Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Швыдко В.С., Бурагина Т.А. Лечение язвенных кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта // Медицинский Cовет. 2013. № 10. С. 22–26.

Лечение язвенных кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта

И.В. Маев¹, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор, А.Ю. Гончаренко¹, к.м.н., доц., Д.Т. Дичева¹, к.м.н., доц., Д.Н. Андреев¹, В.С. Швыдко², к.м.н., Т.А. Бурагина^1,2

1-Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

2-ФКУЗ «Главный клинический госпиталь МВД России», Москва

Гастродуоденальные кровотечения могут осложнять различные заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, гепатопанкреатобилиарной системы, и от того, насколько клиницист ориентирован в современных методах диагностики и адекватном выборе тактики лечения, в конченом счете зависит жизнь больного [1].

Ключевые слова: заболевания желудочно-кишечного тракта, язвенные кровотечения, пищеварительный тракт, пантопразол

По современным данным, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают главенствующее место в структуре всех гастродуоденальных кровотечений и составляют 80–90% случаев [2]. Ежегодная заболеваемость среди взрослого населения составляет от 48 до 160 случаев в год на 100 тыс. человек [3, 4]. Актуальность проблемы подчеркивается уровнем летальности, которая колеблется от 6 до 14%, а в группе пациентов с тяжелым кровотечением достигает 50% [2, 3, 5].

Среди причин кровотечений из верхних отделов ЖКТ выделяют две большие группы – кровотечения язвенной природы (44–49% случаев) и кровотечения неязвенной природы (51–56% случаев) (табл. 1) [1].

Стоит отметить, что на сегодняшний момент в мире язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки относится к наиболее частым заболеваниям (от 5 до 15%, в среднем 7–10% взрослого населения) и занимает второе место после ишемической болезни сердца [6, 7]. В РФ заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки составила 157,6 на 100 тыс. населения [7, 8].

В последнее время в иностранной литературе нередко отмечается тенденция к снижению распространенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в странах Западной Европы и Северной Америки, однако этот процесс не коррелирует с частотой язвенных кровотечений [3, 5]. При этом, несмотря на эффективность современной терапии, число больных с язвенными кровотечениями увеличивается [9]. По данным российских авторов, за последние 8–10 лет количество пациентов с язвенными кровотечениями возросло в 1,5 раза [1].

Представляется, что причины высокой частоты язвенных кровотечений в странах Европы и Северной Америки и России различны. Так, в России высокая частота язвенных кровотечений, скорее всего, связана с низким социальным уровнем населения, что в свою очередь обуславливает высокую распространенность основных факторов риска, таких как курение, инфицированность Helicobacter pylori (H. pylori) и др. [10, 11]. Напротив, в западноевропейской и североамериканской популяции за последние годы стремительно выросло потребление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [5]. Прием НПВП повышает риск развития эрозивно-язвенных поражений слизистой в 3–5 раз, а риск кровотечений и перфораций в 8 раз [12].

Таблица 1. Причины и частота кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта [1]

Механизм формирования кровотечения при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки обусловлен глубоким язвенным дефектом, когда дно язвы достигает стенки кровеносного сосуда. Опосредованно наступает истончение и некроз сосудистой стенки, инициируя кровотечение. Так, показано, что источником кровотечения язвенной природы могут быть как аррозированные сосуды различного диаметра, находившиеся в дне язвы, так и сами края язвенного кратера, диффузно кровоточащие вследствие воспалительно-деструктивных изменений в стенке пораженного органа. Стоит отметить, что наиболее часто массивные и жизнеугрожающие кровотечения исходят из каллезных язв малой кривизны желудка и заднемедиального отдела луковицы двенадцатиперстной кишки, что связано с особенностями кровоснабжения этих зон [1, 2, 13].

К основным факторам риска кровотечений язвенной природы стоит отнести пожилой возраст, а также прием НПВП, антикоагулянтов и глюкокортикоидов [5]. У мужчин гастродуоденальные кровотечения встречаются в 2,5–3 раза чаще, чем у женщин [3].

Выраженность клинических симптомов отражает индивидуальную реакцию больного на кровопотерю и определяется как интенсивностью и массивностью самого кровотечения, так и исходным состоянием организма, его компенсаторными возможностями. Наиболее яркие клинические проявления наблюдаются при массивных кровотечениях с потерей около 25% ОЦК в течение достаточно небольшого временного интервала (минуты–часы) [1]. В таких случаях клиническая картина соответствует геморрагическому (гиповолемическому) шоку и проявляется гипотонией, тахикардией, мраморностью кожных покровов, снижением центрального венозного давления.

Симптомокомплексы острых гастродуоденальных язвенных кровотечений можно подразделить на общие, характерные для любой кровопотери, и частные, характерные для внутрипросветного кровотечения.

