Пути оптимизации лечения больных кислото-зависимыми заболеваниями
Е.Л. Никонов, В.И. Федченко, С.О. Гурьев, Э.Г. Конекава
За период с 1997 по 2002 годы на базе Дорожной клинической больницы г. Хабаровска и краевой клинической больницы № 1 им. С.И. Сергеева нами была проведена оценка антисекреторной эффективности препаратов из групп ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов гистамина и гастроцепина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Антисекреторный эффект омепразола (Омез, Лосек), лансопразола (Ланзап), пантопразола (Контролок), эзомепразола (Нексиум), фамотидина (Квамател), ранитидина (Ранитидин ICN) и гастроцепина изучали с помощью мониторирования интрагастрального рН у больных ЯБДПК (19-68 лет). Для проведения 2-суточного мониторинга интрагастрального рН использовался Digitrapper Mklll (Synectics). Период "wash out" 6 дней. В 1-е сутки больные не получали антисекреторных препаратов. В начале 2-х суток рН-метрии всем пациентам однократно было назначено: в I группе (n=76) - 20 мг омеза, во II группе (n=34) - 20 мг лосека, в III группе (n=54) - 30 мг лансопразола, в IV группе (n=25) - 40 мг пантопразола, в V группе (n=19) - 40 мг нексиума, в VI группе (n=56) - 40 мг кваматела, в VII группе (n=47) - 300 мг ранитидина, в VIII группе (n=23) - 100 мг гастроцепина, в IX группе (n=54) - 20 мг внутривенной формы выпуска кваматела.
Распределение больных по группам осуществлялось методом случайной выборки. Пациенты, у которых не наблюдалось достоверного увеличения времени регистрации интрагастрального рН выше 3,0 в сравнении с исходными показателями, считались резистентными к антисекреторном действию однократно принятой дозы антисекреторного препарата.
Результаты проведенных исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика эффекта однократно принятой дозы антисекреторных препаратов по результатам суточного мониторирования интрагастрального рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки
| Группа и название антисекреторного препарата с указанием дозировки | Кол-во пациентов | Латентное время действия, мин в сутки | Средняя длительность регистрации рН>3,0 у больных с хорошим и удовлетворительным антисекреторным эффектом; мин в сутки | Количество больных, резистентных к действию однократно принятой дозы препарата, (%) |
| - | Первые сутки | Вторые сутки | - |
| I | Омез 20 мг | 76 | 189±55 | 123±19 | 455±72* | 14 (18,4%) |
| II | Лосек 20 мг | 34 | 152±47 | 130±28 | 532±85* | 7 (20,5%) |
| III | Ланзап 30 мг | 54 | 198±67 | 122±25 | 475±60* | 8 (14,8%) |
| IV | Контролок 40 мг | 25 | 228±46 | 103±21 | 922±114* | 5 (20,0%) |
| V | Нексиум 40 мг | 24 | 105±23 | 117±27 | 941±120* | 2 (8,3%) |
| VI | Квамател 40 мг | 56 | 172±39 | 123±34 | 463±60* | 7 (12,5%) |
| VII | Ранитидин 300 мг | 47 | 198±28 | 128±20 | 356±67* | 8 (17,0%) |
| VIII | Гастроцепин 100 мг | 23 | 103±39 | 117±21 | 168±87 | 20 (86,9%) |
| IX | Квамател внутривенно 20 мг | 54 | 42±13 | 112±29 | 780±87* | 6 (11,1%) |
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина и гастроцепина
Число больных, резистентных к действию однократно принятой дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина, по данным мониторирования интрагастрального рН в течение вторых суток составило при приеме Кваматела 40 мг per os - 12,5 %, ранитидина ICN 300 мг per os - 17,0 %, Кваматела 20 мг внутривенно - 11,1 %. Антисекреторная эффективность внутривенной формы Кваматела является очень высокой и сопоставима с таковой у ингибиторов протонной помпы.
Исследователи L. Lachman & С. Howden (2000) провели суточный мониторинг интрагастрального рН на 1-й и 5-й дни назначения ранитидина. Было установлено статистически значимое снижение антисекреторной эффективности ранитидина к 5-му дню терапии вследствие развития феномена толерантности. Ранее нами было показано (С.А. Алексеенко, Е.Л. Никонов, 2001), что длительное применение фамотидина сопровождается достоверным снижением времени регистрации рН выше 3,0 уже к 7-му дню приема препарата. Развитие феномена толерантности к блокаторам Н2-рецепторов гистамина ограничивает применение последних в качестве препаратов для длительной поддерживающей антисекреторной терапии.
Для выявления пациентов, резистентных к действию блокаторов Н2-рецепторов гистамина, и оптимизации антисекреторной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и другими кислото-зависимыми заболеваниями, рекомендуется использовать суточное мониторирование интрагастрального рН с индивидуальным подбором антисекреторных препаратов.
