|
| ||||||||||||||
|
Пасечников В.Д., Коробейникова Л.Н., Литвиненко И.Л. Эффективность эрадикации H. Pylori при использовании высоких доз ИПП // По материалам статьи, опубликованной в журнале «Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии». – 2016. - №5. 12 с.
Эффективность эрадикации H. Pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпыВ.Д. Пасечников1, Л.Н.Коробейникова2, И.Л. Литвиненко1
1 Ставропольский государственный медицинский университетВведение В январе 2014 г. в Киото (Япония) группой международных экспертов был принят Киотский протокол (Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis), отражающий глобальный подход во всем мире к инфекции Helicobacter pylori (H.pylori) [1]. Эксперты достигли соглашения по 4 главным направлениям:
Распространяя этот подход на широкие слои общества, эксперты приняли во внимание, что H.pylori является этиологическим фактором пептической язвы, рака желудка и атрофии желудка [2,3], тесно связанным с развитием MALTомы желудка, диспепсии, гиперпластических полипов и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [4-7]. Не менее важным обстоятельством, обосновывающим необходимость эрадикации бактерии, является тот факт, что Н.руlоri-позитивные индивидуумы являются основным резервуаром для трансмиссии инфекции в любом сообществе [1]. Решение о проведении эрадикации бактерии H.pylori в обществе должно основываться на статистических данных, свидетельствующих об исходах нелеченой инфекции [8, 9]. Принимая решение о столь широком подходе к эрадикации бактерии Н.руlоri, эксперты приняли во внимание следующие соображения. Во-первых, H.pylori вызывает хроническое воспаление, исход которого для индивидуумов не может быть предсказан в настоящее время [1]. Во-вторых, в отличие от других хронических инфекций, этот человеческий патоген всегда является трансмиссивным, и поэтому инфицированные лица являются источниками распространения инфекции в обществе. В-третьих, несмотря на прогрессивное повреждение слизистой оболочки желудка, явные клинические признаки (манифестация) заболевания отсутствуют; в диагностике нет предикторов, указывающих на риск появления того или иного исхода в течение жизни для любого индивидуума, его семьи или сообщества [1]. При обсуждении основных положений Маастрихт-4 были представлены прямые и косвенные доказательства повышения эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с антибиотиками (уровень доказательств 1b; степень доказательности D) [4]. Ранее было показано, что изменение режима назначения стандартных доз ИПП (однократный прием-дважды в день) привело к увеличению эффективности эрадикации H.pylori при использовании тройной терапии примерно на 5% [10,11]. Цель исследования Сравнение эффективности эрадикации H.pylori во время проведения терапии 1-й линии, с использованием стандартных или высоких доз омепразола, назначаемых дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней. Критерии включения/исключения пациентов в исследование В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 63 лет, инфицированные H.pylori (позитивные по результатам быстрого уреазного теста и гистологического исследования). Критериями исключения являлось наличие осложнений ЯБДК (кровотечения, перфорации или стеноза), развившихся во время текущего обострения или в недавнем прошлом (в течение предыдущего месяца). Помимо этого в исследование не включались пациенты с сопутствующим эзофагитом или язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), верифицированных эндоскопическим исследованием, а также пациенты, получавшие эрадикационную терапию, включавшую ИПП и два антибиотика, в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования. Критерием исключения также было наличие оперативных вмешательств на пищеводе, желудке или ДПК, наличие аллергических реакций к препаратам, включенных в эрадикационную терапию, прием аспирина или НПВС, беременность или лактация. Дизайн исследования Эндоскопия. Всем пациентам до начала терапии проводилось эндоскопическое исследование с проведением биопсий из тела желудка и антрального отдела. Повторное эндоскопическое исследование проводилось спустя 4 недели после окончания терапии. Целями эндоскопических исследований являлись определение H.pylori-инфицирования (первое исследование) и контроль эрадикации бактерии (второе исследование). Определение внутригастральной кислотности (24-часовое мониторирование рН в желудке). Исходное 24-часовое мониторирование рН выполнялось за 7 дней до начала исследования, старт которого происходил в одно и то же время утром до приема пищи (около 8.00), а окончание - в то же время через сутки. Повторное исследование проводилось на 10-й день проведения эрадикационной терапии после утреннего приема медикаментов. Определение 24-часового профиля рН в желудке проводилось с использованием монокристаллического сурьмяного катетера и референсного электрода. Данные из регистратора (MicroDigitrapper; Synectics Medical, Sweden) переносились в компьютер и анализировались программами с вычислением стандартных показателей. Референсный электрод фиксировался на коже передней грудной стенки. В течение 24 часов пациенты вели дневник, в котором отмечали время приема пищи, принятия горизонтального положения, сна, прием препаратов, время принятия вертикального положения, появление изжоги, боли и других проявлений. Эрадикация H.pylori. Пациенты, включенные в исследование, получали 10-дневную эрадикационную терапию (ОАК), включающую генерик омепразола (Омез®*) 20 мг 2 раза в день или 40 мг два раза в день, Амоксициллин (А) 1000 мг 2 раза в день, Кларитромицин (К) 500 мг 2 раза в день. Определение приверженности к лечению (комплайенс) и проверка соблюдения предписанного режима приема лекарственных средств. Комплайенс определялся на основе расчета отношения, выраженного в процентах: количество употребленного препарата / должное количество назначенного препарата. Подсчет употребленных лекарственных средств проводился на основе учета возвращенных упаковок. Предписанный режим приема лекарственных средств и продолжительность эрадикации проверялись по дневнику пациента. Определение Н.руlогi-статуса. Наличие Н.руlогi в биопсийном материале определялось двумя методами: морфологическим с окраской по Гимзе гистологических срезов и с использованием быстрого уреазного теста. Эрадикация H.pylori считалась успешной на основе совпадения негативных результатов обоих методов через 4 недели после окончания терапии. Статистическая обработка и анализ. Математическая обработка результатов проводилась с использованием статистической программы SPSS 17.0. Сравнение показателей в исследуемых группах проводилось на основе расчета 95% доверительного интервала для различий между уровнями эрадикации. Анализ проводился с использованием двух методов: с учетом пациентов, завершивших протокол исследования (per protocol, РР), и среди всех пациентов, включенных в исследование (intention-tо-trеаt, IТУ). Результаты исследования В исследование вошли 120 пациентов (ПТ) , полностью соответствующих критериям включения (45% мужчин, 55% женщин). Первую группу составили пациенты, получившие Омез®* 20 мг дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней (60 человек), вторую - Омез®* 40 мг дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней (60 человек). Дальнейшему анализу (РР) подверглись результаты, полученные у 57 (Омез®* 40-АК) и 59 (Омез®* 20-АК) пациентов, завершивших протокол исследования. Эрадикация н.руlоri. В группе больных, получавших ОМЕЗ®* 40-АК, эрадикация Н.руlоri наступила у 56 (93,3%) из 60 пациентов, включенных в исследование (IТY), и у 56 (98,2%) из 57 пациентов, завершивших протокол. В группе больных, получавших ОМЕЗ®* 20-АК, эрадикация Н. руlоri наступила у 49 (81,6%) пациентов из 60, включенных в исследование (IТT), и у 49 (83,1 %) пациентов из 59, завершивших протокол. При сравнении эффективности терапии (IТT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации Н.руlоri в группе больных, получавших Омез®* 40-АК, в сравнении с пациентами, получавшими Омез®* 20-АК (93,3% и 81,б% соответственно, р=0,027). у больных, завершивших протокол, также более высокий уровень эрадикации H.pylori получен у больных, принимавших схему Омез®* 40-АК, чем у больных, использовавших схему Омез®* 20-АК (98,2% и 83,1% соответственно, р=0,012). Определение внутригастральной кислотности. После 10-дневного курса терапии в группе больных, получавших Омез®* 40-АК, доля времени с рН<4,0 в течение суток достоверно не отличалась в сравнении с группой больных, получавших Омез®* 20-АК (см. таблицу). Таблица. Среднее значение внутригастрального рН<4,0/24 (%) при различных видах анализа (ITT и РР) у больных с различными дозами ИПП (20 и 40 мг дважды в сутки), назначенных в течение 10 дней одновременно с кларитромицином и амоксициллином