Общие симптомы кровопотери разнообразны и включают в себя резкую общую слабость, головокружение, ощущение потемнения в глазах, сердцебиение, одышку. При массивных кровотечениях в силу нарастающей циркуляторной гипоксии может наступить потеря сознания.

К симптомам, характеризующим внутрипросветное кровотечение, относят рвоту кровью (гематемезис) и черный дегтеобразный стул (мелена). Считается, что для появления таких характерных признаков внутрипросветного кровотечения необходима потеря около 500 мл излившейся крови. Рвота кровью, как правило, всегда ассоциирована с меленой. Характерным признаком желудочного кровотечения являются рвотные массы в виде кофейной гущи, что определяется образованием хлорида гематина при взаимодействии гемоглобина крови с соляной кислотой желудка. Мелена появляется не ранее чем через 8 ч после начала кровотечения.

Стоит отметить, что при массивном кровотечении (в случае внутрипросветного выделения более 1500 мл крови) не происходит формирование мелены, а из прямой кишки может отмечаться выделение малоизмененной алой крови (гематохезия) [2, 13, 14].

В зависимости от объема кровопотери и дефицита ОЦК выделяют 3 степени тяжести острого гастродуоденального кровотечения (табл. 2). Для вычисления ОЦК нередко используют показатель шокового индекса Алговера-Бурри (1967), определяемый соотношением частоты пульса и уровня систолического артериального давления. При индексе 0,8 и менее объем кровопотери равен 10% ОЦК, при 1,3–1,4 – 30%, при 1,5 и выше – 50% ОЦК и более [2].

Таблица 2. Степень тяжести гастродуоденальных кровотечений в зависимости от объема кровопотери и дефицита ОЦК [2]

В диагностике гастродуоденальных кровотечений большое значение имеют анамнестические данные пациента. С учетом того, что у превалирующего числа пациентов кровотечение возникает на фоне обострения язвенной болезни, можно выявить характерные для этого заболевания клинические проявления (наличие «голодных» болей, часто сопровождающихся изжогой, облегчающихся после приема антацидов и ингибиторов протонной помпы (ИПП), нередко носящих сезонный характер) [1, 6, 13].

Инструментальные методы исследования направлены на выявление точной локализации зоны кровотечения. На сегодня ведущим инструментальным методом диагностики гастродуоденального кровотечения является экстренная (неотложная) эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) [1–3, 10, 14]. Данный метод дает возможность наиболее точно верифицировать источник и характер кровотечения, а также оценить риск ранних рецидивов. Также эндоскопическая картина лежит в основе классификации активности гастродуоденального язвенного кровотечения (по J.A. Forrest, 1974) [15]. В соответствии с данной классификацией принято выделять активное (Forrest Ia/Ib) и состоявшееся (Forrest II/III) кровотечение (табл. 3). Использование данной классификации позволяет унифицировать описание кровоточащей гастродуоденальной язвы, а значит, избежать разночтений и однозначно трактовать интенсивность кровотечения и его источник. Основываясь на вышеперечисленных показателях, врач-эндоскопист оценивает потенциальную возможность рецидива кровотечения.

Таблица 3. Активность гастродуоденального кровотечения по эндоскопической картине (по J.A. Forrest, 1974) [15]

Методы консервативного гемостаза направлены на создание условий для формирования, ретракции и организации тромба в просвете кровоточащего сосуда, предотвращение лизиса и дислокации тромба, реализации тканевого репаративного потенциала желудочной и дуоденальной стенки в периульцерозной зоне [16]. В ряде случаев выбирается комбинированный эндоскопический гемостаз, сочетающий инъекционное введение в края язвы адреналина и спирт-новокаиновой смеси с аргоноплазменной коагуляцией или диатермокоагуляцией. Однако успех терапии гастродуоденальных кровотечений заключается в сочетании эндоскопического гемостаза с адекватной медикаментозной терапией, базисными препаратами которой являются антисекреторные средства [2, 10, 14, 16].

Основанием для назначения антисекреторных препаратов, ингибирующих продукцию соляной кислоты, является падение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН >4 ед., что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока за счет нарушения активации пепсина, снижает обратную диффузию ионов водорода и их повреждающее воздействие на слизистую оболочку желудка. Помимо этого, в условиях, когда рН (6.0–7.0 ед.), содержимое желудка сдвигается в щелочную сторону, блокируется лизис свежих тромбов, что позволяет обеспечить полноценный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз [17]. В силу этого важным является выбор антисекреторных препаратов, позволяющих обеспечить наиболее длительное защелачивание в полости желудка. К таким антисекреторным средствам относится класс ИПП, при этом использование более старого класса блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов на сегодняшний день не рекомендуется [16, 18].

