Мухаммад Ш.Ш.Н.М., Орозбекова Б.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и особенности эпидемиологии (литературный обзор) // Тенденции развития науки и образования. – 30.09.2017 г. - №30. – Часть 1. С. 34-40.

Авторы: Мухаммад Ш.Ш.Н.М. / Орозбекова Б.Т.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и особенности эпидемиологии (литературный обзор)

Мухаммад Шоиб Шахид Нур Мхаммад¹, Орозбекова Б.Т.²

¹ Джалал-Абадский государственный университет (Кыргызстан, Джалал-Абад)
² Кыргызско Российский Славянский Университет (Кыргызстан, Бишкек)

Аннотация

В статье дан литературный обзор гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота встречаемых заболеваний как в гастроэнерологии, так в педиатрии. 

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, изжога, отрыжка, сахарный диабет, рефлюкс, факторы, эпидемиология.
  
Abstract

The article presents a literature review of gastroesophageal reflux disease and frequency of diseases encountered in gastroenerologii and so in paediatrics, etc.

Key words: gastroesophageal reflux disease, heartburn, eruct, diabetes, reflux, factors, epidemiology.


В настоящее время под термином гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) понимают заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или типичных клинических симптомов вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого. В последнее десятилетие гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь привлекает к себе повышенное внимание специалистов и представляет собой одну из самых актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Важность изучения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обусловлена, прежде всего, ее широкой распространенностью, значительным ухудшением качества жизни больных, развитием тяжелых осложнений [1-2]. Согласно определению, последние международные рекомендации (Монреальский консенсус 2006) предлагают рассматривать ГЭРБ как состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений [3]. В качестве самостоятельного заболевания ГЭРБ была признана в октябре 1997 г. (Генваль, Бельгия) [4-10].

Классификация ГЭРБ (в соответствии с международным научно обоснованным Монреальским соглашением 2006 г.) основано на заболеваниях по расположению пищеводные и внепищеводные [11]. Эзофагеальные синдромы включают типичный рефлюксный синдром (изжога, регургитация, отрыжка, дисфагия, одинофагия и др.), синдром рефлюксной боли в грудной клетке, а также синдромы с поражением пищевода (рефлюкс-эзофагит, пептическая стриктура пищевода, пищевод Баррета, аденокарцинома). Внепищеводные проявления подразделяются на синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена (кашель, ларингит, бронхиальная астма, эрозии зубной эмали), и синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагаются (фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит) [3].

В ходе эпидемиологических исследований выявлена устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, что дало основание на VI объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) провозгласить лозунг: «XX век – век язвенной болезни, XXI век – век ГЭРБ» [3, 5, 12].

Распространенность симптомов ГЭРБ у взрослого населения России составляет 40-60%, а по некоторым данным, до 75% населения периодически испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ, значительно ухудшающий качество жизни больных [2, 13, 14]. Изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем из них 10,3% и 15,1% соответственно испытывают ее на частой или постоянной основе [15], так же доказано, что у пациентов с рефлюкс-эзофагитом качество жизни ниже, чем у больных нелеченными дуоденальной язвой, стенокардией, артериальной гипертензией [11, 16].

По данным одного из последних популяционных эпидемиологических исследований, проведенных в России, ГЭРБ (наличие изжоги и/или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще на протяжении последних 12 мес.) встречается у 13,3% населения [17]. В общей популяции населения распространенность эзофагита оценивают в 5-6% [2]; при этом в 65-90% случаев отмечается незначительно выраженный и умеренный эзофагит, в 10-35% - тяжелый эзофагит. Частота возникновения тяжелого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100 000 населения в год [18]. Российские данные о распространенности ГЭРБ сопоставимы с результатами, полученными в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки (10–20%) и превышают частоту встречаемости рассматриваемого заболевания в странах Азии – 5% [19].

Частота развития ГЭРБ у мужчин и женщин любого возраста составляет (2-3):1. Показатели заболеваемости возрастают у людей в возрасте старше 40 лет. Ряд авторов отмечают, что, пищевод Барретта и аденокарцинома примерно в 10 раз чаще наблюдаются у мужчин [20].

