Логинов А.Ф. Возможности использования пантопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. 2009. №13. С. 29-33.

Авторы: Логинов А.Ф.

Возможности использования пантопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

А.Ф. Логинов

Институт усовершенствования врачей ФГУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова", Москва 

Эрозивный эзофагит является одной из наиболее тяжелых клинических форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) - хронического состояния, при котором происходит рефлюкс кислого желудочного содержимого в пищевод. Симптомы ГЭРБ, выраженные в различной степени и отмечающиеся по меньшей мере 2 раза в неделю, имеют место более чем у 40 % взрослого населения. Повреждение пищевода, вызванное ГЭРБ, может стать причиной более тяжелых осложнений, включая его стриктуру, кровотечение, а также формирование предракового состояния - пищевода Барретта. В терапии ГЭРБ препаратами выбора являются современные блокаторы кислотопродукции (ингибиторы протонной помпы - ИПП). Приведен анализ литературы по выбору наиболее оптимального ИПП для терапии ГЭРБ, свидетельствующий о преимуществах пантопразола. Рассматриваются особенности метаболизма этого препарата в стандартных дозах в сравнении с другими ИПП.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, цитохром Р450, пантопразол, межлекарственные взаимодействия

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является хроническим рецидивирующим патологическим состоянием. В его основе лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны, в результате чего возникает заброс агрессивного (желудочного и/или дуоденального) содержимого в пищевод, приводящий к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений [1,3].
  
Основным механизмом в патогенезе ГЭРБ, как и при язвенной болезни, является нарушение баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки органа в сторону первых. К факторам агрессии относят соляную кислоту (НСl), пепсин, лизолецитин и желчные кислоты, а к факторам защиты - антирефлюксную барьерную функцию гастроэзофагеального соединения и нижнего пищеводного сфинктера, адекватное эзофагеальное очищение (клиренс пищевода), резистентность слизистой оболочки пищевода, адекватную моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки [1,2].

Ведущим патогенетическим фактором развития ГЭРБ в 93 % случаев является избыточное закисление пищевода (на долю желчных рефлюксов приходится только 7 %). Особое значение в патогенезе ГЭРБ, особенно при ее тяжелых осложненных формах, имеет ночной гастроэзофагеальный рефлюкс [1, 3, 5].

Статистические данные последних лет убедительно демонстрируют реальный рост распространенности ГЭРБ среди населения, причем за последние 25 лет отмечается 3-4-кратное увеличение смертности от осложнений этого заболевания [1, 5, 6]. Тенденции к увеличению заболеваемости ГЭРБ стали основанием для провозглашения на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) лозунга: "XX век - век язвенной болезни, XXI - век ГЭРБ" [1,10].

Исследователи указывают, что симптомы ГЭРБ имеются у 20-50 % населения, рефлюкс-эзофагит выявляется в популяции с частотой 7-10 %. Но, очевидно, истинная частота распространенности ГЭРБ значительно выше данных статистики из-за ограничений существующих диагностических методов исследования и в силу того, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью [2, 6, 18]. Особенностью ГЭРБ является отсутствие корреляции между числом симптомов, их выраженностью (прежде всего изжоги и регургитации) и тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода.

Важно отметить, что у пациентов с различными формами ГЭРБ существенно снижается качество жизни, которое при этом заболевании падает соизмеримо с качеством жизни у пациентов с артериальной гипертензией и депрессией [18, 21].

Установление связи имеющихся у пациента симптомов с ГЭРБ в настоящее время проводится с помощью рентгенологического исследования, 24-часового рН-мониторирования пищевода, теста Берштейна или более физиологичного теста Степенко (тесты могут быть использованы для определения повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода), мультиканальной внутриполостной импедансометрии, сочетающейся с рН-метрией [1-3, 6] - определения наличия или отсутствия поражений слизистой оболочки с помощью эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Препаратами выбора для лечения всей группы кислотозависимых заболеваний органов пищеварительной системы, включая ГЭРБ, являются антисекреторные средства, позволяющие уменьшать кислотно-пептическую агрессию желудочного содержимого [1,5,21].

Продуцент кислого компонента желудочного сока - париетальная клетка, не является обособленной структурой. Она находится под управлением вегетативной нервной системы, а также гастрина, продуцируемого G-клетками, и соматостатина, синтезируемого D-клетками. Секреция НСl основана на трансмембранном переносе протонов и осуществляется с помощью специфического протонного насоса (помпы) - Н+/К+-зависимой АТФазы. При активации париетальных клеток (после приема пищи) молекулы Н+/К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев и за счет энергии АТФ переносят ионы Н+ из цитоплазмы клетки в просвет железы, обменивая их на ионы К+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки ионов Сl^-. Таким образом, в секреторных канальцах обкладочной клетки образуется НСl, поступающая далее в просвет главных желез и полость желудка [1, 4, 6].