Основные позиции по применению ИПП в рамках медикаментозной терапии гастродуоденальных кровотечений были регламентированы международным консенсусом по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ в 2010 г. [18].

Согласно положению А8 вышеназванного документа, вполне оправдано инфузионное введение ИПП до проведения первичного эндоскопического осмотра, что снижает частоту необходимости применения эндоскопических методов гемостаза (уровень доказательности 1b) [18]. При этом важно подчеркнуть, что такая тактика ни в коем случае не должна рассматриваться как предлог задержки проведения экстренного эндоскопического исследования [19].

В положении С3 утверждается, что после успешного эндоскопического гемостаза рекомендуется назначение внутривенного болюса с последующей непрерывной инфузией ИПП. Такая тактика снижает риск повторного кровотечения, а значит, и смертность в этой группе пациентов (уровень доказательности 1a) [18].

Согласно крупномасштабному Кохрановскому метаанализу, включившему в себя 5 792 пациента, высокодозная внутривенная терапия ИПП (80 мг болюсно и 8 мг в час в виде продленной инфузии) привела к уменьшению частоты повторных кровотечений (ОР – 0.43, ДИ 0,27–0,67), хирургических вмешательств (ОР – 0,60 ДИ 0,31–0,96) и смертности (ОР – 0,57, ДИ 0,34–0,96). А низкие дозы ИПП как при внутривенном введении, так и перорально уменьшали частоту повторного кровотечения, но не снижали уровень смертности [20].

Согласно положению B6, в случае наличия плотнофиксированного к язвенному кратеру тромба-сгустка эндоскопический гемостаз может не проводиться, т. к. может оказаться достаточной интенсивная внутривенная высокодозная терапия ИПП (уровень доказательности 2b) [18]. Так, согласно метаанализу Laine L. и соавт. (2009), обобщившего данные 5 рандомизированных контролированных исследований (189 пациентов), не было выявлено значимого преимущества эндоскопического лечения, по сравнению с медикаментозным (ОР – 0.31, ДИ: 0.06–1.77) [21].

В положении С4 рекомендуется продолжить лечение ежедневными разовыми дозами ИПП перорально и после выписки пациента из стационара. Продолжительность такого лечения обусловлена этиологией заболевания (уровень доказательности 1с) [18]. Так, пациентам, нуждающимся в лечении НПВП, может потребоваться длительная вторичная профилактика [22]. Рядом экспертов у реконвалесцентов предлагается двукратный суточный прием ИПП, что позволяет профилактировать кислотные прорывы на фоне лечения [23].

Важными характеристиками при выборе ИПП являются спектр лекарственных форм (внутривенная, для приема внутрь перорально или через назогастральный зонд) и фармакокинетические свойства, позволяющие применять его у пациентов с полиорганной дисфункцией (почечной и печеночной). Внутривенные формы существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола и лансопразола. Пантопразол (препарат Контролок), начиная с первой дозы, обладает высокой биодоступностью (77%), благодаря чему быстро оказывает выраженное подавление секреции соляной кислоты. Внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг с последующей его инфузией в течение 24 ч со скоростью 8 мг/ч позволяло поддерживать внутрижелудочный рH на уровне более 4 в течение 99% 24-часового периода и выше 6 в течение 84% этого времени у 8 здоровых добровольцев. После эндоскопического исследования и гемостаза внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг с последующей постоянной инфузией со скоростью 8 мг/ч в течение 3 суток у 14 пациентов с язвенным поражением желудка и ДПК, осложненным кровотечением, повышало медиану внутрижелудочного pH до 6,3 (мониторинг – более 48 ч). В этом исследовании медиана относительного времени, в течение которого рН превышала 4, 5 и 6, составляла 97,5; 90,5 и 64,3% соответственно.

Контролок обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой. При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови будет либо ниже, либо выше ожидаемой, т. е. она непредсказуема. Это может оказать влияние на безопасность использования препарата. У больных пожилого возраста или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 0,48–14,7 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозы пантопразола. После его внутривенного введения в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по Child-Pugh) значения AUC и периода полувыведения увеличивались в 5–6 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пантопразол – это единственный препарат из ИПП, который не включается в известные метаболические пути взаимодействия с другими лекарственными средствами. По сравнению с другими ИПП пантопразол, благодаря специфичности I и II фаз биотрансформации, в меньшей степени влияет на систему цитохрома Р-450. В частности, он в меньшей степени угнетает систему цитохрома Р-450, чем омепразол или лансопразол. В связи с тяжестью состояния с антисекреторными препаратами идет активное применение большого количества лекарственных средств. Наиболее серьезными последствиями полипрагмазии являются повышение риска развития побочных реакций и взаимодействие принятых препаратов. Так, при приеме двух препаратов потенциальный риск их взаимодействия составляет 6%, а при приеме пяти – 50%. Для предотвращения этих неблагоприятных последствий (вне зависимости от количества одновременно принимаемых лекарств) предпочтительно принимать препарат, потенциально слабо взаимодействующий с другими медикаментами. В частности, пантопразол не вступает в клинически значимое взаимодействие с такими препаратами, применяемыми в интенсивной терапии, как антациды, кофеин, метопролол, теофиллин, амоксициллин, кларитромицин, диклофенак, напроксен, диазепам, карбамазепин, дигоксин, нифедепин, варфарин, циклоспорин, такролимус и др.

