprehensively study of the function of digestive organs in cholelithiasis (CL).

Subjects and methods. Three hundred and seventeen patients with the early (prestone) stage of CL were examined. The latter was verified by ultrasonography (USG) and biochemical bile tests. The patients underwent pH metry and esophagogastroduodenoscopy, followed by histological examination of gastroduodenal mucosa (GDM) biopsy specimens. Manometry was used to evaluate duodenal function. The serum levels of pepsinogen-1 (PG-1), pepsinogen-2 (PG-2), cholecystokinin (CCK), gastrin, cyclic nucleotides (cAMP and cGMP), α1-antitrypsin, insulin, and C-peptide were analyzed by an enzyme immunoassay. Small intestinal function was examined using a set of diagnostic tests.

Results. Gallbladder USG revealed biliary sludge in 273 (86.1%) patients. Biochemical examination of bile established a lower cholatocholesterol coefficient in its cystic as well as hepatic portions, suggesting enhanced bile lithogenicity. Manometry of the duodenum showed its hypertension, hypotension, and normotension in 57.6, 24.8, and 17.6% of the CL patients, respectively. There were significant increases in basal gastric body pH and PG-1 and PG-2 levels as compared to the control group. Morphological examination of GDM biopsy specimens revealed chronic superficial gastritis in 61.8% of the patients, chronic atrophic gastritis in 17.4%, and moderate diffuse duodenitis in 18.3%. In 148 (46.7%) patients with CL, the latter was burdened by pancreatic comorbidity. Stress tests using water-soluble starch, sucrose, and glucose demonstrated impairments in various stages of digestion; substantially decreased levels of CCK, gastrin and cyclic nucleotides were observed in the patients with CL compared to the controls.

Conclusion. Most patients with CL were detected to have digestive organ structural and functional disorders. Moreover, CL may be regarded as a possible manifestation of systemic digestive diseases.

Key words: cholelithiasis; functional and structural changes in the digestive system; systemic diseases.

Сведения об авторах:

Контактная информация:

Горбунов Александр Юрьевич – к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ; e-mail: gоr-а@udmnеt.ru; gоr-а1976@yаndеx.ru

Роли печени и билиарного тракта в развитии желчнокаменной болезни (ЖКБ) посвящено много исследований [1—3]. При этом одни авторы придают ведущее значение нарушению функционального состояния желчного пузыря (ЖП) и сфинктерного аппарата желчевыводящих путей (ЖВП). Для желчного камнеобразования прогностически более неблагоприятными считаются гипо- и атонические состояния ЖП, способствующие застою и перенасыщению желчи [4, 5]. По мнению других исследователей, желчь становится литогенной не в ЖП, а выделяется таковой из печени. Ввиду этого появились основания считать холелитиаз заболеванием не ЖП, а печени [6].

Вместе с тем в патогенезе ЖКБ недостаточно изученным остается участие других органов пищеварительной системы, хотя генетически, топографически и функционально они тесно связаны между собой.

В связи с этим цель настоящей работы состояла в комплексном изучении функционального состояния органов пищеварения при ЖКБ и выяснении сопряженности их нарушений с развитием холелитиаза.

Материалы и методы

Обследовали 317 пациентов (70 мужчин, 247 женщин в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст 52,4±1,2 года) с ранней (предкаменной) стадией ЖКБ. Критериями включения в исследование являлись достоверные проявления предкаменной стадии ЖКБ — эхографические признаки по типу густой неоднородной желчи, формирование билиарного «сладжа» (БС) и наличие литогенной желчи по данным определения холатохолестеринового коэффициента (ХХК).

Всем больным проводили эзофагогастродуоденоскопию эндоскопом фирмы «Оlimpus» (Япония) с последующим гистологическим изучением биоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Форму гастрита определяли в соответствии с Сиднейской системой и ее Хьюстоновской модификацией с выделением неатрофического и атрофического его вариантов, определением степени воспалительной активности и выраженности инфильтрации мононуклеарами собственной пластинки слизистой оболочки [7]. Исследование Helicobacter pylori проводили морфологически методом Гимзы и с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови. Для оценки хронического дуоденита использовали морфологические критерии по R. Whitehead (1990).