При ГЭРБ нередко развиваются такие осложнения, как язвы, кровотечения, стриктуры, пищевод Барретта (ПБ), аденокарцинома пищевода (АП). И.М. Кузина и К.Д. Далгатова пришли мнению, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является потенциально опасным заболеванием с высоким риском развития фатальных осложнений. ПБ осложняет течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у 8-20% пациентов, с колебаниями в диапазоне от 5 до 30%. Его распространенность неуклонно возрастает, достигая 1% всей популяции [21]. ПБ относится к наиболее опасным осложнениям ГЭРБ, так как на его фоне возрастает риск развития АП, частота возникновения которой за последние 20 лет увеличилась в 3–3,5 раза. Частота выявления аденокарциномы пищевода в настоящее время оценивается как 6-8 новых случаев на 100000 населения в год. Формирование стриктур пищевода отмечено у 7-23% больных эрозивно-язвенным эзофагитом, возникновение кровотечений - у 2% пациентов. [13, 22]. Кроме того, по сообщениям ряда авторов, ГЭРБ способствует возникновению рака гортани [23, 24, 25].

Развитие цилиндрической метаплазии многослойного плоского эпителия пищевода резко (в 30-40 раз) повышает риск развития аденокарциномы, которая ежегодно выявляется у 0,4-0,5% лиц с пищеводом Баррета [26].

Вместе с тем существует ряд противоречий в трактовке симптомов заболевания, несовершенство критериев его диагностики, в частности применяемых в ходе эпидемиологических исследований. Распространенность ГЭРБ среди населения значительно выше данных официальной статистики в связи с тем, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью [19, 27]. Разными авторами в качестве количественного критерия ГЭРБ принимается разная частота возникновения основного симптома этого заболевания - изжоги, и не всегда учитывается другой его симптом - регургитация. Сопоставить результаты различных эпидемиологических исследований не представляется возможным [17]. К примеру, одни исследователи на основании собственных критериев показывают чрезвычайно высокую распространенность ГЭРБ — 37,5% [28], другие - в соответствие с Генвальскими критериями (изжога 2 раза в неделю и чаще) выявили ГЭРБ у 22,7% ответивших на вопросы анкеты [29].

Среди факторов, способствующих развитию ГЭРБ, чаще всего упоминают грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, избыточную массу тела и ожирение, курение, прием некоторых лекарственных препаратов [30]. При этом вопрос, насколько эти или другие факторы могут повлиять на тяжесть рефлюкс-эзофагита у больных ГЭРБ в популяции, требует уточнения, поскольку эрозивный рефлюкс-эзофагит лежит в основе таких осложнений ГЭРБ, как кровотечение, стриктура пищевода и др. В частности, недостаток информации о клинических особенностях и вариантах ГЭРБ у больных, в том числе и при полиморбндности, порождает дискуссию о частоте и диагностическом значении изжоги и других симптомов у больных ГЭРБ.

В литературе [15] уделяется значительное внимание факторам, способствующим развитию ГЭРБ. Факторами, влияющими на тяжесть рефлюкс-эзофагита у пожилых больных ГЭРБ, являются: короткий анамнез заболевания (менее 5 лет), мужской пол, ГПОД (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы), употребление алкоголя, табакокурение, прием НПВП (нестероидные противоспалительные препараты) и полиморбидность. А также, установлено, что одним из факторов статистически значимо увеличивающими относительный риск развития рефлюкс-эзофагита среди всей выборки больных является хронический запор.

Методом многофакторного анализа установлено, что степень тяжести рефлюкс-эзофагита у пожилых больных с длительным анамнезом нарастает при сочетании с ГЭРБ сопутствующих заболеваний: ЯБДК (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки), ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) и стеатоза печени. У пожилых больных с коротким анамнезом заболевания прогностически неблагоприятным является сочетание ГЭРБ с ИБС (ишемическая болезнь сердца), ЖКБ (желчнокаменная болезнь) и ожирением.

Несмотря на отсутствие корреляционной зависимости полиморбидности и стадии ГЭРБ у больных моложе 60 лет, сопутствующая ЯБДК и ЖКБ повышает риск развития эрозивной ГЭРБ у лиц данной возрастной группы [15, 28].

