Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний
И.В. Маев, Д.Н. Андреев, А.Ю. Гончаренко, Д.Т. Дичева
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ
История изучения физиологической роли желудочного кислотообразования насчитывает несколько столетий. В начале XVI в. знаменитый алхимик Парацельс предположил наличие в желудке кислоты. Спустя столетия в 1823 г. английский врач и химик Уильям Праут доказал наличие соляной кислоты в желудочном соке. Позже роль желудочного кислотообразования изучалась российскими физиологами И.П. Павловым и А.М. Уголевым. Однако одно из самых значимых открытий совершил в 1893 г. Камилло Гольджи. Итальянский гистолог и патолог установил, что соляную кислоту вырабатывают париетальные клетки, располагающиеся в наружной части фундальных (главных) желез желудка. Уже на этапе современного развития медицины именно эти клетки рассматриваются как одна из важнейших терапевтических мишеней.
Суммарное количество париетальных клеток в желудке у здорового человека приближается к одному миллиарду (1000×106). Париетальная клетка имеет овальную или пирамидальную форму. Отличительными особенностями этой клетки является крупный размер, большое количество митохондрий, секреторные канальцы и тубуловезикулы. Механизм секреции соляной кислоты париетальными клетками обусловлен наличием специфического трансмембранного переносчика ионов водорода – Н+/К+-АТФазы, также известной как протонная помпа.
Протонная помпа относится к семейству белков – АТФаз P-типа, отвечающих за транспорт ионов через клеточные мембраны. Этот белок транспортирует ион Н+ через апикальную мембрану из цитозоли париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Источником энергии для данного транспорта является гидролиз молекулы АТФ. Последующий выход ионов К+ из цитозоли сопряжен с выходом ионов Cl- по типу симпорта. В итоге в просвете канальцев происходит взаимодействие ионов H+ и Cl- с образованием соляной кислоты (рис. 1).
Рис. 1. Секреция соляной кислоты париетальной клеткой желудка. Основные транспортные системы, роль H+/K+-АТФазы
Примечание. В секреции задействованы Н+/К+-АТФаза (протонная помпа), переносчик ионов K+/Cl- по типу симпорта, переносчик ионов НСО3-/Cl- по типу антипорта и фермент карбоангидраза, обеспечивающий синтез Н СО из углекислого газа и воды.
Фундаментальные исследования отечественных и зарубежных ученых позволили установить, что функции соляной кислоты желудка многообразны:
- создание кислой среды, необходимой для воздействия ферментов желудочного сока;
- активация пепсиногенов и трансформация их в пепсины;
- денатурация белков в полости желудка;
- влияние на моторную активность желудка, в частности его выходного отдела;
- формирование «кислотного» антибактериального барьера на уровне желудка;
- стимуляция панкреатической секреции.
Однако сегодня мы знаем, что соляная кислота играет не только важную роль в процессах пищеварения, но и при ее избыточной продукции является сильным фактором агрессии, истощая возможности кислотопротекции различных структур желудочно-кишечного тракта. Причины повышенной секреции соляной кислоты разнообразны и могут быть обусловлены генетически детерминированным увеличением массы париетальных клеток, повышенным высвобождением гастрина в ответ на прием пищи, а также нарушением нейроэндокринной регуляции кислотообразования (усиление вагусного влияния, гиперплазия и гиперфункция G-клеток и ECL-клеток).
Таким образом, уровень внутрижелудочной кислотности у конкретного пациента определяется числом функционирующих париетальных клеток и возможностями нейтрализации соляной кислоты щелочными компонентами желудочного сока. В данном контексте важную роль играет скорость кислотопродукции – чем выше этот показатель, тем меньше вероятность нейтрализации и, соответственно, выше кислотность желудочного сока. Именно избыточное кислотообразование лежит в основе патогенеза состояний, объединенных в XX в. термином «кислотозависимые заболевания» (КЗЗ).
По современным представлениям КЗЗ – это группа нозологических единиц, ассоциируемых с кислотной агрессией желудочного сока. Причинами КЗЗ может явиться дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, недостаточность кардиального или пилорического сфинктеров, иррациональное питание и злоупотребление алкоголем.
Спектр патологических состояний, которые включает в себя термин КЗЗ, довольно широк:
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
- функциональная диспепсия;
- хронический гастрит;
- хронический гастродуоденит;
- язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки (ДПК);
- эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов;
- эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК, ассоциированные с гиперпаратиреозом;
- синдром Золлингера–Эллисона;
- хронический панкреатит.
Характерное хроническое течение КЗЗ, затяжные обострения, разнообразие клинических проявлений обусловливают частую обращаемость больных за медицинской помощью. При этом стоит подчеркнуть, что КЗЗ существенно снижают качество жизни больного и оказывают значимый социально-экономический ущерб примерно в той же мере, как и сердечнососудистые и онкологические заболевания.
Несмотря на гетерогенность этиологических процессов КЗЗ, их объединяет общий патофизиологический фактор, ассоциируемый с кислотно-пептической агрессией желудочного сока. Общность этого патофизиологического звена определила единую терапевтическую мишень – блокаду продукции соляной кислоты париетальными клетками желудка.
