Бордин Д.С., Хатьков И.Е., Черноусова Е.А., Янова О.Б., Березина О.И. Влияние парентеральных форм омепразола, рабепразола и фамотидина на внутрижелудочный рН // Лечащий Врач. 2014. № 12. С. 87–91.

Влияние парентеральных форм омепразола, рабепразола и фамотидина на внутрижелудочный рН

Д.С. Бордин*, доктор медицинских наук, И.Е. Хатьков*, доктор медицинских наук, профессор, Е.А. Черноусова**, О.Б. Янова*, кандидат медицинских наук, О.И. Березина*, кандидат медицинских наук

* ЦНИИГ ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, Москва

** ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Резюме. Проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование антисекреторного эффекта однократного введения парентеральных форм омепразола, рабепразола и фамотидина.

Ключевые слова: омепразол, рабепразол, фамотидин, 24-часовой рН-мониторинг, желудочно-кишечное кровотечение.

Abstract. Prospective open comparative randomized research of antisecretory effect of single injection of parenteral forms of omeprozole, rabeprazole and famotidine was conducted.

Keywords: omeprazole, rabeprazole, famotidine, 24-hour pH-monitoring, gastrointestinal bleedings.

Контактная информация: d.bordin@mknc.ru

Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП), блокирующих ключевой механизм секреции соляной кислоты — Н+/К+-АТФазу париетальных клеток желудка (протонную помпу), произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золингера–Эллисона, НПВП-гастропатия и др.) [1]. После получения убедительных доказательств ключевой роли Helicobacter pylori как фактора рецидива язвенной болезни, основой ее лечения стала эрадикация этой инфекции [2]. В результате наблюдается значительное снижение распространенности и заболеваемости язвенной болезнью как в России, так и в странах Европы и США. Так, по данным Департамента здравоохранения г. Москвы, с 1994 по 2011 г. распространенность язвенной болезни снизилась на 48%, заболеваемость на 73%.

Вместе с тем кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта остаются одной из ведущих причин экстренной госпитализации. Распространенность кровотечений в разных регионах мира колеблется от 48 до 160 случаев на 100 000 населения, чаще они развиваются у мужчин и лиц пожилого возраста. Наиболее частой причиной кровотечений является язва желудка и двенадцатиперстной кишки — 31–67% случаев. Столь значимые географические отличия объясняются особенностями популяции, прежде всего распространенностью с ней H. pylori и уровнем потребления ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антикоагулянтов. НПВП и H. pylori признаны независимыми факторами риска кровотечения, особенно язвенного [3]. Распространенность H. pylori у больных с язвенными кровотечениями составляет 43–56% [4], а эрадикация H. pylori достоверно снижает частоту рецидивов кровотечения [5, 6]. В ряде стран отмечается уменьшение распространенности язвенных кровотечений, что связывают с разными факторами, прежде всего со снижением распространенности H. pylori вследствие успешной эрадикационной терапии, повышением использования ИПП как в целом, так и у больных, принимающих антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту и НПВП [7].

В России число экстренных операций по поводу осложнений язвенной болезни (кровотечение и перфорация), летальность при которых в России составляет от 4,8–35%, не снижается [8]. По данным А. Н. Ермолова, в 1991–1995 гг. в ЛПУ г. Москвы поступили 13 258 больных с язвенными кровотечениями, в 2006–2010 гг. — 17 344, а за 2009–2013 гг. — уже 19 013 больных. За 20 лет (1991–2010 гг.) по поводу язвенных кровотечений в г. Москве лечилось более 64 тысяч пациентов [9]. Ежегодно в России с данной патологией госпитализируется 100–150 больных на 100 тыс. населения [10].

Основными причинами являются ошибки диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori [11]. Так, по данным О. А. Масловой (2006), для лечения больных язвенной болезнью в амбулаторной практике в 92% случаев применяются неадекватные схемы антихеликобактерной терапии и в 62,8% неадекватная антисекреторная терапия [12]. Кроме того, значимыми факторами признано старение населения, полиморбидность пациентов и увеличение числа больных, самостоятельно и/или бесконтрольно принимающих НПВП, ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты.