Для исследования кислотообразующей функции желудка применяли аппарат для интрагастральной рН-метрии (Гастроскан и АГМ-03 научно-производственного предприятия «Исток-Система», Фрязино). В оценке внутрипросветного давления в ДПК использована дуоденоманометрия методом открытого катетера по Я.Д. Витебскому (1972). Исследование уровня пепсиногена 1 (ПГ-1) и пепсиногена 2 (ПГ-2) в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов Пепсиноген-1-ИФА-Бест и Пепсиноген-2-ИФА-Бест («Вектор-Бест», Россия).

Исследование холецистокинина (ХЦК) в сыворотке крови осуществляли методом ИФА с помощью наборов фирмы «Peninsula Laboratories Inc.» (США), а гастрина и циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) — с помощью наборов фирмы «Biohit Diagnostics» (Финляндия).

Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) проведено биохимическое определение амилазы на анализаторе FP-901 (M) («Labsystems», Финляндия) и α1-антитрипсина (α1-АТ) в сыворотке крови методом ИФА с помощью наборов тест-системы α1-Antitrypsin Clearance ELISA-Kit («Immunodiag-nostik», Германия). Эндокринную функцию ПЖ изучали с помощью исследования инсулина и С-пептида в сыворотке крови методом ИФА с помощью наборов DRG Insulin ELISA (EIA-2935); DRG C-Peptide ELISA (EIA-1293) («DRG International, Inc.» США). Структурные изменения ПЖ оценивали по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

Функциональное состояние тонкой кишки у больных изучали с помощью тестов комплексной диагностики. Полостное пищеварение в кишечнике оценивали по степени усвоения полисахарида (растворимого крахмала), а пристеночное — по степени усвоения дисахарида сахарозы. Для изолированного исследования резорбтивных процессов использовали вещество, не подвергающееся ферментативной обработке в кишке (глюкоза). Концентрацию глюкозы в крови определяли на анализаторе ЭКСКАН-Г с глюкозооксидазной мембраной МГ-I.

Результаты специальных исследований сравнивали с данными контрольной группы (КГ), которую составили 25 практически здоровых лиц.

Статистический анализ данных включал общепринятые методы описательной статистики с расчетом «меры положения» и «меры рассеяния» признака. В качестве «меры положения» использовали среднюю арифметическую величину признака (М), а «меры рассеяния» — ошибку средней (m). Оценку нормальности распределения проводили с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Проверку гипотез при сравнении количественных величин в двух группах выполняли с использованием критерия t Стьюдента. Межгрупповые различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для анализа зависимостей проводили расчет параметрического (Пирсона) коэффициента корреляции с оценкой достоверности связи.

Результаты и обсуждение

По данным УЗИ ЖП, у 273 (86,1%) больных выявлялся БС. При этом выделяли 3 основные его формы [8]: у 140 (51,3%) пациентов обнаружены взвесь гиперэхогенных частиц, у 88 (32,2%) — эхонеоднородная желчь с наличием сгустков, у 45 (16,5%) — замазкообразная желчь. У 12 (4,4%) больных обнаружен холестероз ЖП, а у 76,5% — признаки жирового гепатоза.

Таблица 1. Биохимические свойства желчи при различных стадиях дуоденальной непроходимости

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: данные представлены в виде (М±m). р₁ — для сравнений между КГ и больными с дуоденальной гипертензией; р₂ — для сравнений между КГ и больными с дуоденальной гипотензией.

При биохимическом исследовании желчи уровень холестерина как в пузырной, так и в печеночной ее порциях у больных с предкаменной стадией ЖКБ оказался незначительно выше, чем в КГ (p>0,05). Уровень желчных кислот (ЖК) у пациентов как в пузырной (22,8±2,2 ммоль/л; p<0,05), так и в печеночной (7,0±1,4 ммоль/л; p<0,05) порциях желчи достоверно ниже, чем в КГ (54,6±5,4 и 17,4±2,9 ммоль/л соответственно). При этом у больных ХХК, констатирующий литогенность желчи, в пузырной (4,6±0,1 ммоль/л; p<0,05) и печеночной (2,2±0,8 ммоль/л; p<0,05) ее порциях был снижен по сравнению с таковым в КГ (12,1±3,3 и 6,1±0,8 ммоль/л соответственно).

