Яковенко Э.П., Краснолобова Л.П. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013. № 3. С.145-150.

Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста

Э.П. Яковенко¹, Л.П. Краснолобова², А.В. Яковенко¹, Н.А. Агафонова¹, А.Н. Иванов¹, Е.А. Богомолова², Ю.Ю. Павлова², А.С. Прянишникова^1
1 – ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1
² – ГБУЗ «ДКЦ № 1 ДЗМ», 117485, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 29, корп. 2

Ацетилсалициловая кислота, желудочная секреция у пожилых, интрагастральная рН-метрия, кардиомагнил, НПВП-ассоциированная гастропатия

Резюме

Актуальность. При использовании ацетилсалициловой кислоты (АСК) развивается ряд побочных эффектов со стороны желу­дочно-кишечного тракта, основными из которых являются диспепсические нарушения и эрозивно-язвенные поражения. Цель. Сравнить влияние двух форм АСК: таблеток, покрытых энтеросолюбильными оболочками (Тромбо АСС 100 мг), и таблеток, в состав которых включен невсасывающийся антацид гидроксид магния - Кардиомагнил (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,4 мг), на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.  Материалы и методы. Состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и кислотопродуцирующая функция желудка, а также влияние однократно принятой дозы препаратов на интрагастральный уровень рН изучены у 132 кардиологических больных, длительно принимающих Тромбо АСС 100 мг или Кардиомагнил 150 мг. Результаты. На фоне приема АСК пре­обладает эритематозно-геморрагический тип НПВП-гастропатии, которая выявляется значительно реже при использовании Кардиомагнила. У 70% пациентов в возрасте старше 60 лет выявляется нормальная или повышенная кислотопродуцирующая функция желудка - ФР развития НПВП - гастропатии. Прием однократной дозы Кардиомагнила приводит к снижению интрагастральной кислотности у пациентов с нормальной и сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка. 

Effect of acetylsalicylic acid formulations on morpho-functional status of gastric mucosa in elderly cardiac patients

E.P. Yakovenko, L.P. Krasnolobova, A.V. Yakovenko, N.A. Agafonova, A.N. Ivanov, E.A. Bogomolova, Yu.Yu. Pavlova, A.S. Pryanishnicova

Acetylsalicylic acid, gastric secretion in elderly, intragastric рH-metry, cardiomagnyl, NSAID-associated gastropathy

Summary

Background. Administration of acetylsalicylic acid (ASA) is associated with gastrointestinal side effects including primarily dyspeptic disorders and erosive and ulcerative lesions. Aim. Comparing effects of two ASA formulations, enteric coated tablets (Trombo ASS 100 mg) and Cardiomagnyl tablets (ASA 150 mg + magnesium hydroxide 30.4 mg) containing the non-absorbable antacid magnesium hydroxide, on the morphological and functional state of gastric mucosa in patients with cardiovascular disease. Materials and methods. The condition of gastroduodenal area and stomach acid production as well as effects of single-dose medicine on intragastric pH were studied in 132 cardiac patients chronically taking Trombo ASS 100 mg or Cardiomagnyl 150 mg. Results. The ASA treatment was associated with predominating erythematous and hemorrhagic type of NSAID gastropathy which was significantly rarer in patients taking Cardiomagnyl. 70 % of patients older than 60 years had normal or increased gastric acid production, a factor of gastropathy development. Single-dose administration of Cardiomagnyl lowered intragastric acidity in patients with normal or reduced stomach acid production.

В настоящее время доказано, что основными при­чинами развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны являются персистенция в сли­зистой оболочке желудка (СОЖ) Helicobacter pylori (Hp) и прием НПВП [1]. При этом частота распростра­нения Hp инфекции снижается, в то время как исполь­зование низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) для профилактики ССЗ существенно возрастает [2-4]. Положительный эффект АСК в первичной и вторичной профилактике заболеваний, связанных с атеротромбозом, был установлен в большом количестве исследова­ний [5, 6]. Однако при использовании АСК развивается ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечно­го тракта (ЖКТ), основными из которых являются дис­пепсические нарушения и, что более значимо, эрозивно-язвенные поражения, которые получили название гастро-, дуодено- и энтеропатии, ассоциированные с приемом НПВП [7]. Развитие данных побочных эффектов связано как с местнораздражающим действием АСК, так и с необ­ратимым ингибированием фермента циклооксигеназы тромбоцитов - ЦОГ-1 (PGH-синтетаза), участвующего в биосинтезе простагландинов и других эйкозаноидов, снижение уровня которых нарушает цитопротективные свойства СО ЖКТ [8-10]. 