Стимуляция рецепторов париетальной клетки (М₃ - ацетилхолином, Н₂ - гистамином, G - гастрином) с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонной помпы. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе - ингибировании кислотной продукции.

Сегодня в арсенале врача имеются эффективные средства медикаментозного контроля желудочного кислотообразования - ингибиторы протонной помпы (ИПП), позволяющие поддерживать оптимальный уровень рН в желудке в течение суток и обладающие минимумом побочных эффектов. ИПП являются последней генерацией антисекреторных средств, действующих непосредственно на протонную помпу париетальной клетки, ингибируя ее активность и обеспечивая выраженный антисекреторный эффект независимо от природы кислотостимулирующего фактора.

Данная группа препаратов начала с успехом использоваться для контроля обусловленных ГЭРБ симптомов с 1980-х гг., демонстрируя очевидные клинические преимущества над H₂-блокаторами. В ряде двойных слепых рандомизированных сравнительных исследований эффективность ИПП и Н₂-блокаторов в отношении заживления рефлюкс-эзофагита через 8 недель терапии составила соответственно 85 и 55 %, а с точки зрения стабильного контроля симптомов через 4 недели лечения - 75 и 45 %. Согласно данным мета-анализа 33 рандомизированных исследований, ИПП обеспечили достижение клинической ремиссии и улучшение качества жизни 83 % больных ГЭРБ, тогда как Н₂-блокаторы и плацебо - в 60 и 27 % соответственно. Поддерживающий прием ИПП дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания [1, 2, 9].

В соответствии с решениями Нью-Хэйвенского согласительного совещания (1997), посвященного оптимизации лечения больных ГЭРБ, и рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации ИПП на сегодняшний день являются препаратами выбора при лечении всех вариантов течения ГЭРБ (как тяжелых, так и умеренно выраженных). Они должны назначаться в виде монотерапии при неэрозивных формах ГЭРБ, эрозивном эзофагите и пищеводе Барретта. Продолжительность основного курса лечения ГЭРБ с помощью ИПП составляет 8 недель, курс поддерживающей терапии может длиться 6-12 месяцев [1,2,5].

Первым среди ИПП был создан омепразол. В дальнейшем были синтезированы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Последним препаратом этой группы стал эзомепразол - оптический S-изомер омепразола.

ИПП являются замещенными производными бензимидазола, которые при попадании в кислую среду желудочного содержимого преждевременно превращаются в активные сульфенамиды, плохо всасывающиеся в кишечнике. Из этих соображений ИПП применяются в капсулах и таблетках, резистентных к действию желудочного сока, благодаря чему эти препараты высвобождаются уже в тонкой кишке. Здесь они быстро всасываются и перераспределяются между органами и тканями [3, 4, 7].

При нейтральных значениях рН все ИПП находятся в незаряженной и непротонированной форме, что способствует их легкому проникновению через биологические мембраны. Являясь по химической природе слабыми основаниями, эти препараты накапливаются в канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид. Концентрация ИПП в секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1000 раз выше, чем в крови [3,4,7,8].

Скорость перехода ИПП в секреторных канальцах в активную форму путем протонирования при взаимодействии с ионами Н+ зависит от рН-среды и определяется рК азота пиридинового кольца (рК - величина рН, при которой 50 % соединения протонируется), которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид: рабепразол > омепразол (эзомепразол) = лансопразол > пантопразол. При рН 5,0 пантопразол наиболее химически стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и продолжает переходить в активную форму, способную блокировать фермент. В связи с этим при рН 5,0 ИПП практически теряют активность, за исключением рабепразола, который продолжает оказывать антисекреторное действие [2, 3]. Наиболее оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

ИПП - самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку НСl на 100 %, причем ввиду выраженного взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется их количеством, накопившимся в канальцах париетальных клеток, и периодом полужизни протонного насоса. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать НСl, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно 50 % помп обновляются у человека за 30-48 часов.

Таким образом, ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Следует отметить несоответствие временных параметров фармакокинетики и фармакодинамики ИПП. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме крови. Для ИПП характерен феномен функциональной кумуляции (в силу выраженного ингибирования протонной помпы происходит накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции НСl происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп или (у некоторых ИПП) за счет частичного нарушения химической связи с молекулой протонной помпы. Важно отметить отсутствие феномена "рикошета" после отмены лекарственных средств этой группы [15, 17, 21].
  