По данным манометрии, интрадуоденальное давление у здоровых лиц составило 104±5,4 мм вод. ст. У 125 больных с функциональным дуоденостазом обнаружены в 72 случаях дуоденальная гипертензия (179,12±6,4 мм вод. ст.), в 31 случае дуоденальная гипотензия (76,3±4,3 мм вод. ст.) и в 22 случаях нормотензия (112,0±3,8 мм вод. ст.). В связи с этим проведено изучение биохимических показателей при различных стадиях дуоденальной непроходимости (табл. 1). Более существенные нарушения биохимического состава желчи наблюдаются при дуоденальной гипотензии, т.е. на стадии декомпенсации хронической дуоденальной непроходимости (дуоденостаз). Это подтверждается и данными корреляции между интрадуоденальным давлением и биохимическими показателями желчи. С одной стороны, отмечена положительная связь между уровнем интрадуоденального давления и содержанием холестерина в пузырной (r=0,24) и печеночной (r=0,65) желчи. С другой стороны, наблюдалась отрицательная связь между показателями интрадуоденального давления и уровнями ЖК и ХХК в пузырной (r=–0,7 и r=–0,42 соответственно) и печеночной (r=–0,41 и r=– 0,61 соответственно) желчи.

При исследовании кислотообразовательной функции желудка установлено увеличение базального уровня рН тела желудка по сравнению с таковым в КГ (3,7±0,1 и 1,7±0,1 соответственно; p<0,05). Повышение уровня ПГ-1 и ПГ-2 по сравнению с таковым в КГ свидетельствует, по нашему мнению, о «напряженности» пепсинообразовательной функции СОЖ. При этом в диагностике атрофического гастрита тела желудка также определенное значение придается соотношению содержания ПГ-1 к ПГ-2 [9—11], которое у здоровых лиц составляет примерно 3:1. С увеличением выраженности атрофического гастрита в области тела желудка соотношение ПГ-1/ПГ-2 линейно уменьшается. В наших исследованиях соотношение ПГ-1/ПГ-2 составило 4,3:1 (табл. 2).

По данным морфологического исследования биоптатов СОЖ и ДПК у 61,8% больных выявлялся хронический поверхностный (неатрофический) гастрит, а у 17,4% — хронический атрофический гастрит. H. pylori в биоптатах выявлялась в 3,5% наблюдений. В слизистой оболочке ДПК преобладали явления дуоденита. При этом поверхностный дуоденит отмечался в 23,4%, диффузный дуоденит — в 58,7% и атрофический дуоденит — в 17,9% случаев.

У 148 (46,7%) обследованных пациентов с ЖКБ течение основного заболевания отягощено сопутствующей патологией ПЖ (табл. 3). При этом определялся повышенный уровень амилазы. Содержание α1-АТ в крови обследуемых значительно превышало показатели КГ. Уровень инсулина и С-пептида у больных по сравнению с КГ имел тенденцию к понижению.

Тонкая кишка является ключевым органом, участвующим в заключительных стадиях усвоения пищевых веществ организмом [12—14], а одними из наиболее точных методов определения всасывающей (резорбтивной) и переваривающей функций являются пробы с различными видами сахаров [15]. Их последовательное применение позволяет оценить процессы гидролиза и абсорбцию [16].

Таблица 2. Уровень ПГ-1 и ПГ-2 в крови обследуемых

Примечание. Здесь и в табл. 3—5 * — достоверные различия по сравнению с КГ.