Определенный интерес представляет работа А.В. Васютина и В.В. Цуканова [31], которые изучали частоту изжоги у детей в семьях родителей с аналогичной патологией, эрозивным эзофагитом и язвенной болезнью. Эпидемиологический скрининг изжоги осуществлен одномоментным (поперечным) методом у детей-европеоидов школьного возраста и их родителей. Распространенность изжоги у родителей составила 43,2%, еженедельной изжоги – 13,4%, эрозивного эзофагита – 5,4%. В семьях, где родители жаловались на изжогу, у детей она регистрировалась чаще (35,5%), чем в семьях, в которых родители не отмечали данный симптом (18,8%). При наличии у родителей эрозивного эзофагита частота изжоги у детей составила 80%, еженедельной изжоги – 26,7%, а при его отсутствии – соответственно 24 и 1,9% (p<0,001). Таким образом, авторами была обнаружена связь изжоги у детей с наличием изжоги, эзофагита и ЯБ у их родителей. Мы считаем, что полученные данные позволяют думать о семейных диетических погрешностях, которым в равной мере подвержены и родители, и дети, либо предположить наследственную предрасположенность при ГЭРБ.

В.М. Лосев и соавт. наблюдали в динамике 32-х пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП), протекавшим на фоне ГЭРБ (у 71,8% была ее неэрозивная форма). Авторы сделали вывод о целесообразности выполнения ЭГДС, 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии при наличии у пациентов с ХГП жалоб на изжогу, учитывая тот факт, что ГЭР является патогенетическим фактором развития воспалительных заболеваний пародонта [32].

Работа И.В. Маева и соавт. посвящена изучению взаимосвязи между ГЭРБ и сахарным диабетом (СД), которые доказали, что с увеличением стажа СД возрастает риск развития ГЭРБ и вероятность ее эрозивного течения. Дополнительными значимыми факторами риска ГЭРБ являются потребность в инсулине, наличие кетоацидоза и диабетической нейропатии (ДНП). При ДНП поражается не только периферическая, но и вегетативная нервная система, что негативно влияет на функцию НПС (нижнего пищеводного сфинктера). Бессимптомное течение ГЭРБ у больных СД 2-го типа более вероятно, чем в общей популяции, по причине висцеральной нейропатии. Поэтому даже при отсутствии изжоги и других типичных симптомов ГЭРБ пациентам с СД показано выполнение ЭГДС и суточной рН-метрии пищевода в плановом порядке [33].

Типы поведения пациентов при ГЭРБ изучала И.А. Гришечкина, на основе индивидуального восприятия внутренней картины болезни. Автор показала, что в 73% случаев имелись дезадаптивные типы поведения в условиях болезни, ведущие к полному или частичному отказу от лечения или обращению к нетрадиционным методам терапии. Подчеркивается, что психологическая коррекция внутренней картины болезни может повысить эффективность стандартного лечения этой группы больных [34].

Немалый интерес вызывает работа М.А. Осадчук и соавт., которая посвящена выявлению новых патогенетических механизмов возникновения кандидоза у больных ГЭРБ на основе изучения особенностей диффузной эндокринной системы (ДЭС) пищевода и клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП (слизистой оболочки пищевода). Авторами показано, что степень пептического поражения пищевода, глубина инвазии С. albicans в СОП ассоциируются со степенью нарушения ДЭС и клеточного гомеостаза эпителиоцитов слизистой оболочки [35].

Рядом авторов проведен [36] углубленные клинические наблюдения за пациентами с хронической обструктивной болезнью легких. На изжогу жаловались все обследуемые, на отрыжку кислым – 83,3%, неприятные ощущения за грудиной отмечены в 63% случаев, болезненное и затрудненное прохождение пищи – в 38,9%. При тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ выраженность симптомов ГЭРБ была наибольшей. Исследования показали, что у всех больных при наличии диспептических жалоб выявлялась эндоскопически позитивная ГЭРБ. Частота и степень выраженности изменений зависели от степени тяжести ХОБЛ, наличия дыхательной недостаточности, использования в лечении метилксантинов и антихолинергических средств.

Гастроэзофагеальный рефлюкс чаще выявляется у детей с ярко выраженными симптомами ночной бронхиальной астмы [37]. Многие клинические наблюдения показали, что у ряда пациентов гастроэзофагеальный рефлюкс является основным триггером бронхиальной астмы [38], данный феномен на сегодняшний день является однозначно доказанным фактом.

Примерно 69% случаев гастроэзофагеального рефлюкса у детей диагностируется поздно. Это связано с разнообразием его клинических проявлений, частой встречаемостью эндоскопически негативной формы, что усложняет своевременное диагностирование [38 - 45].