Режим дозирования препарата – болюсно или внутривенная инфузия – определяется индивидуально и зависит от уровня факторов риска развития стресс-повреждений ЖКТ. Согласно результатам ряда метаанализов клинических исследований терапия ИПП больных в критическом состоянии для профилактики эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ приводит к снижению потребности в трансфузионной терапии, продолжительности госпитализации и частоты возникновения и рецидивов ЖКТ.

Эксперты, принявшие участие в разработке рекомендаций международного консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, большое внимание уделяют роли эрадикации H. pylori. Распространенность данной инфекции у пациентов с кровотечением из верхних отделов ЖКТ довольно высока и варьирует от 43 до 56% [24, 25].

В положении D5 говорится, что все пациенты, перенесшие язвенное кровотечение, должны тестироваться на наличие H. pylori и в случае его обнаружения получать эрадикационную терапию с обязательным подтверждением успешности проведенного антихеликобактерного лечения (уровень доказательности 2а) [18].

В соответствии с консенсусом Маастрихт IV (2010), регламентирующим стандарты диагностики и лечения инфекции H. pylori, в регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. В регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП +  метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат) или последовательная эрадикационная терапия (первые 5 дней – ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней – ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) [26, 27].

В случае неудачи проведенной эрадикации по схемам терапии первой линии экспертный совет консенсуса Маастрихт IV регламентирует переход на схемы второй линии. Так, квадротерапия на основе препаратов висмута является приоритетной для регионов с низкой распространенностью резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, то согласно консенсусу Маастрихт IV терапией второй линии, при неэффективности квадротерапии первой линии, является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин) [26, 27].

Возвращаясь к терапевтическим аспектам лечения гастродуоденальных кровотечений, нельзя не упомянуть о положении D6 международного консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, согласно которому H. pylori – негативный результат должен быть подтвержден повторно после остановки кровотечения (уровень доказательности 1b) [18]. В условиях острого кровотечения результаты тестов на H. pylori могут быть ложноотрицательными, хотя биологические механизмы в данном случае недостаточно изучены. Вероятный механизм этого явления может быть связан с буферным эффектом крови, т. к. в более щелочной среде ложноотрицательные результаты получают чаще [28]. Системный обзор 23 исследований, проведенных в целях рассмотрения консенсусом, показал высокую положительную прогностическую ценность (0,85–0,99) диагностических тестов на инфекцию H. pylori (включавших серологические, гистологические тесты, мочевина дыхательный тест, быстрый уреазный тест, определение антигена в стуле и выращивание в культуре) при низкой прогностической ценности этих тестов (0.45–0.75) в условиях гастродуоденального кровотечения. В этой группе пациентов ложноотрицательные результаты составили 25–55% [29].

Разработка стандартизированных подходов к ведению пациентов с неварикозными гастродуоденальными кровотечениями имеет целью снижение уровня повторных кровотечений, хирургических вмешательств и летальности. Заключение консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ выработано авторитетным сообществом экспертов на основании анализа обширных статистических данных. Основой успеха является своевременное обследование пациента и начало адекватного медикаментозного лечения, обсужденное выше.

Литература

1. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / под ред. В.С. Савельева. М.: Триада-Х, 2005.
2. Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
3. Holster I.L., Kuipers E.J. Management of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives // World J. Gastroenterol. 2012. Mar. 21. №18(11). Р. 1202-1207.
4. Paspatis G.A., Matrella E, Kapsoritakis A., Leontithis C, Papanikolaou N., Chlouverakis G.J., Kouroumalis E. An epidemiological study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. №12. Р. 1215-1220.
5. van Leerdam M.E. Epidemiology of acute upper gastrointestinal bleeding // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008. №22(2). Р. 209-224.
6. Скворцов В.В., Одинцов В.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки // Медицинский алфавит. Больница. 2010. №4. С. 13-17.
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. [и др.] Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей). М., 2004.
8. Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Планида, 2011.