При использовании гастроцепина феномен резистентности наблюдался в 86,9 % случаев, а у трех пациентов было зарегистрировано непродолжительное (в пределах 2-3 часов) повышение интрагастрального рН до 3,0-4,0. Таким образом, низкая антисекреторная эффективность гастроцепина не позволяет использовать данный препарат в схемах базисной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Ингибиторы протонной помпы
Нексиум (эзомепразол) и контролок (пантопразол) при сравнении с омезом и лосеком (омепразол) и ланзапом (лансопразол) дают наиболее продолжительный антисекреторный эффект.
В зависимости от времени регистрации интрагастрального рН>3 в течение 2 суток выделили группы пациентов с удовлетворительным антисекреторным эффектом (рН>3 более 25% времени 2-х суток) и хорошим антисекреторным эффектом (рН>3 более 50%). При хорошем антисекреторном эффекте средние показатели регистрации ин-трагастральных рН>3, рН>4, рН>5 в % составили в I группе (n=32) - 64, 48, 30; во II группе (n=19) - 66, 54, 32; в III группе (n=27) - 62,46,28; в IV группе (n=14) - 70,51,31; в V группе (n=19) - 78, 60, 37. При удовлетворительном антисекреторном эффекте средние показатели регистрации интрагастральных рН>3, рН>4, рН>5 составили в I группе (n=30) - 31, 23,14; во II группе (n=8) - 38, 26, 20; в III группе (n=19) - 29, 20,13; в IV группе (n=6) - 34, 23,16; в V группе (n=3) - 35, 26, 20.
На рис. 1 представлены данные о распределении пациентов в зависимости от наличия и выраженности антисекреторного эффекта однократно принятой стандартной дозы различных ингибиторов протонной помпы.
Рис. 1. Распределение пациентов в группах в зависимости от выраженности антисекреторного эффекта однократно принятой стандартной дозы различных ИПП
Выявленные различия антисекреторного эффекта на однократно принятую стандартную дозу ИПП, вероятно, связаны с полиморфизмом гена Р450 2С19.
На. фармацевтическом рынке России и зарубежных стран в 2001-2002 годах семейство ингибиторов протонной помпы увеличилось.
Появился принципиально новый препарат - эзомепразол или S-изомер омепразола, который в отличие от R-изомера существенно ниже подвергается метаболизму с участием питохрома Р450 2С19. Существующие различия в фармакокинетике право- и левовращающих изомеров омепразола объясняют выявленные нами преимущества Нексиума в сравнении с другими ИПП.
Таблица 2. Результаты генотипирования на наличие мутации CYP2C19m1 CYP2C19m2 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых не наблюдалось достоверного увеличения времени интрагастрального рН>3 в сравнении с исходными значениями после однократного приема ИПП
| Больные, у которых не наблюдалось достоверного увеличения времени интрагастрального рН>3 в сравнении с исходными значениями | Омез | Лосек | Ланзап | Контролок | Нексиум |
| 76 | 34 | 56 | 25 | 24 |
| 14 | 7 | 8 | 5 | 2 |
| 2c19m1 | HomEM | 14 | 5 | 8 | 4 | 1 |
| HetEM | - | 2 | - | 1 | 1 |
| PM | - | - | - | - | - |
| 2c19m2 | HomEM | 12 | 7 | 4 | 5 | 2 |
| HetEM | 2 | - | 4 | - | - |
| PM | - | - | - | - | - |
Примечание: HotEM - гомозигота дикий тип, HetEM - гетерозигота, PM - гомозигота мутантный тип.
Количество больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, резистентных к действию однократно приятой дозы ИПП, существенно не меняется и составляет от 8,3 % до 20,5 %. у 2-х пациентов, принимавших эзомепразол, нами был выявлен феномен резистентности к однократно принятой дозе препарата. Принимая во внимание, что теоретически при приеме эзомепразола феномен резистентности практически не должен регистрироваться, мы решили провести генотипирование у всех пациентов, резистентных к однократно принятым дозам ИПП. Генотипирование для определения гомозигот CYP 2C19 по наиболее часто встречающимся мутациям 1 и 2 было проведено с помощью PCR-RFLP. Результаты этого исследования представлены в таблице 2 и на рис. 3.
Рис. 2. Результаты генотипирования на наличие мутации CYP2C19m1 и CYP2C19m2 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки: Л., Л. К., К.
