Возможности применения Домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
И.В. Маев, д.м.н., профессор, Д.Т. Дичева, д.м.н., доцент, Д.Н. Андреев, к.м.н.,
кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России
В статье на примере домперидона рассматривается место прокинетиков в комплексной терапии ГЭРБ. Оказывая антагонистическое действие по отношению к периферическим дофаминовым D2-рецепторам, домперидон устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию желудка, что приводит к повышению эвакуаторной активности, улучшению антродуоденальной моторной синергии, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Вышеперечисленные механизмы обусловливают эффективность домперидона в лечении ГЭРБ.
Ключевые слова: лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, дуоденогастральный рефлюкс, прокинетики
Прокинетики занимают важную роль в лечении различных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Не будет преувеличением сказать, что одним из наиболее часто применяемых в клинической практике прокинетиков является домперидон. Оказывая антагонистическое действие по отношению к периферическим дофаминовым D2-рецепторам, домперидон устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию желудка, что приводит к повышению эвакуаторной активности (рис. 1). Основными эффектами домперидона являются:
- повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера;
- ускорение эвакуации содержимого желудка;
- улучшение антродуоденальной моторной синергии;
- действие, купирующее рвоту, икоту и тошноту.
Все вышеперечисленные эффекты домперидона позволяют рассматривать данный препарат в качестве лекарственного средства, воздействующего на значимые патогенетические звенья формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Столь пристальное изучение патогенеза и выделение ГЭРБ в отдельную нозологию в конце XX в. обусловлено высокой распространенностью данного заболевания и перманентной тенденцией к росту [1, 2, 3]. Именно поэтому в 1997 г. Европейское сообщество гастроэнтерологов на VI Европейской гастроэнтерологической неделе в Бирмингеме провозгласило ГЭРБ «болезнью XXI в.». В западных популяциях показатели распространенности ГЭРБ варьируют от 10 до 20% [4]. Согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ, распространенность заболевания в городах России варьирует от 11,6 до 23,6% [3]. Стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [1, 2, 5]. Хотя, по данным некоторых исследований, коэффициент распространенности ГЭРБ в развитых странах тесно связан с возрастом и превалирует у людей от 60 до 70 лет, в условиях ежедневной клинической практики мы видим большое количество молодых людей, страдающих данной патологией [5]. Связь между ГЭРБ, пищеводом Баррета и аденокарциномой была четко установлена в 70-х гг. прошлого столетия. Длительное воздействие рефлюктата на слизистую оболочку пищевода приводит к развитию кишечной метаплазии, которая несет доказанный риск злокачественной трансформации. Эта закономерная последовательность событий привела к снижению возраста заболеваемости аденокарциномой пищевода. Таким образом, изжога на фоне ГЭРБ превратилась из «досадного» симптома в грозный фактор, который может запустить ряд патологических изменений, приводящих к инвалидизации и даже возможной смерти пациента.
Согласно современным представлениям ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1, 2].
На сегодняшний день принято различать две формы ГЭРБ [1, 2]:
- Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) или эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь.
- Рефлюкс-эзофагит (РЭ).
Около 60-65% случаев приходиться на неэрозивную рефлюксную болезнь, а оставшиеся 30-35% на рефлюкс-эзофагит [1]. В настоящее время рефлюкс-эзофагит принято классифицировать согласно Лос-Анджелесской классификации, предложенной в 1994 г. на X Всемирном съезде гастроэнтерологов (табл. 1).
Таблица 1. Лос-Анджелесская классификация РЭ (1994)
Степень РЭ
|
Эндоскопическая картина
|
Степень A
|
Одно (или более) поражение слизистой оболочки (эрозия или изъязвление) длиной менее 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки
|
Степень B
|
Одно (или более) поражение слизистой оболочки длиной более 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки
|
Степень C
|
Поражение слизистой оболочки распространяется на 2 и более складки слизистой оболочки, но занимает менее 75% окружности пищевода
|
Степень D
|
Поражение слизистой оболочки распространяется на 75% и более окружности пищевода
|
В патогенезе ГЭРБ выделяют следующие звенья [3]:
- Недостаточность нижнего пищеводного сфинктера (НПС).
- Снижение пищеводного клиренса.
- Повреждающее действие рефлюктата.
- Снижение резистентности слизистой оболочки пищевода.
- Увеличение внутрижелудочной кислотопродукции.