Эффектом ИПП при кислотозависимых заболеваниях является повышение и поддержание целевого уровня рН в желудке в течение длительного времени, что создает условия для заживления эрозий и язв, обеспечивает оптимальные концентрацию и эффективность антибиотиков, применяемых в схемах эрадикации. Особое значение придается антисекреторной терапии у больных с язвенными кровотечениями, поскольку соляная кислота препятствует остановке кровотечения, нарушая формирование тромбов. Основными механизмами являются торможение полимеризации фибриногена и агрегации тромбоцитов. Кроме этого, активированный кислотой пепсин вызывает лизис тромба, что создает угрозу рецидива кровотечения. Следовательно, быстрое и значительное подавление кислотопродукции является обязательным условием для остановки и профилактики рецидива кровотечения [13, 14]. Показано, что после эндоскопического гемостаза внутрижелудочный рН должен поддерживаться на уровне не менее 6,0 [15, 16].

С целью оценки влияния однократного введения антисекреторного препарата на внутрижелудочный рН было проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование парентеральных форм рабепразола, омепразола и фамотидина.

Протокол исследования разработан в соответствии с руководствами по надлежащей клинической практике. У каждого пациента получено письменное информированное согласие.

Исследование проведено в отделении патологии верхних отделов пищеварительного тракта ЦНИИ гастроэнтерологии ГБУЗ МКНЦ ДЗ г. Москвы в ноябре 2013 г. — феврале 2014 г.

В исследовании приняли участие 15 больных кислотозависимыми заболеваниями, преимущественно гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Перед включением в исследование больные не получали антисекреторную терапию (ИПП или Н2-блокаторы) как минимум 2 недели. В течение первых суток исследования больным проводился 24-часовой рН-мониторинг для оценки исходной кислотопродукции желудка по традиционной методике (прибор "Гастроскан-24", Россия). рН-сенсоры зонда располагали на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, в кардиальном отделе и теле желудка. По завершении суточного исследования рН-зонд не извлекался, данные с рН-монитора переносились в компьютерную базу данных, после чего начинались вторые сутки исследования, когда больной получал однократное парентеральное введение исследуемого препарата. Рандомизация проводилась методом конвертов. 5 больных (средний возраст 51,2 ± 22,0 года) получали рабепразол (Рабелок) 20 мг внутривенно, 5 больных (средний возраст 47,0 ± 21,3 года) — омепразол (Лосек) 20 мг внутривенно и 5 больных (средний возраст 50,6 ± 8,2 года) — фамотидин (Квамател) 20 мг внутривенно. Таким образом, каждому пациенту, участвовавшему в исследовании, проводилась непрерывная 48-часовая рН-метрия.

Результаты исследования

Показатели внутрижелудочного рН до введения антисекреторного препарата в исследуемых группах не отличались (табл. 1).

Таблица 1. Показатели суточного рН-мониторинга в группах больных до лечения

Показатели, характеризующие кислотопродукцию в течение суток после однократного введения антисекреторного препарата (средний рН в теле желудка и % времени с рН выше 4, выше 5 и выше 6), представлены в табл. 2. После введения антисекреторного препарата в каждой из групп отмечалось достоверное увеличение среднего рН в теле желудка. При этом после введения ИПП (омепразола и рабепразола) этот показатель был достоверно выше, чем при введении Н2-блокатора (фамотидина). Отличий среднего рН в группах больных, получавших омепразол и рабепразол, выявлено не было (рис. 1).

Таблица 2. Показатели суточного рН-мониторинга в группах больных после внутривенного введения антисекреторных препаратов

Рис. 1. Динамика рН среднего в теле желудка при парентеральном введении препаратов в группах больных, получавших омепразол, рабепразол и фамотидин

Процент времени с рН в теле желудка выше 4, при котором происходит значимое снижение активности пепсина [17], был достоверно выше после введения омепразола и рабепразола, в сравнении с фамотидином (рис. 2). Продолжительность контроля кислотопродукции с поддержанием времени с рН > 4 при введении омепразола и рабепразола не отличалась. При анализе эффективности поддержания рН > 5 (рис. 3) и рН > 6 (рис. 4) омепразол и рабепразол также не отличались, а их преимущество перед фамотидином нарастало, свидетельствуя об ускользании эффекта последнего.