Однако снижения концентрации эндогенных простагландинов само по себе недостаточно для формирования желудочных повреждений. Существенная роль в их раз­витии принадлежит соляной кислоте и пепсину. У паци­ентов, получающих НПВП и АСК, нарушается защит­ный слизистый барьер, и при падении интрагастрального уровня рН ниже 4 усиливается обратная диффузия ионов водорода в СОЖ [11, 12]. Накопление АСК в СОЖ нарушает целостность слизистого барьера и при участии ионов водорода и пепсина приводит к развитию струк­турных повреждений в виде эрозий и язв, а также желу­дочных кровотечений [13, 14].

Нами изучено состояние СОЖ и кислотопродуцирующая функция желудка у пациентов, длительно принима­ющих низкие дозы АСК в таблетках, защищенных энтеросолюбильной оболочкой (Тромбо АСС) или в сочета­нии с невсасывающимся антацидом гидроксидом магния (Кардиомагнил).

Цель - провести сравнительный анализ влияния двух форм АСК: таблеток, покрытых энтеросолюбильными оболочками (Тромбо АСС 100 мг), и таблеток, в состав которых включен невсасывающийся антацид гидроксид магния - Кардиомагнил (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,4 мг), на морфофункциональное состояние СОЖ у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития желудочных диспепсических расстройств и эрозивно-язвенных поражений СОЖ у пациентов, принимающих Кардиомагнил и Тромбо АСС.
2. Исследовать кислотопродуцирующую функцию желуд­ка у пациентов, принимающих АСК, в различных воз­растных группах.
3. Изучить влияние однократного приема Кардиомагнила 150 мг и Тромбо АСС 100 мг на интрагастральный уро­вень рН.

Материалы и методы

В открытое сравнительное одноцентровое иссле­дование были включены 132 больных, из них 80 женщин, 52 мужчины, средний возраст - 65,2 лет. Критериями включения больных в исследование были: прием не менее 12 месяцев, предшествующих данному исследованию, АСК по поводу сердечно-сосудистой патологии; подпи­сание информированного согласия пациента на прове­дение исследований. Критериями исключения больных из исследования являлись состояния, при которых про­тивопоказано проведение эндоскопического исследова­ния и интрагастральной рН-метрии, выявление в СОЖ Helicobacter pylori, язвенная болезнь в анамнезе, опера­тивные вмешательства на желудке, прием ульцерогенных препаратов, исключая АСК, ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторов и антацидов на момент первичного исследования или сроком более 5 дней в течение 4 недель, предшествующих первичному осмотру, наличие опухолевых процессов любой локализации.

При анализе клинических симптомов основное вни­мание уделялось выявлению признаков функциональной желудочной диспепсии, включающей эпигастральный болевой синдром и/или постпрандиальные диспепси­ческие нарушения (чувство переполнения в эпигастрии после еды, раннее насыщение).

Всем пациентам была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Степень тяжести повреждений СОЖ, обусловленных приемом НПВП, оценивалась в баллах с использованием шкалы Lanza [15]: 0 баллов - отсут­ствие эрозий и/или геморрагий; 1 балл - наличие 1-2 эро­зий и/или геморрагий в одном отделе желудка; 2 балла -3-5 эрозий и/или геморрагий в одном отделе желудка; 3 балла - от 6 до 10 эрозий и/или геморрагий в одном отде­ле желудка или не более 10 в двух отделах желудка; 4 балла -эрозии и/или геморрагии в трех отделах желудка или более 10 в одном отделе; 5 баллов - наличие желудочных язв.

Для оценки Нр-статуса и состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны брались биоптаты по 2 кусочка из антрального отдела и тела желудка и по показаниям из других отделов.

Для изучения кислотопродуцирующей функции СОЖ исследуемым больным проводилась 2-х часовая интрагастральная рН-метрия в теле желудка по стандартной методике с помощью автономного ацидогастрометра "Гастроскан-24" (Исток-Система, Россия). У пациентов изучался базальный интрагастральный уровень рН, опре­деляемый как средний рН за 1 час измерений в базальных условиях (утром натощак). При этом выделялись: гиперацидность - рН<1,5; нормацидность - рН=1,6-2,2; уме­ренная гипоацидность рН=2,3-3,9 и выраженная гипоацидность - рН=4,0-6,9 [16].