Данные выводы имели место как в группе пациентов, имевших намерение завершить курс терапии (ITT), так и в группе пациентов, завершивших ее в соответствии с протоколом (РР). Обсуждение результатов Эрадикация бактерии H.pylori всегда является нужным и необходимым этапом терапии, так как она останавливает прогрессию повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ), уменьшает резервуар инфицированных субъектов, а также снижает или предупреждает развитие Н.руlori-ассоциированных заболеваний. Максимально полезность эрадикации проявляется у индивидуумов, у которых H.pylori-индуцированные повреждения СОЖ не находятся в стадии прогрессии (т.е. в отсутствие атрофии) [1]. В странах, где отмечен невысокий уровень заболеваемости раком желудка (РЖ), неатрофический гастрит диагностируется в подавляющем количестве у молодой популяции. Эрадикация H.pylori у подростков и лиц молодого возраста способствует снижению или предупреждению передачи инфекции их детям [12]. Заболеваемость РЖ увеличивается с возрастом - суррогатным маркером, отражающим прогрессию атрофии желудка в зависимости от времени существования хронического гастрита. Риск развития РЖ увеличивается по экспоненте в том случае, когда развивается прогрессия атрофии СОЖ и ее выраженность. С молекулярно-генетической точки зрения РЖ является многоэтапным процессом генетической нестабильности, в процессе которого раковые клетки накапливают мутации в кодируемых регионах, происходит перегруппировка соматических генов и появление эпигенетических изменений (метилирование) [1, 2, 13]. Современными исследованиями показано, что эрадикация бактерии H.pylori останавливает прогрессию повреждений генов и даже снижает или элиминирует те молекулярно-генетические повреждения, ассоциированные с инфекцией, которые ранее привели к росту генетической нестабильности в клетках СОЖ. Это показано в отношении H. Pylori -ассоциированных повреждений (разрывов) двух-цепочечной спирали ДНК [14], нарушений репарации ошибок ДНК (mismatch repair) [15], альтерации нуклеотидов, вовлекаемых в развитие мутаций ДНК [16], и др. Известно, что уровень эрадикации H.pylori определяется совокупностью нескольких факторов: приверженностью (комплайенс) пациента к проводимой терапии, резистентностью к антибиотикам, полиморфизмом цитохрома CYP2C19 и интерлейкина (IL) 1-|3, внутригастральной кислотностью, межлекарственным взаимодействием. Као и соавт. [17] был проведен многофакторный анализ, установивший, что приверженность к терапии является единственным независимым клиническим фактором, влияющим на эффективность эрадикации H.pylori. В проведенном нами исследовании в обеих сравниваемых группах отмечалась высокая приверженность пациентов к проводимой терапии (количество больных, завершивших исследование, было сходным: 57 и 59 человек соответственно). В мета-анализе Villoria et al. [18] сравнили эффективность эрадикации H.pylori при использовании стандартных или высоких доз ИПП дважды в день в сочетании с кларитромицином и амоксициллином/ тинидазолом в течение 7 дней. Мета-анализ подтвердил гипотезу о повышении эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз в сравнении со стандартными дозами ИПП (74%; 95% ДИ: 71-77% и 82%; 95% ДИ: 78-84%). Авторы отнесли этот умеренный эффект увеличения эффективности эрадикации H.pylori при использовании высоких доз ИПП за счет более высокого уровня супрессии кислотной продукции желудка. Н.В. Захаровой впервые в России была апробирована интенсифицированная схема эрадикации H.pylori, включавшая омепразол 20 мг 4 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 500 мг 4 раза в сутки у больных хроническим гастритом, сочетающимся с язвенной болезнью [19]. Лечение проводилось в течение 10 дней. Эрадикация была достигнута в 95% случаев (ITT, РР), у больных язвенной болезнью со стандартным режимом назначения ИПП - в 84% случаев. Тем не менее, наши данные не подтверждают гипотезу о том, что более высокий уровень эрадикации H.pylori достигается более высоким уровнем ингибирования желудочной секреции при использовании высоких доз ИПП. Так, в обеих группах пациентов средний уровень кислотной супрессии в