Рис. 2. Динамика времени с pH > 4 (%) в теле желудка при парентеральном введении препаратов в группах больных, получавших омепразол, рабепразол и фамотидин

Рис. 3. Динамика времени с pH > 5 (%) в теле желудка при парентеральном введении препаратов в группах больных, получавших омепразол, рабепразол и фамотидин

Рис. 4. Динамика времени с pH > 6 (%) в теле желудка при парентеральном введении препаратов в группах больных, получавших омепразол, рабепразол и фамотидин

Обсуждение

Полученные нами данные демонстрируют сходство антисекреторного эффекта при однократном парентеральном введении омепразола и рабепразола и их значимое преимущество перед фамотидином, особенно при оценке времени с рН > 6 в кислотообразующей зоне. При этом однократное введение препаратов не обеспечивает целевого уровня рН у больных с язвенными кровотечениями.

Целью назначения антисекреторных препаратов при неварикозных желудочно-кишечных кровотечениях является стабилизация тромба и снижение летальности. Эти показатели напрямую связаны со степенью кислотосупрессии и продолжительностью времени с рН > 6.

Эта доказательная база легла в основу Европейского консенсуса по ведению больных с неварикозными кровотечениями из верхних отделов пищеварительного тракта [23], рекомендовавшего для уменьшения частоты повторных кровотечений и летальности у больных, перенесших успешную эндоскопическую терапию, применять высокие дозы ИПП. Напротив, Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) признаны неэффективными и не рекомендованы (табл. 3).

Таблица 3. Роль фармакотерапии при неварикозных желудочно-кишечных кровотечениях [26]

Достижение этих параметров возможно при использовании ИПП, но не Н2-блокаторов. Одно крупное рандомизированное клиническое исследование [18] и 2 метаанализа [19, 20] подтвердили отсутствие эффекта парентерального введения Н2-блокаторов при язвенном кровотечении, поэтому они не рекомендуются для использования в клинической практике. Напротив, ряд метаанализов подтвердил, что внутривенное введение высоких доз ИПП (болюс 80 мг с последующим непрерывным капельным введением 8 мг/час на протяжении 72 часов) у больных с высоким риском способствует снижению частоты рецидивов кровотечения, хирургических вмешательств и смертности после успешной эндоскопической терапии [21, 22]. Эффективность более низких доз ИПП возможна, но для доказательства требуются дальнейшие исследования. Показано, что высокие дозы ИПП per os могут быть эффективны в азиатский популяции, где высока доля лиц с медленным метаболизмом ИПП.

Введение ИПП до эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) значительно снижает стигматы высокого риска по индексу эндоскопии (37% против 46% соответственно, или: 0,67; 95% ДИ: 0,54–0,84) и потребность в эндоскопической терапии (9% против 12% соответственно, или: 0,68; 95% ДИ: 0,50–0,93). Однако не влияет на клинически важные исходы, такие как рецидив повторного кровотечения, смертность и необходимость хирургического вмешательства [24].

Важно обратить внимание на требование диагностики и лечения H. pylori у больных, перенесших язвенное кровотечение. Эрадикационную терапию больному с состоявшимся язвенным кровотечением следует начинать сразу после возобновления питания через рот [2]. В случае отрицательного результата теста рекомендуется повторная диагностика после завершения острого периода. Показано значительное снижение риска рецидива кровотечения после проведения эрадикации H. pylori (1,6% против 5,6% в течение 12 мес). При оценке пациентов с успешной эрадикацией частота рецидива кровотечения была еще ниже (1%) [25]. По этой причине обязательным требованием является оценка эрадикации не ранее чем через 30 дней после завершения антисекреторной терапии.

Рекомендации по вторичной профилактике неварикозных желудочно-кишечных кровотечений [26]

• Следует провести диагностику H. pylori. При позитивном результате необходима эрадикационная терапия с контролем ее эффективности.
• При негативном результате диагностики H. pylori необходимо повторить исследование после завершения острого периода.
• При желудочно-кишечном кровотечении, обусловленном приемом НПВП, необходимо их отменить или назначить ингибиторы ЦОГ-2 (при отсутствии противопоказаний) в комбинации с ИПП. При этом риск повторного кровотечения ниже, чем при комбинации неселективного НПВП с ИПП или ЦОГ-2 селективного препарата без ИПП.
• Больные, нуждающиеся в приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты, должны вернуться к их приему, поскольку кардиоваскулярный риск превышает риск повторного кровотечения.
• Больные, перенесшие неварикозные желудочно-кишечные кровотечения и нуждающиеся в продолжении приема ацетилсалициловой кислоты (вследствие кардиоваскулярного риска), должны для профилактики получать ИПП в связи с сохранением риска кровотечения.