Эпоха лечения КЗЗ насчитывает несколько этапов, связанных с применением различных групп фармакологических препаратов. С целью лечения этой группы патологий использовались неселективные и селективные М-холинолитики, блокаторы гистаминовых H2-рецепторов, а также блокаторы гастриновых CCK2-рецепторов. Однако введение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) привело к революционному прорыву в лечении КЗЗ. С появлением ИПП другие классы антисекреторных препаратов стали постепенно вытесняться из клинической практики в связи со значительно менее выраженным антисекреторным эффектом и большим спектром побочных действий. Сегодня можно без сомнения сказать, что ИПП занимают передовое место в структуре антисекреторных препаратов и являются «золотым стандартом» в терапии КЗЗ.
В 1988 г. в Европе был зарегистрирован первый ИПП – омепразол под торговым названием Лосек® (AstraZeneca, Швеция). Уже в 1996 г. Лосек® стал самым продаваемым фармацевтическим товаром в мире. При этом, несмотря на более 20-летнюю историю, он до сегодняшнего дня остается одним из наиболее востребованных лекарственных средств.
Уникальность и клиническая эффективность ИПП заключается в их высокоселективном механизме действия. Данный класс препаратов необратимо блокирует активные протонные помпы, встроенные в апикальный полюс мембраны париетальных клеток. По химической природе ИПП являются слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде происходит их протонирование и преобразование в активную форму (сульфенамид). Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию фермента и угнетению секреции соляной кислоты (рис. 2).
Рис. 2. Механизм действия ИПП
Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и стимулированной секреции длится в течение 24 ч и более. Примерно столько времени требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул протонной помпы. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что существенно больше по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (рис. 3). На сегодняшний день в клиническую практику были внедрены и многие другие представители ИПП, однако эталонным препаратом из этой группы можно назвать эзомепразол (Нексиум®; AstraZeneca, Швеция), который является S-энантиомером омепразола. Именно детерминированная пространственная ориентация определяет ряд преимуществ эзомепразола по отношению к другим представителям группы ИПП, являющимся рацематами (смесь S- и R-изомеров). В рамках феномена стереоселективности метаболизм эзомепразола как S-изомера протекает в 3 раза медленнее, чем метаболизм его рацемата (омепразола). Данное явление находит свое отражение в увеличении такого показателя, как площадь под кривой «концентрация в плазме–время» (AUC). Следствием этого является высокая биодоступность эзомепразола, что определяет большее количество изомеров в кровотоке, которое достигнет париетальных клеток. Преимущества фармакокинетического профиля эзомепразола, позволяют ему более эффективно и стабильно блокировать протонную помпу. Отражением этого является тот факт, что эзомепразол в 1,4 раза больше подавляет базальный уровень желудочной секреции, чем омепразол (90,7% против 64,5%).
Рис. 3. Сравнение суточной антисекреторной активности блокаторов H2-рецепторов (ранитидин) и омепразола
Тем не менее омепразол до сих пор является широко назначаемым препаратом как в мире, так и в России. Более того, в России до 90% от всех реализованных ИПП составляет этот препарат. В целом этот тренд во многом объясняется ценовой доступностью многочисленных генериков омепразола.
К сожалению, стоит отметить, что в нашей стране нет единого реестра, в котором бы сравнивалась эффективность оригинального препарата и его генериков. Как известно, не всегда генерик обладает должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом – в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ, а также малой доступностью для контроля в сфере фармацевтической продукции ряда стран-производителей (Индия, Китай, Пакистан и др.). В связи с этим в настоящее время практикующий врач нередко сталкивается с проблемой недостаточной эффективности генерических препаратов.
Как уже было сказано выше, существенным доводом в пользу назначения генериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом. Однако с 2013 г. это преимущество было нивелировано компанией AstraZeneca за счет существенного снижения цены на оригинальный препарат омепразола – Лосек®.
Обращает на себя внимание тот факт, что данный препарат выпускается в форме высокотехнологичной таблетки МАПС (MUPS – Multiple Unit Pellet System). Эта лекарственная форма омепразола запатентована компанией AstraZeneca как самостоятельная ввиду ряда структурных особенностей. Каждая МАПС-таблетка состоит из множества микрогранул омепразола (∼1000), покрытых дополнительной энтеросолюбильной защитной оболочкой (рис. 4). В силу данной структуры активно-действующее вещество не подвергается агрессивному воздействию соляной кислоты, и омепразол высвобождается лишь в щелочной среде ДПК, что обеспечивает предсказуемый и воспроизводимый антисекреторный эффект.
Рис. 4. Структура МАПС-таблетки препарата Лосек® МАПС
Приведенные выше данные согласуются и с нашим клиническим опытом, позволяющим свидетельствовать о высокой эффективности Лосек® МАПС в терапии КЗЗ.
Таким образом, широкое распространение КЗЗ в популяции обусловливает высокую востребованность ИПП в ежедневной клинической практике. Оригинальный препарат омепразола – Лосек® можно считать главой семейства омепразолов. Лекарственная форма Лосек® МАПС обеспечивает надежный антисекреторный эффект в силу содержания множества кислотоустойчивых микрогранул омепразола, опосредуя высвобождение активного вещества лишь в щелочной среде ДПК. Снижение стоимости Лосека МАПС в нынешнем году, безусловно, обеспечивает большую доступность оригинального высококачественного препарата для пациентов.
|