Маймерова Г.Ш. (2010) определила преобладающую ранговую значимость среди социально – гигиенических и медико-биологических факторов риска формирования бронхиальной астмы в сочетании с гастроэзофагеальным рефлюксом имеет курение отцов, асфиксия при родах, отофарингеальные и отоларинологические симптомы, искусственная вентиляция легких в первые дни жизни, рецидивирующая пневмония, изжога, рвота, срыгивания, отрыжка, икота. При морфофункциональном исследовании биоптатов слизистой желудка и 12-перстной кишки у детей с бронхиальной астмой и гастроэзофагеальным рефлюксом отмечается клеточная инфильтрация, нарушение физиологической регенерации, постепенное развитие атрофии железистого аппарата и прогрессирование секреторной, моторной и инкреторной дисфункций желудка [46].

Малочисленность и противоречивость данных о распространенности, клинических особенностях и причина следственных факторов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в популяции определили актуальность настоящей работы.

  
Литература

1. Jones R.H., Hungin A.P.S., Phillip J., Mills J.P. Gastroesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings. Eur. J. Gen. Pract. 1995;1:149-155.
2. Diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease: Manual for doctors. Russian gastroenterological association. – М., 2010. – 20 p.
3. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P.J. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1900–1920.
4. Бельмер С.В. Пять поколений ингибиторов протонного насоса: проблема выбора. Больной с изжогой: тактика врача общей практики // Лечащий врач. 2009. № 7. С. 14–17.
5. Бордин Д.С., Машарова А.А. Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и лечение лансопразолом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – №5.
6. Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатами // Лечащий врач. 2008. № 6. С. 93–94.
7. Видякина Н.В. Особенности клинического течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. 2009. С. 3–24.
8. Видякина Н.В., Дулин П.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь как причина болей за грудиной: дифференциальная диагностика с ишемической болезнью сердца // Воен.–мед. жур. 2004. Т. 325. № 4. С. 34–37.
9. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение. Руководство для врачей / Под ред. А.В. Калинина и А.И. Хазанова М.: Миклош, 2007. С. 17–31.
10. Завикторина Т.Г., Стрига Е.В., Соколова Ю.Б. и др. Особенности течения гастроэофагеальной рефлюксной болезни у детей // Лечащий врач. 2008. № 7. С. 88–90.
11. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007;5:4-10.
12. Dent J. Gastroesophageal reflux disease // Digestion 1998. - Vol. 59. -P. 433-445.
13. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клин. фармакол. тер. 2003. - №1. - С.32-37.
14. Mayev I.V., Vyuchnova E.S., Schekina M.I. Gastroesophageal reflux disease – disease of XXI century // Lechaschiy vrach. – 2004. – N 4. – P. 10-14.
15. Губанова Г.В., Гриценгер В.Р. Рациональная терапия рефлюкс-астмы.//В 9-ой Российской Гастроэнтерологической недели, 20-23-октября 2003 год г. Москва. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.- №5, Том XΙΙΙ, 2003. Приложение №21 (2).
16. Bor S., Lazebnik L. В., Kutapcioglu G. et al. The prevalence of gastroesophageal reflux in Moscow // J. Clin. Gastroenterol. 2006. -Vol.40 (Suppl. 4). - P. 199.
17. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» («МЭГРЭ») // Тер. арх. – 2011. – № 1. – С. 5–50.
18. Гончаренко А.Ю., Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных пожилого возраста Дисс. к.м.н., Москва, 2007, 169с.
19. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. Epidemiology of gastrooesophageal reflux disease: A systematic review // Gut. – 2005. – Vol. 54. – P. 710–717.
20. Затевахин И.И., Кириенко А.И., Кубышкин В.А. Абдоминальная хирургия. Национальное руководство: краткое издание / под ред. И.И. Затевахина, А.И. Кириенко, В.А. Кубышкина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 912 с.
21. Исаков В.А. Эпидемиология ГЭРБ: Восток и Запад // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2004. - №5 (Спец. выпуск). - С.2-6.
22. Кузин, Н.М. Диагностика и лечение гастринпродуцирующих опухолей Баррета - проблема медицины XXI века / Н.М. Кузин, К.Д. Далгатов. Росс журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. – Том 11, N5. - С.7-10.