В норме для предупреждения повреждения слизистой оболочки пищевода включаются следующие защитные механизмы: антирефлюксная барьерная функция гастроэзофагеального соединения и НПС, пищеводный клиренс, резистентность слизистой оболочки пищевода, своевременное удаление желудочного содержимого, ощелачивание содержимого желудка. Антирефлюксный механизм обеспечивается следующими анатомическими структурами: протяженностью абдоминальной части пищевода, углом Гиса, ножками диафрагмы, складкой Губарева, диафрагмально-пищеводной связкой. Но основная роль в механизме закрытия кардии отводится НПС.
Недостаточная сократительная активность нижнего пищеводного сфинктера может быть обусловлена генетически-детерминированным дефектом гладких миоцитов, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, беременностью, ожирением, системной склеродермией, курением, приемом лекарственных веществ, снижающих тонус гладких миоцитов (нитраты, блокаторы Са2+-каналов), а также некоторых продуктов питания (жирная пища, шоколад, цитрусовые, томаты, газированные напитки, кофе, алкоголь) [1, 2, 3, 6, 7]. При ГЭРБ давление в НПС редко достигает 10 мм рт.ст.
Патофизиологические механизмы формирования спонтанного расслабления НПС продолжают изучаться. К причинам, приводящим к учащению эпизодов спонтанной релаксации НПС, принято относить:
- нарушения перистальтики пищевода (дискинезии пищевода), приводящие к сглаживанию пищеводно-желудочного угла, снижению давления на нижнюю часть пищевода в грудной клетке;
- торопливую, быструю и обильную еду;
- метеоризм;
- язвенную болезнь;
- дуоденостаз любой этиологии;
- избыточное употребление в пищу жирного мяса, тугоплавких жиров, мучных изделий, острых приправ, жареных блюд (эти виды пищи способствуют длительной задержке пищевых масс в желудке и повышению внутрибрюшного давления).
Указанные факторы обуславливают заброс желудочного или дуоденального рефлюктата, содержащего агрессивные факторы - соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты, вызывающие повреждение слизистой оболочки пищевода.
![Рисунок 1. Механизм прокинетического действия домперидона [9, 10, 11] Рисунок 1. Механизм прокинетического действия домперидона [9, 10, 11]](/literature/images01/maev-iv-ris-10.jpg)
Рисунок 1. Механизм прокинетического действия домперидона [9, 10, 11]
Вторым фактором патогенеза ГЭРБ является снижение клиренса пищевода. Пищевод непрерывно очищается за счет глотания слюны, приема пищи, жидкости, секрета слюнных желез пищевода и силы тяжести. При ГЭРБ наблюдается длительное контактирование агрессивных факторов желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода, снижение активности и удлинение времени пищеводного клиренса. Это происходит в результате эзофагеальной дисмоторики и дисфункции слюнных желез.
Исходя из вышеизложенного можно утверждать, что ГЭРБ возникает при преобладании факторов агрессии над факторами защиты. Назначение домперидона приводит к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, ускорению эвакуации содержимого желудка, улучшению антродуоденальной моторной синергии, что, безусловно, дает преимущество факторам защиты и способствует цитопротекции слизистой пищевода.
Принято считать, что интенсивность и активность клинических проявлений ГЭРБ зависит от длительности и частоты воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, при этом выраженность этих проявлений далеко не всегда коррелирует с тяжестью патологических изменений в слизистой [1, 6].
Клиническая картина заболевания крайне полиморфна, что приводит к многочисленным ошибкам в диагностике. На сегодняшний день принято разделять симптомокомплексы ГЭРБ на пищеводные (эзофагеальные) и внепищеводные (внеэзофагеальные) (табл. 2). К основным пищеводным проявлениям ГЭРБ относятся изжога и регургитация, для которых характерными является факт усиления после приема еды, газированных напитков, кофе, алкоголя и физических нагрузок [1, 2]. В последнее время большое внимание уделяется внепищеводным проявлениям ГЭРБ, которые условно получили название «масок» данного заболевания. Информированность клинициста о подобных проявлениях необходима для более точного проведения дифференциальной диагностики.
Таблица 2. Клинические проявления ГЭРБ [1, 2, 6]
Пищеводные (эзофагеальные) проявления
|
Внепищеводные (внеэзофагеальные) проявления
|
Изжога.
Регургитация.
Дисфагия.
Отрыжка.
Одинофагия.
Боли за грудиной.
Тошнота.
Ощущение кома за грудиной
|
Бронхолегочные
Хронический кашель. Приступы удушья
|
Оториноларингологические
Осиплость голоса.
Симптомы фарингита, ринита, отита
|
Стоматологические
Кариес.
Эрозии эмали зуба.
Халитоз
|
Кардиологические
Ангиноподобные боли.