Полученные данные свидетельствуют о наличии более выраженного антисекреторного эффекта ИПП, чем у Н2-блокаторов, что определяет их преимущество в ургентных ситуациях, в частности при неварикозных желудочно-кишечных кровотечениях. 

Литература

1. Бордин Д.С., Плотникова Е.Ю., Сухих А.С. Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы // Consilium medicum. 2013; 8: 38–44.
2. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61: 646–664.
3. Barkun A., Bardou M., Marshall J.K. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann Intern Med. 2003; 139: 843–857.
4. Ramsoekh D., van Leerdam M. E., Rauws E.A., Tytgat G.N. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal anti-inflammatory drug use, and Helicobacter pylori infection // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 859–864.
5. Graham D.Y., Hepps K.S., Ramirez F.C., Lew G.M., Saeed Z.A. Treatment of Helicobacter pylori reduces the rate of rebleeding in peptic ulcer disease // Scand J Gastroenterol. 1993; 28: 939–942.
6. Lai K.C., Hui W.M., Wong W.M., Wong B.C., Hu W.H., Ching C.K., Lam S.K. Treatment of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer hemorrhage — a long-term randomized, controlled study // Am J Gastroenterol. 2000; 95: 2225–2232.
7. Holster I.L., Kuipers E.J. Management of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives // World J Gastroenterol. 2012; 18 (11): 1202–1207.
8. Репин В.Н., Костылев Л.М., Гудков О.С., Возгомент А.О., Тенсин Д.И., Матвеева Н.А. Хирургическая тактика и результаты лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и кровоточащим раком желудка // Медицинский альманах. 2009; 3 (8): 52–53.
9. Ермолов А.С. Состояние неотложной помощи при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости в лечебно-профилактических учреждениях города Москвы и меры по ее усовершенствованию // Хирург. 2011; 8: 4–10.
10. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Проблема выбора метода лечения при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях // Хирургия. 2007; 7: 7–10.
11. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С. Ведение пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями в условиях реальной клинической практики. Промежуточные результаты наблюдательной программы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 5: 93–101.
12. Маслова О.А. Клинико-статистическое исследование распространенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и тактика ее лечения. Автореф. дис. канд. мед. наук. Рязань, 2006.
13. Ушкалова Е.А. Внутривенные ингибиторы протонной помпы в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Трудный пациент. 2005; 10–11: 13–20.
14. Щербаков П.Л., Михеева О.М., Васнев О.С. Использование инъекционных форм кислотоподавляющих препаратов в гастроэнтерологии // Лечащий Врач. 2008; 6.
15. Julapalli V.R., Graham D.Y. Appropriate use of intravenous proton pump inhibitors in the management of bleeding peptic ulcer // Dig Dis Sci. 2005; 50 (7): 1185–1193.
16. Padussis J.C., Pappas T.N. Management of Bleeding Peptic Ulcer Disease/Pryor A. D., Pappas T. N., Branch M. S. (eds.). Gastrointestinal Bleeding. A Practical Approach to Diagnosis and Management. Springer Science + Business Media, LLC. 2010. P. 39–62.
17. Berstad A.A modified hemoglobin substrate method for the estimation of pepsin in gastric juice // Scand J Gastroenterol. 1970; 5: 343–548.
18. Walt R.P., Cottrell J., Mann S.G. et al. Continuous intravenous famotidine for haemorrhage from peptic ulcer // Lancet. 1992; 340: 1058–1062.
19. Collins R., Langman M. Treatment with histamine H2-antagonists in acute gastrointestinal hemorrhage: Implications of randomized trials // N Engl J Med. 1985; 313: 660–666.
20. Levine J. E., Leontiadis G. I., Sharma V. K., Howden C. W. Meta-analysis: the efficacy of intravenous H2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer // Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16: 1137–1142.
21. Laine L., McQuaid K.R. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials // Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7: 33–47.
22. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials // Mayo Clin Proc. 2007; 82: 286–296.
23. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J., Sung J., Hunt R.H., Martel M., Sinclair P. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann Intern Med. 2010; 152 (2): 101–113.
24. Sreedharan A., Martin J., Leontiadis G.I., Dorward S., Howden C.W., Forman D., Moayyedi P. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD005415
25. Gisbert J.P., Khorrami S., Carballo F., Calvet X., Gene E., Dominguez-Munoz E. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 617– 629.
26. Greenspoon J., Barkun A. A summary of recent recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Pol Arch Med Wewn. 2010; 120 (9): 341–346.