23. Dean В.В., Crawley J.A., Schmitt С.М. et al. The burden of illness of gastroesophageal reflux disease: impact on work productivity // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 15, N 17. – P. 1309–1317.
24. Lagergren J., Rydberg I., Kyleback A. et al. Symptomatic gasrtoesophageal reflux a risk factor for esophageal agenocarcinoma // N. Engl. Med. – 1999. Vol. 340. – P. 825–831.
25. Salvatore S., Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux disease and motility disorders // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. –2003. – Vol. 17. –P. 163–179.
26. Трухманов А.С., Маев И В. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов // РМЖ 2004. - № 23. - С. 1344-1348.
27. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Справочник поликлинического врача. – 2003. – № 5. – С. 17–23.
28. Трухманов A.C. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение // Дис… докт. мед. наук, М., -2008, 304 с.
29. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. – 2008. – том 1. – № 3. – с. 166–168.
30. Рысс Е.С. Современная тактика антигеликобактерной терапии язвенной болезни / Рысс Е. С. // Клинич. медицина, 1998. т.76, №10:0023-2149. -С.7-11.
31. Васютин А.В., Цуканов В.В. Частота изжоги у детей в семьях родителей с изжогой, эрозивным эзофагитом и язвенной болезнью // XVII Российская гастроэнтерологическая неделя 10–12 октября 2011 г.
32. Лосев В.М., Хайкин М.Б., Яблоков Е.Б., Введенская И.П., Соболева Е.В. Анализ эффективности прим. прокинетиков в комплексной терапии хр. генерализованного пародонтита на фоне ГЭРБ // Матер. XVII рос. гастронедели. РЖГГК. 2011. № 5. прил. 38. - C. 180.
33. Маев И.В., Г.Л. Юренев, Г.А. Бусарова, Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: (обзор материалов XVII Российской гастроэнтерологической недели, 10–12 октября 2011 г., Москва) / И.В. Маев, Г.Л. Юренев, Г.А. Бусарова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. XXII, № 5. - С. 13-23.
34. Гришечкина И.А., Комплаентность пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Сибирский медицинский журнал, 2011, том №26, приложения 1, - С. 86.
35. Осадчук М.А., Золотовицкая А.М., Киреева Н.В. и др. Клинико-эндоскопические и морфофункциональные показатели в оценке развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в различных возрастных группах // РЖГГК. - 2012. - Т. 22. - № 5. - С. 30-36.
36. Клестер Е.Б., Шойхет Я.Н., Головин В.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных ХОБЛ геронтологического возраста (Барнаул)// 8-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург – Гастро-2006" - Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года, - C. 277.
37. Бабак С.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русский медицинский журнал. - 1998. - №17. - С. 1108–1114.
38. Бурков С.Г, Алексеева Е.П., Юренев Г.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и бронхиальная астма. // Пульмонология и аллергология журнал - 2005.- №4 (19).- С. 30-33.
39. Давыдова О.В. Состояние верхнего отдела пищеварительного тракта при бронхиальной астме у детей. Автореф. Дис. канд. мед. наук:14.00.09 – Астрахань. -2006.- 25с.
40. Harding SM, Haile JM, et al. Gastroesohageal reflux – induced bronchioconstriction: is microaspiration a factor? // Chest 108. -1995 – Р.1220 – 1227.
41. Larrain, A, Carrasco, E, Galleguillos, F, et al. Medical and surgical therament of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux.// Chest 99-1999. –Р.1330-1335.
42. Schnatz, PF, Castell, JA, Castell, DO. Pulmonary symptoms associated with gastroesophageal reflux:use of ambulatory pH monitoring to diagnose and to direst therapy // Am J Gastroenterol -1996.- Vol. 91- Р.1715-1718.
43. Chadwick LM, Kurinczuk JJ, Hallam LA, et al. Clinical and endoscopic predictors of histological oesophagitis in infants.// J Paediatr Child Health -1997-Р. 388–393.
44. Sackett DL, Haynes B, Tugwell P. Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. 2nd ed. -1991, Boston: Little Brown.
45. Mc. Murray AR. Three decision-making aids: brainstorming, nominal group, and Delphi technique // J Nurs Staff Dev- 1994- Р. 62–65.
46. Маймерова Г. Ш. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы на фоне изменений желудочно-кишечного тракта у детей, Дисс… кан.мед.наук., Бишкек 2010. 146с. 

Назад в раздел