Приступы сердцебиения
|
Анемические
|
В диагностическом плане обязательное значение имеет эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), которая позволяет не только отдифференцировать форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ или рефлюкс-эзофагит), а также степень поражения слизистой оболочки (рефлюкс-эзофагита) в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией, но и выявить наличие осложнений данного заболевания (стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки, формирование пищевода Баррета, кровотечения из эрозий/язв). Рентгенологическое исследование пищевода позволяет выявить наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, язвенные дефекты и стриктуры пищевода. Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет оценить продолжительность и длительность эпизодов рефлюкса (рН < 4) и проследить их связь с симптоматикой, что может сыграть большую роль в плане идентификации внепищеводных проявлений ГЭРБ [1, 8]. Тест с ингибитором протонной помпы может помочь в идентификации кардиальной «маски» ГЭРБ [2]. Манометрическое исследование пищеводных сфинктеров и сцинтиграфия пищевода с Тс99 в настоящее время не получили широкого клинического распространения и в большинстве случаев применяются лишь с экспериментальной целью в специализированных профильных медицинских центрах.
Цель лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни заключается в купировании симптоматики заболевания, улучшении качества жизни пациента, заживлении эрозивно-измененных участков слизистой оболочки пищевода и предотвращении и устранении осложнений [1, 2]. Большая роль в терапии ГЭРБ отводится немедикаментозному лечению, так называемому антирефлюксному режиму, которое сводится к коррекции образа жизни, привычек и диеты пациента [2]. Основными рекомендациями для пациента служат:
- Отказ от курения.
- Воздержание от употребления алкоголя.
- Контроль массы тела в пределах нормы.
- Спать с приподнятым головным концом кровати (на 15 см).
- Исключение физических нагрузок, повышающее внутрибрюшное давление, в т.ч. ношение корсетов, тугих поясов, бандажей.
- Коррекция режима питания и диетических пристрастий:
• избегание обильного приема пищи;
• последний прием пищи — не позже чем за 3 часа до сна;
• исключение горизонтального положения тела (лежания) сразу после приема пищи;
• 3-4-разовое питание с высокобелковым рационом;
• исключение продуктов, снижающих давление НПС и обладающих раздражающим действием на слизистую оболочку пищевода:
- продукты, богатые жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные);
- кофеин-содержащие напитки (кофе, крепкий чай, кола, энергетические напитки);
- продукты, содержащие перечную мяту и перец;
- цитрусовые, томаты, лук, чеснок.
- Исключение приема медикаментозных препаратов, индуцирующих возникновение рефлюкса (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические, нитраты, блокаторы Са2+-каналов, антагонисты α- или β-адренорецепторов, антихолинергические, простагландины, миотропные спазмолитики, теофиллин, прогестерон) [1, 2, 3, 6, 8].
Фармакотерапия ГЭРБ включает три основные группы препаратов: прокинетики, антисекреторные препараты, антациды. Назначение прокинетиков обосновано за счет усиления антропопилорической моторики, что приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного содержимого. Все вышеперечисленные эффекты позволяют назвать прокинетики средствами патогенетической терапии. На сегодняшний день в качестве прокинетиков при ГЭРБ используется домперидон (10 мг 3 раза в сутки), итоприд (50 мг 3 раза в сутки). Метоклопрамид применяется нечасто в связи с большим спектром побочных эффектов.
Препараты антисекреторного действия назначаются с целью подавления кислотопродукции в желудке для снижения повреждающего действия желудочного рефлюктата на слизистую оболочку пищевода. Препаратами выбора в данном случае являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [1, 3]. При НЭРБ ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки, при этом продолжительность лечения составляет 4-6 недели. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия «по требованию». При рефлюкс-эзофагитах продолжительность лечения зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 недели, а при множественных - до 8 недель. При недостаточном контроле симптоматики заболевания, медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 недель и более [1, 6, 8].
Однако у 15-20% пациентов адекватный клинический ответ на монотерапию ИПП отсутствует [12]. Это обусловлено наличием дуоденогастрального рефлюкса, при котором в качестве цитотоксических, помимо соляной кислоты и пепсина, выступают компоненты желчи: желчные кислоты и лизолецитин, а также трипсин. Для конъюгированных желчных кислот и лизолецитина показан синергизм с соляной кислотой, а неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более цитотоксичны в нейтральной и слабощелочной среде, т.е. на фоне медикаментозного снижения внутрижелудочной кислотности. Включение в комплексную терапию домперидона позволяет восстановить пропульсивную моторную активность пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки [9, 10]. Было показано, что концентрация желчных кислот в рефлюктате достоверно выше у больных с эзофагитом и пищеводом Барретта именно в постпрандиальный период. В этой связи особенно важно обратить внимание пациента на прием домперидона за 30 минут до еды, что обеспечит максимальный терапевтический эффект в случае дуоденогастроэзофагеального рефлюкса.