Фармакологическая проба с АСК, была проведена у 71 больного, из них у 37 - с Кардиомагнилом и у 34 - с Тромбо АСС. Методика проведения пробы: после вве­дения зонда в течение часа исследовался базальный уро­вень рН. Затем больной принимал таблетку изучаемого препарата, запивая ее 50 мл дистиллированной воды, и в течение второго часа регистрировался интрагастральный уровень рН. Рассчитывались и сравнивались средние показатели рН за час до и после приема препарата в груп­пах, а также в зависимости от базального уровня рН.

При статистической обработке полученных данных использовались: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента и парный критерий Стьюдента -для анализа количественных признаков; критерий χ² - для анализа качественных признаков. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

Включенные в исследование 132 больных были рас­пределены на две группы. Первую группу, получавшую Кардиомагнил 150 мг/сутки, составили 68 пациентов, из них 27 (39,7%) мужчин и 41 (60,3%) женщина, сред­ний возраст составил 64,9±7 года. Во вторую группу, при­нимающую Тромбо АСС 100 мг/сутки, вошли 64 паци­ента, из них 25 (39,1%) мужчин и 39 (60,9%) женщин, в среднем возрасте 65±11 лет. Таким образом, по демо­графическим показателям исследуемые группы были сопоставимы.

Характер диспепсических нарушений и результаты эндоскопического исследования гастродуоденальной зоны у наблюдаемых пациентов представлены в табли­це 1. Как следует из результатов, представленных в таблице 1, болевой синдром и желудочные диспеп­сические расстройства значительно чаще выявлялись у пациентов, принимающих Тромбо АСС. Частота выяв­ления эритематозно-геморрагических изменения СОЖ и 12-перстной кишки (ДПК) без язв и эрозий в группе пациентов, получающих Кардиомагнил, оказалась суще­ственно ниже. В то же время частота выявления эрозий и язв, а также степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка и луковицы ДПК в группах суще­ственно не различались.

Таблица 1. Клинико-эндоскопическая характеристика пациентов

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ДПК - двенадцатиперстная кишка, р - достоверность различий между показателями первой и второй группы.

Интрагастральная рН метрия с фармакологической пробой была проведена у 71 пациента, из них - у 37, прини­мающих Кардиомагнил, и у 34 - Тромбо АСС. Базальная кислотопродуцирующая функция желудка у наблюдаемых больных, принимающих АСК, в возрастном аспекте представлена в таблице 2. Результаты, представленные в табли­це 2, свидетельствуют, что кислотопродуцирующая функ­ция желудка остается сохранной у большинства пациен­тов пожилого возраста, при этом приблизительно у 30% из них выявляется гиперацидность. Выраженное сниже­ние продукции соляной кислоты было выявлено менее чем у У пациентов во всех возрастных группах.

Таблица 2. Интрагастральный уровень рН у исследуемых больных

Верхний индекс над показателем обозначает номер графы, с которой различия результатов статистически достоверны.

Базальная секреция у групп пациентов, принимающих Кардиомагнил или Тромбо АСС, существенно не разли­чалась, в том числе и в различных возрастных диапазонах (табл. 3).

Таблица 3. Базальный интрагастральный уровень рН у наблюдаемых больных.

При проведении фармакологических проб оказалось, что после приема Кардиомагнила интрагастральной уровень рН по сравнению с базальным повысился, одна­ко эти различия не достигли статистически значимого уровня. При приеме препарата Тромбо АСС отмечалось незначительное падение внутрижелудочного уровня рН (табл. 4).

Таблица 4. Интрагастральный уровень рН у исследуемых больных до и после приема препаратов

Также было изучено влияние препаратов на интрагастральный уровень рН в зависимости от исходной кислотопродуцирующей функции желудка. В результа­те оказалось, что Кардиомагнил существенно повышает интрагастральный уровень рН у пациентов с исходно нормальной и сниженной кислотностью. У пациентов с высокой кислотностью динамики внутрижелудочного рН после приема препарата не отмечено.

У пациентов, принимающих Тромбо АСС, с исход­ной гипер- и гипоацидностью, существенной динамики интрагастральной кислотности не выявлено. В то же вре­мя при нормацидном состоянии отмечено достоверное снижение интрагастрального уровня рН (табл. 5).