На рис. 2 представлен пример фотографии гелей через оранжевый фильтр. Дорожка № 1 - один фрагмент ДНК размером 320 н.п. - это амплификат локуса контрольной ДНК (дикий тип по аллели CYP2C19) на мутацию 2c19m1. Дорожка № 6 - один фрагмент ДНК размером 270 н.п. - это амплификат локуса контрольной ДНК (дикий тип по аллели CYP2C19) на мутацию 2с19m2. Дорожки № 2, 3, 4 и 5 - фрагменты ДНК, полученные в результате обработки амплификата (дорожка № 1) реcтриктазой SmaI различных образцов ДНК: дорожка № 2 - контрольная ДHК, дорожка № 3 - ДНК больного Л., дорожка № 4 - ДНК больного Л К., дорожка № 5 - ДНК больного К. На дорожках № 2, 4 и 5 видны фрагменты размером 210 н.п. и 110 н.п., которые соответствуют гомозиготному состоянию для локуса на мутацию 2с19m1 (дикого типа, т.е. мутация отсутствует). На дорожке № 3 видно три фрагмента ДНК 320 н.п., 210 н.п. и 110 н.п., т.е. одна аллель локуса 2с19m1 не разрезается рестриктазон SmaI, что свидетельствует о гетерозиготности аллелей, т.е. одна аллель мутантна. Аналогично для мутации 2С19m2 дорожки № 7, 8, 9, 10 - фрагменты ДНК, подученные в результате обработки амплификата (дорожка № 6) рестриктазой BamHI На дорожках №№ 7-10 видны фрагменты размером 175 н.п. и 95 н.п., что соответствует гомозиготному состоянию дикого пита.
Таким образом, среди пациентов, резистентных к однократно принятой дозе ИПП, преобладали гомозиготы по дикому типу, которые характеризуются быстрым метаболизмом ингибиторов протонной помпы. Однако дальнейший мониторинг интрагастрального рН на 5-й день терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов, резистентных к действию однократно принятой дозы ИПП, показал значимое снижение регистрации случаев регистрации резистентности к антисекреторным препаратам у больных ЯБДПК (табл. 3). Следовательно, оценка антисекреторной эффективности различных блокаторов желудочной секреции, проведенная перед назначением терапии, не позволяет судить об антисекреторной эффективности препарата через 5 дней и более с момента его назначения. Полученные нами данные объясняются с позиций фармакокинетики ингибиторов протонной помпы (В.А. Исаков, 2001). Вне зависимости от величины первой дозы ингибиторы протонной помпы не могут блокировать все молекулы протонного насоса, так как в реакцию вступают лишь те молекулы протонной помпы, которые находятся на поверхности мембраны клетки в активном состоянии. Требуется повторное назначение препарата до тех пор, пока большинство молекул протонной помпы переместится на мембрану клетки и будет заблокировано.
Для достижения оптимальной антисекреторной активности ИПП и повышения эффективности эрадикационной терапии рекомендуется назначение монотерапии ИПП за 3-5 дней до начала антихеликобактерной терапии.
Таблица 3. Интрагастральный мониторинг рН на 5-е сутки терапии ингибиторами протонной помпы у больных ЯБДПК, резистентных к однократно принятой дозе ИПП
| Название антисекреторного препарата с указанием дозировки | Кол-во пациентов, резистентных к однократно принятой дозе ИПП |
Пятые сутки терапии
|
| Феномен резистентности сохранился | Удовлетворительный антисекреторный эффект | Хороший антисекреторный эффект |
| Омез 20 мг | 14 | 2 | 7 | 5 |
| Лосек 20 мг | 7 | 1 | 6 | - |
| Ланзап 30 мг | 8 | 2 | 4 | 2 |
| Нексиум 40 мг | 2 | - | 1 | 1 |
Среди пациентов, принимавших различные ИПП, были зарегистрированы non-responders и на 5-й день терапии среди тех, кто не ответил на впервые назначенный препарат. Феномен резистентности к 5-му терапии сохранился у пациентов, принимавших омез (n=2), лосек (n=1) и ланзап (n=2). При приеме нексиума феномен резистентности к 5-му дню терапии зарегистрирован не был.
В арсенале антисекреторных препаратов у врача-гастроэнтеролога появился новый надежный препарат Нексиум, позволяющий решить проблему оптимизации лечения больных кислото-зависимыми заболеваниями.
Литература
1. В.А. Исаков. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М: ИКЦ "Академкнига", 2001. - 304 с.
2. L. Lachman, C.W. Howden. Twenty-Four-Hour Intragastric pH: Tolerance Within 5 Days of Continuous Ranitidine Administration // Am J Gastroenterol. 2000;95:57-61.
Пути оптимизации лечения больных кислото-зависимыми заболеваниями
Е.Л. Никонов, В.И. Федченко, С.О. Гурьев, Э.Г. Конекава
Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения, г. Хабаровск, НИИ биомедицинской химии РАМН, г. Москва, Россия.
Материалы III научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ профессора Л.И. Геллера. 2002, № 1, с. 223-230.
|