Последовательное, по мере создания, включение различных ИПП в терапию кислотозависимых заболеваний, включая ГЭРБ, позволило врачам добиться существенных успехов в их лечении, но сходство терапевтического действия, высокая эффективность ингибирования кислотопродукции затрудняют оптимальный выбор среди этой группы препаратов. Достаточно длительное время терапевты и гастроэнтерологи отдавали предпочтение ИПП, активируемым при широком спектре значений рН, что наиболее важно при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно протекающих с болевым синдромом. Но по мере накопления практического опыта работы с препаратами этой группы были выработаны подходы к дифференцированному использованию разных ИПП в зависимости от особенностей их фармакодинамики.

Различия между ними касаются в основном скорости наступления и продолжительности кислотоснижающего эффекта (зависит от их рН-селективности), взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450 [1, 3, 21].

Поскольку в клинике эти различия могут иметь существенное значение, следует более подробно рассмотреть особенности метаболизма ИПП на молекулярном и клеточном уровне, а также их рН-селективность.

Поскольку циклические сульфенамиды, образующиеся под воздействием кислоты из неактивных предшественников, являются SH-реагентами, то кроме протонной помпы они могут воздействовать на любую SH-группу клеток. В клетках организма имеются различные органеллы, например лизосомы и секреторные гранулы, внутри которых рН может составлять 3,5-5,0 и которые могут являться потенциальными мишенями для неселективных ИПП [4, 13]. Также имеется достаточно много научных исследований, свидетельствующих о том, что не только париетальные клетки, но и другие ткани экспрессируют протонные помпы (Н+/К+- или H+/Na+-АТФазы): это имеет место в дистальных отделах кишечника, эпителии желчных ходов, почечных канальцах, эпителии роговицы, сосудах гладких мышц, нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах, митохондриях сердца и печени. И таким образом, потенциально ИПП могут воздействовать не только на париетальные клетки желудка, но и на вышеперечисленные структуры.

Поэтому в настоящее время предложены рекомендации по более тщательному выбору ИПП для терапии, чтобы избежать нежелательных SH-реакций, особенно в клетках неспецифической иммунной системы. В тех случаях когда лечение планируется при отсутствии выраженного болевого синдрома, в дебюте терапии целесообразно применение ИПП с медленным конвертированием в активную форму, т. к. в случае быстрой активации при рН выше 5,0 происходит нарушение функции лизосом in vitro и in vivo. Особенно ярко фармакодинамические различия между ИПП выглядят на примере сравнения наиболее рН-селективного пантопразола и наименее рН-селективного рабепразола. Время химической активации и период полувыведения при рН 5,0 составляют для рабепразола всего 0,1 часа, тогда как для пантопразола этот показатель достигает 2 часов. Иными словами, для рабепразола могут быть более характерными нежелательные SH-реакции в субклеточных структурах, особенно в лизосомах неспецифической иммунной системы, являющейся важнейшей линией защиты против бактериальных и вирусных инфекций [13, 21].

Именно поэтому в рекомендациях FDA США основным показанием к назначению пантопразола является краткосрочный (до 16 недель) курс лечения эрозивного эзофагита на фоне ГЭРБ [1, 2, 5, 12]. К такому заключению экспертов FDA подвели результаты двух рандомизированных многоцентровых исследований, в которых показана сходная эффективность пантопразола в дозе 40 мг/сут и других ИПП при рефлюкс-эзофагите средней и тяжелой степени [14, 19,20]. Не теряет актуальности и возможность терапии пантопразолом других кислотозависимых заболеваний, в первую очередь язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как известно, все ИПП, за исключением пантопразола, обратимо связывают или цистеин-813, или цистеин-321 (лансопразол) протонной помпы, что приводит к ковалентной блокаде ПП. В отличие от них пантопразол связывается сразу с двумя цистеинами помпы - 813 и 822 [4]. Последний цистеин имеет уникальное значение, т.к. именно он обеспечивает устойчивость связывания и длительность ингибиции протонной помпы, а следовательно, и блокады кислотопродукции. Поэтому после прекращения приема других ИПП кислотность восстанавливается за счет нарушения химической связи с протонной помпой, а при использовании пантопразола — преимущественно в результате синтеза новых помп. В итоге время восстановления секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 часов, для омепразола и рабепразола - около 30, а для пантопразола - примерно 46 часов. То есть пантопразол обеспечивает наиболее продолжительный кислотоснижающий эффект [16, 17].
  
В печени все ИПП подвергаются экстенсивному метаболизму при участии цитохромной системы Р450. Это полифункциональная ферментная система, имеющая в своем составе около 250 установленных на сегодняшний день изоферментов, которые участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в синтезе ряда биологически активных субстанций. Описан такой феномен, как полиморфизм Р450, смысл которого состоит в различной активности некоторых изоферментов системы цитохрома у отдельных индивидуумов. Феномен полиморфизма имеет рад клинически значимых следствий, среди которых наиболее важными являются генетически детерминированное снижение скорости метаболизма поступившего в организм лекарства и неизбежное межлекарственное взаимодействие вследствие увеличения нагрузки на соответствующие изоферменты цитохрома Р450. Именно поэтому, метаболизируясь в печени и влияя на микросомальные ферменты гепатоцитов, большинство ИПП, в т.ч. омепразол и лансопразол, ингибируют метаболизм многих лекарственных средств, таких как диазепам, фенитоин, варфарин, Р-адреноблокаторы, дигоксин, теофиллин, диклофенак, кларитромицин и др.