Чрезвычайно трудным является лечение эзофагита у пациентов, перенесших резекцию желудка. В случае субтотальной резекции часть кислотопродуцирующей зоны желудка может быть сохранена, что подтверждается при проведении внутрижелудочной рН-метрии у пациента. В этом случае целесообразно сочетание ИПП и прокинетиков на всем протяжении терапии. В силу того, что объем культи желудка как резервуара значительно снижен, активизация пропульсивной моторики прокинетиками позволяет препятствовать дуоденогастральному рефлюксу.
В случае тотальной резекции желудка имеет место изолированный, т.е. щелочной без примеси соляной кислоты и пепсина, рефлюкс. ИПП в этом случае не имеют точки приложения. У пациентов в этом случае может развиваться обширное эрозивное поражение пищевода, что препятствует проведению курсов полихимиотерапии, т.к. тотальная гастрэктомия выполняется, как правило, пациентам с опухолевым поражением желудка. В качестве терапевтических инструментов у этой группы больных нами могут использоваться прокинетики, цитопротекторы и антациды. В этом случае показано 4-кратное применение домперидона: 3 раза до еды и еще 1 раз непосредственно перед сном. Большое значение имеет адекватная диетотерапия: необходимо частое (до 8 раз) дробное питание, обеспечивающее в то же время достаточную калорийность. Обязательно соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни, приведенных выше.
Антациды в настоящее время используются преимущественно как препараты для быстрого симптоматического лечения при нечастых эпизодах изжоги. Применение антацидов для курсового лечения НЭРБ, предложенное целым рядом исследователей, целесообразно, на наш взгляд, в сочетании с назначением домперидона. Это позволяет получить терапевтический эффект в более короткие сроки. Антациды инактивируют соляную кислоту и пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолецитин, стимулируют секрецию бикарбонатов, а также улучшают эзофагеальное очищение в случае, когда применяются в форме суспензии или геля. В то же время домперидон способствует повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, стимулирует эвакуацию желудочного содержимого, улучшает координацию антроподуоденальной моторики. Дополнительные преимущества имеют антацидные препараты, в состав которых входят вещества, устраняющие симптомы метеоризма (диметикон, симетикон). Повышение внутрибрюшного давления при метеоризме стимулирует спонтанную релаксацию нижнего пищеводного сфинктера, приводя к усилению рефлюкса.
Знание патогенетических механизмов формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни позволяет назначить комплексную терапию, влияющую как на желудочную кислотопродукцию, так и на моторную активность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Домперидон устраняет ретроградные неперистальтические сокращения пищевода, дуоденогастральный рефлюкс и позитивно влияет на моторику двенадцатиперстной кишки.
Это делает обязательным включение домперидона при лечении пациентов, страдающих сочетанной патологией билиарной системы и ГЭРБ, а также пациентов с субтотальной и тотальной резекцией желудка. Эффективность домперидона превышает таковую метоклопрамида. Дополнительным преимуществом домперидона является то, что препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, в силу чего практически лишен побочных действий (отсутствуют экстрапирамидные эффекты), характерных для метоклопрамида.
Литература
- Гастроэнтерология: национальное руководство / под. ред В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
- Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). — М.: ИД „МЕДПРАКТИКА-М“. — 2009.
- Джулай Г.С, Секарева Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. Методические рекомендации для врачей // под ред. проф. В.В. Чернина. — Тверь: — М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010.
- Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A, Johansson S: Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005, 54:710-717.
- Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S., Bridges R. «Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: Gastroesophageal reflux disease in Canada: Incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact». Canadian Journal of Gastroenterology 2010 July; 24 (7): 431-4.
- Peter J. Kahrilas. “Gastroesophageal Reflux Disease”. New England Journal of Medicine. 359 (16) 2008.
- Ayazi S., Crookes P.F., Peyre C.G. et al. «Objective documentation of the link between gastroesophageal reflux disease and obesity». The American Journal of Gastroenterology 102 (S2): 138-9. 2007.
- Richter J.E., Friedenberg F.K Gastroesophageal reflux disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010.
- Galligan J. Pharmacology of synaptic transmission in the enteric nervous system. Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 2:623-629.
- Goodman Louis S., Alfred Gilman, Laurence L. Brunton, John S. Lazo, and Keith L. Parker. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw-Hill, 2006, Chapter 37.
- Tonini M., Cipollina L, Poluzzi E et al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 19:379—390.
- Буеверов О.А., Лапина Т.Л. Дуоденогастральный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека. — №1. — 2006. — С. 22—27.
|