Таблица 5. Изменения интрагастрального уровня рН после приема Кардиомагнила или Тромбо Асса в зависимости от исходной базальной кислотопродуцирующей функции СОЖ

Обсуждение

Доказано, что прием АСК увеличивает продолжитель­ность и улучшает качество жизни пациентов с сердеч­но-сосудистой патологией [17-19]. Однако побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, в том числе и при приеме защищенных форм АСК, могут лимитировать их использование. В данном исследовании нами была изучена частота развития диспепсических нару­шений и состояние СОЖ у двух групп пациентов, одна из которых принимала не менее года АСК в таблетках, защищенных энтеросолюбильной оболочкой (Тромбо АСС 100 мг), другая - в соединении с гидроксидом маг­ния (Кардиомагнил 150 мг). Кроме того, у наблюдаемых пациентов было исследовано влияние однократного при­ема данных лекарственных форм АСК на уровень интрагастральной кислотности.

При анализе клинических проявлений оказалось, что эпизоды желудочной диспепсии, которые являлись причиной обращения за медицинской помощью, у боль­ных, получавших на протяжении года Кардиомагнил, воз­никали значительно реже, чем у принимавших Тромбо АСС (30 и 55% соответственно, р<0,05). Существенное снижение частоты развития желудочных диспепсических расстройств при приеме Кардиомагнила может быть связано с наличием в его составе гидроксида магния. Последний является невсасывающимся антацидом, кото­рый, повышая интрагастральный уровень рН, способ­ствует быстрой эвакуации АСК из желудка, уменьшает время контакта ее со СОЖ и снижает интрагастральное давление. Совокупность данных факторов, по-видимому, предупреждает развитие болевого синдрома и диспепси­ческих расстройств. [19].

Анализ результатов эндоскопических исследова­ний СОЖ показал, что у наблюдаемых пациентов преобладал эритематозно-геморрагический вариант НПВП-ассоциированной гастропатии, которая значи­тельно чаще выявлялась у принимающих Тромбо АСС, чем Кардиомагнил. В связи с тем, что из исследования были исключены больные с сопутствующими заболе­ваниями органов пищеварения, в том числе и с наличи­ем Нр-инфекции, данные различия, вероятно, связаны с лекарственной формой АСК. Так, входящий в состав Кардиомагнила гидроксид магния, по-видимому, оказы­вает цитопротективный эффект на СОЖ. Это подтверж­дается литературными данными, свидетельствующими о том, что буферные антациды увеличивают синтез простагландинов, секрецию бикарбонатов в СОЖ и гликопротеинов в желудочной слизи, что повышает защит­ный потенциал слизистых оболочек ЖКТ [20]. У 19 % пациентов выявлены эрозии и у 7,6% - язвы гастродуоденальной зоны. При этом в группе пациентов, прини­мавших Кардиомагнил, была отмечена меньшая частота как эрозий, так и язв, чем в группе Тромбо АСС (16,2 и 23,4% для эрозий; 4,4 и 10,9% для язв соответственно), однако эти различия не были статистически значи­мыми (р>0,05).

Частота развития эрозий и язв у наблюдаемых паци­ентов была значительно ниже, чем по данным некото­рых исследований. Так, согласно литературным данным, более чем у 10% пациентов, длительно принимающих низкие дозы аспирина, выявляются язвы и у 60% - эро­зии желудка [21]. Низкая частота выявления эрозивно-язвенных поражений СОЖ у наблюдаемых пациентов, возможно, обусловлена дизайном нашего исследования, а именно исключением из исследования пациентов с заве­домо известными ФР (наличие Нр - инфекции, прием других ульцерогенных препаратов и др.).

При исследовании интрагастрального уровня рН у наблюдаемых пациентов, оказалось, что свыше 70% из них имели сохранную кислотопродуцирующую функ­цию желудка.

В то же время, существует устоявшееся представле­ние о том, что в процессе физиологического старения система пищеварения подвергается ряду структурных инволютивных изменений, сопровождающихся нару­шением ее функций. Так, в ряде публикаций утвержда­ется, что у человека после 50 лет снижается и базальная, и стимулированная кислотная продукция, в частности, у мужчин [22]. В возрасте свыше 60 лет ахлоргидрия выявляется у 43% мужчин и 36 % женщин и 40% лиц в семидесятилетнем возрасте имеют очень низкий уро­вень продукции пепсина и соляной кислоты [23, 24]. Анализ собственных данных показал, что в возрастной группе 70 и более лет 44% пациентов имели повышен­ную и 28% - нормальную кислотопродуцирующую функцию желудка. При этом необходимо учитывать, что наблюдаемые нами пациенты не менее года, пред­шествующего исследованию, принимали АСК, которая, как известно, повышает базальную и гистамининдуцированную секрецию [25, 26].