Эпидемиологические исследования показывают, что пациенты, принимающие ИПП, часто страдают сопутствующими заболеваниями и получают сопутствующую фармакотерапию, поэтому вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий достаточно высока. Так, в исследовании, охватившем 360 лечебных учреждений Великобритании, среди 5453 пациентов, получавших лекарственные средства для лечения ГЭРБ, 20,1 % страдали артериальной гипертензией, 16,8 - артритом, 13,6 - ишемической болезнью сердца, 10,0 - хронической обструктивной болезнью легких и 8,8 % - психическими расстройствами [18, 21]. В эпидемиологическом исследовании, выполненном немецкими врачами, на 1,44 млн пациентов, страдающих ГЭРБ, приходилось 18,8 млн лекарственных назначений [10]. Поэтому в случаях, когда необходим сочетанный прием нескольких препаратов, крайне желательно использовать ИПП с более низкой аффинностью к цитохрому Р450, т. е. с минимальным влиянием на микросомальные ферменты гепатоцитов. Этому условию вполне отвечает пантопразол, который по этому параметру превосходит другие ИПП.

Пантопразол (Зипантола®) не аккумулируется в организме, и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. С учетом особенностей метаболизма пантопразола нет необходимости в специальном подборе дозы у пожилых больных или пациентов с почечной, а также с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Продолжительности снижения кислотопродукции при повторном приеме рекомендованной дозировки (40 мг в сутки однократно) достаточно для адекватной терапии ГЭРБ; более того, длительное ингибирование продукции соляной кислоты позволяет избегать "ночного кислотного прорыва" или резкого подъема кислотности рефлюксата даже при пропуске пациентом очередного приема препарата.

Литература

1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. М., 2006. 602 с.
2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике / РМЖ. 2003. № 2. С. 43-48.
3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М., 2001.
4. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. N43(1). С. 26-32.
5. Лиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Руководство для врачей. М., 2000.
6. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Под ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина. М.,2002. 128 с.
7. Beit W, Staar U, Sewing K. Pantoprazole: a novel H+/K+-ATPase inhibitor with an improved pH stability. BurJ Pharmacol 1992;218:265-71.
8. Besancon M, Simon A, Sachs G, et al. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracutoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997;272:22438-46.
9. Castell DO, et al. The next era in the management of esophageal reflux: A concise review. New dimensions in understanding reflux mechanisms: The evolving role of impedance monitoring; 12th United European Gastroenterology Week, Prague, Czech Republic, 2004.
10. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors. Der Kassenarzt 2000;43:32-9.
11. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval workshop report. Gut 1999;44:S1-S16.
12. FDA approves tablet formulation of Protonix (pantoprazole sodium), a new proton pump inhibitor for the treatment of erosive esophagitis. Madison, NJ: American Home Products, 2000.
13. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors. Der Kassenarzt 2000;43:32-39.
14. Heinze H, Preinfalk J, Athmann C, et al. Clinical efficacy and safety of pantoprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenanse treatment. Gut2003;52(Suppl. VI):A63.
15. Katashima M, Yamamoto K, Tokuma Y, et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lanzoprazole and pantoprazole, in humans. Fur J Drug Metabol Pharmacokinet 1998;23:19-26.
16. Protonix (pantoprazole sodium) delayed-release tablets package insert. Philadelphia: Wyeth Laboratories; 2000.
17. Sachs G. Synthesis or Rupture: duration of acid inhibition by PPIs. Research Highlights Driving Therapeutic Advance. ALTA-NA Pharma Symposium. 2002;9-10.
18. Sifrim DD, et al. Gastro-oesophageal reflux monitoring: Review and consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux. Gut 2004;53:1024-31.
19. Smout Al. Endoscopy-negative acid reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 1 HSuppl. 2):81-85.
20. Stanghellini V, Cogliandro R, Cogliandro L, et al. Unsolved problems in the management of patients with gastro-oesophageal reflux disease. Digestive and Liver Disease 2002;34:843-48.
21. Varil N, Fennerty M. Systematic review: direct comparative trialsof the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1301-07.

Информация об авторе: Логинов Алексей Федорович - кандидат медицинских наук, доцент Института усовершенствования врачей НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 105203 Москва, ул. Н. Первомайская, 65. Тел. (495) 464-44-54, e-mail: InstitutUVr @ yandex.ru.

Назад в раздел