Таблица 3. Оценка внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ у обследуемых

По результатам нагрузочных проб, проведенных нами соответственно с водорастворимым крахмалом, сахарозой и глюкозой у больных с предкаменной стадией ЖКБ, отмечалось нарушение различных этапов пищеварения (табл. 4). После приема крахмала как через 30, так и 60 мин прирост концентрации глюкозы в крови больных был достоверно ниже, чем в КГ, что свидетельствует о нарушении полостного пищеварения в тонкой кишке при ЖКБ. Прирост уровня глюкозы в крови через 30 мин после нагрузки сахарозой у пациентов существенно не отличался от такового в КГ, а через 60 мин был достоверно ниже. Изменение усвоения сахарозы может быть связано не только с подавлением собственно кишечного пищеварения, но и с нарушением адсорбции ферментов ПЖ, принимающих участие в мембранном пищеварении. При исследовании всасывательной функции тонкой кишки отмечено, что прирост уровня глюкозы в крови как через 30, так и 60 мин после нагрузки глюкозой у больных был достоверно ниже, чем в КГ. Путем корреляционного анализа выявлена прямая зависимость между пониженным ХХК в желчи и нарушением полостного гидролиза (r=0,67), пристеночного гидролиза (r=0,57) и резорбцией в кишечнике (r=0,71). Наши результаты согласуются с данными других исследователей, придающих большое значение формированию холестеринового литогенеза нарушению энтерогепатической циркуляции ЖК, что наблюдается при различных функциональных или органических заболеваниях кишечника [17].

Известно, что ХЦК и гастрин являются ключевыми гормонами, принимающими участие в регуляции функций пищеварительного тракта [18—20]. ХЦК и гастрин происходят из одного семейства пептидов (церулеинов) и являются гормонами, часто действующими одновременно и однонаправленно. ХЦК у здорового человека приводит к уменьшению объема ЖП от 30 до 80% его первоначального объема и расслаблению сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы (Одди). Это является исключительным свойством этого гормона, так как аналогичное одновременное действие не наблюдается ни у одного фармакологического препарата [21, 22]. Гастрин, усиливая кислото- и пепсинообразование, стимулирует выделение секретина, усиливая желчеобразование и желчевыделение в просвет кишечника [23].

Судя по данным табл. 5, у больных ЖКБ наблюдается существенное снижение секреции ХЦК и гастрина. Важно при этом, что на фоне снижения уровня ХЦК отмечено уменьшение сократительной функции ЖП (r=0,46; p<0,05), а при снижении уровня гастрина уменьшается ХХК (r=0,38; p<0,05). Влияние ХЦК и гастрина на функциональное состояние билиарного тракта осуществляется через циклические нуклеотиды, являющиеся внутриклеточными посредниками. Так, расслаблению сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы предшествуют значительное (на 89%) увеличение уровня цАМФ [24]. По данным наших исследований, у пациентов были снижены уровни цАМФ и цГМФ по сравнению с таковыми в КГ (см. табл. 5). При этом изменения циклических нуклеотидов были однонаправленными с гормональными показателями, т.е. при уменьшении уровня ХЦК отмечено снижение уровней цАМФ (r=0,52; p<0,05) и цГМФ (r=0,36; p<0,05) и также при снижении уровня гастрина наблюдалось уменьшение содержания цАМФ (r=0,54; p<0,05) и цГМФ (r=0,2; p>0,05).

Следовательно, выявляется определенная последовательность в патогенезе нарушения функции ЖВП: поражение гастродуоденальной зоны — снижение секреции ХЦК и гастрина — уменьшение уровня циклических нуклеотидов.

Таблица 4. Показатели прироста уровня глюкозы в крови у обследуемых после нагрузки углеводами

Заключение

У большинства больных ЖКБ выявляется нарушение структурно-функционального состояния органов пищеварения. Наряду с изменениями биохимического состава желчи и формированием БС наблюдается снижение секреторной функции желудка и ПЖ, нарушение внутрипросветного давления в ДПК. У пациентов отмечены нарушения пищеварительной и всасывательной функций кишечника, способствующие снижению энтерогепатической циркуляции ЖК. При ЖКБ установлены значимые изменения в системе гормоны—циклазы, участвующей в координирующей роли ЖВП. Признание ЖКБ проявлением системной патологии органов пищеварения может иметь существенные последствия в разработке возможностей комплексного подхода к ее терапии.

Таблица 5. Уровень гормонов и циклических нуклеотидов у обследуемых

Литература