течение суток оказался одинаково высоким, не отличаясь друг от друга. Известен тот факт, что эффективность эрадикации H.pylori зависит от метаболизма ИПП в печени, в частности от наличия или отсутствия полиморфизма цитохрома CYP2C19 [20]. С теоретических позиций стандартные дозы ИПП должны быть недостаточны для обеспечения должного уровня ингибирования рН в желудке вследствие их экстенсивного метаболизма в печени у отдельных индивидуумов - «быстрых метаболизеров». Быстрый метаболизм ИПП, в свою очередь, может стать причиной быстрой деградации антибиотиков в кислой среде желудка вследствие неадекватного уровня супрессии кислотообразования, а снижение концентрации антибиотиков в слизи и ткани СОЖ - стать причиной низкого уровня эрадикации H.pylori [21]. Поэтому вполне справедливо, на наш взгляд, предположение, что в условиях такого метаболизма использование в схемах эрадикации H.pylori больших доз ИПП будет более эффективно, чем стандартных [22]. Эти работы [10,18,19, 22] легли в основу гипотезы, что изменение режима дозирования, увеличение суточной дозы ИПП и продолжительности терапии позволят нивелировать эффект быстрого метаболизма ИПП. Вероятно, полученные нами различия в эрадикации H.pylori при использовании схем с нормальными и высокими дозами ИПП могут быть объяснены межлекарственным взаимодействием омепразола и кларитромицина. Показано, что ингибирование кислотообразования омепразолом обусловливает повышение концентрации кларитромицина в ткани желудка [23, 24]. Оба компонента эрадикационной схемы метаболизируются в печени одним и тем же цитохромом и, следовательно, могут мешать распаду друг друга, обусловливая прирост концентрации в тканях. Рост концентрации кларитромицина в ткани желудка обеспечивает лучшее противомикробное действие и в конечном счете - лучший эффект эрадикации. Возможно высокие дозы ИПП обеспечивают прямой эффект на жизнедеятельность H.pylori. Так, показана антимикробная активность омепразола, рабепразола, ланзопразола по отношению к культуре бактерий [25, 26]. Какие выводы следует сделать специалистам, занимающимся проблемой эрадикации бактерии у больных с различными H.pylori-ассоциированными заболеваниями? Безусловно, ингибирование кислотной продукции желудка является важным элементом терапии, включающей кислоточувствительные антибиотики. В целях повышения эффективности эрадикации H.pylori Маастрихт-4 рекомендует увеличение дозы ИПП в схемах, содержащих ИПП-кларитромицин-амоксициллин/метронидазол [4]. Резюме Цель исследования. Сравнение эффективности эрадикации H.pylori во время проведения терапии 1-й линии, с использованием стандартных или высоких доз омепразола, назначаемых дважды в день в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 10 дней. Материал и методы. Сравнивалась эффективность эрадикации H.pylori при использовании двух схем терапии, включающих амоксициллин (А), кларитромицин (К) и омепразола (Омез®*) в двух параллельных группах (по 60 человек каждая) в зависимости от нормальной (20 мг дважды в день) и высокой (40 мг дважды в день) дозы омепразола. Уровень кислотной супрессии оценивали посредством измерения среднего уровня внутрижелудочного рН, используя 24-часовую рН-метрию, проводившуюся до начала терапии и после 10 дней приема препаратов. Результаты. При сравнении эффективности терапии (ITT) отмечен достоверно более высокий уровень эрадикации H.pylori в группе больных, получивших Омез®* 40-АК, в сравнении с пациентами, получившими Омез®* 20-АК (93,3% и 81,6% соответственно, р=0,027). У больных, завершивших протокол, также более высокий уровень эрадикации H.pylori получен у больных, принимавших схему Омез®* 40-АК, чем у больных, использовавших схему Омез®* 20-АК (98,2% и 83,1% соответственно, р=0,012). Заключение. Межлекарственное взаимодействие между высокой и нормальной дозами ингибитора протонной помпы и кларитромицином, включенными в схему терапии, вероятнее всего, предопределяет более высокий уровень эрадикации H.pylori при 10-дневом назначении комбинации препаратов Омез®* 40-АК, чем при назначении ОМЕЗ®* 20-АК. Ключевые слова: эрадикация, H.pylori, омепразол, кларитромицин, амоксициллин, межлекарственное взаимодействие. Литература
Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| ||||||||||||||
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| ||||||||||||||