В доступной литературе нами не найдено публика­ций о влиянии однократного приема различных лекар­ственных форм АСК на интрагастральный уровень рН. Полученные нами результаты свидетельствуют, что под влиянием входящего в состав Кардиомагнила гидроксида магния, по крайней мере, на протяжении часа снижается интрагастральная кислотность - один из повреждающих факторов СОЖ.

Таким образом, у пациентов, не имеющих дополнитель­ных ФР развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, на фоне приема АСК преобладает эритематозно-геморрагический тип НПВП-гастропатии, которая значительно реже выявляется при использова­нии Кардиомагнила; у 70% пациентов в возрасте старше 60 лет выявляется нормальная или повышенная кислотопродуцирующая функция желудка, являющаяся ФР развития НПВП - гастропатии; прием однократной дозы (150 мг) Кардиомагнила приводит к снижению интрагастральной кислотности в течение часа, что при длительном приёме препарата обеспечивает повышение защитных свойств слизистой оболочки желудка и предупреждения в ней развития структурных изменений.

Список литературы

1. Weinstein WM, Hawkey CJ, Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Philadelphia.: Elsevier-Mosby, 2005. - 1191 p.
2. Чазов Е. И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тер. Архив. 2008;80 (8):11-16.
3. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation. 2000;101 (10):1206-1218
4. Taha AS, Angerson WJ, Knill-Jones RP, Blatchford O. Upper gas­trointestinal haemorrhage associated with low-dose aspirin and anti-thrombotic drugs - a 6-year analysis and comparison with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22 (4):285-289.
5. Лупанов В. П. Роль ацетилсалициловой кислоты в профилактике атеросклероза и его осложнений. Русский медицинский журнал. 2007;16:1245-1248.
6. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-anal-ysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324 (7329):71-86.
7. Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology diag­nosis management. WB Saunders, Philadelphia, 6th 1998. - 2046 p.
8. Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut. 2003;52 (4):600-608.
9. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Агафонова Н. А. и др. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии. Фарматека. 2008;13:62-67.
10. Takeuchi К. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: Importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility. World J Gastroenterol. 2012;18 (18):2147-2160.
11. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. мед. 2000;78 (3):4-10 (ч. 1), Клин. мед. 2000;78 (4):4-9 (ч. 2).
12. Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - dif­ferences and similarities. N Engl J Med. 1991;324 (24):1716-1725.
13. Wallace JL, McKnight GW. The mucoid cap over superficial gastric damage in the rat. A high-pH microenvironment dissipated by non­steroidal antiinflammatory drugs and endothelin. Gastroenterology. 1990;99 (2):295-304.
14. Somasundaram S, Hayllar H, Rafi S et al. The biochemical basis of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced damage to the gas­trointestinal tract: a review and a hypothesis. Scand J Gastroenterol. 1995;30 (4):289-299.
15. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroen-teropathy the second hundred years. Gastroenterology. 1997;112 (3):1000-1016.
16. Lanza FL, Royer GL Jr, Nelson RS et al. A comparative endoscopic evaluation of the damaging effects of nonsteroidal anti-inflammato­ry agents on the gastric and duodenal mucosa. Am J Gastroenterol. 1981;75 (1):17-21.
17. Яковенко А. В. рН-метрия в клинической практике. - М.: Федеральный гастроэнтерологический центр МЗ РФ, 2001. - 35 с.
18. Панченко Е. П., Кропачева Е. С. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Атеросклероз. 2009;1 (2):38-54.
19. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика. Под ред. М. Я. Руды. - М., 1998. - 120 с.
20. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., доп. и перераб. Под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 832 с.
21. Максимов М. Л. Ацетилсалициловая кислота в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. АтмосферА. Новости карди­ологии. 2012;2:9-12.
22. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22 (9):795-801.
23. Hurwitz A. Gastric acidity in older adults. JAMA. 1997;278 (8):659-662.
24. Dubais A. What is the correlation between gastric secretory vol­ume and reflux frequency? The Esophagogastric Junction. Ed. by R. Giuli. J-P. Galmiche. G. Jamieson, C. Scarpignato. - Paris, 1998. - P.416-419.
25. Pilotto A, Vianello F, Di Mario F et al. Effect of age on gastric acid, pepsin, pepsinogen group A and gastrin in peptic ulcer patients. Gerontology. 1994;40 (5):253-259.
26. Hunt JN, Smith JL, Jiang CL, Kessler L. Effect of synthetic prosta-glandin E1 analog on aspirin-induced gastric bleeding and secre­tion. Dig Dis Sci. 1983;28 (10):897-902.