Шептулин А.А. Патофизиологические и клинические аспекты сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии // Гастроэнтерология и гепатология: новости, мнения, обучение. 2012. № 2.

Патофизиологические и клинические аспекты сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии

А.А. Шептулин

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

Цель обзора - провести анализ опубликованных работ, посвященных патофизиологическим и клиническим особенностям сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и функциональной диспепсии (ФД). Опубликованные в литературе работы свидетельствуют о высокой частоте сочетания ГЭРБ и ФД, что может быть связано с общими патофизиологическими механизмами обоих заболеваний (кислотно-пептический фактор, нарушения моторики, висцеральная гиперчувствительность, нервно-психические факторы)

Эффективность лечения в случаях сочетания ГЭРБ и ФД можно повысить с помощью добавления прокинетиков (в частности, итоприда гидрохлорида) при проведении монотерапии ингибиторами протонной помпы. Заключение: сочетание ГЭРБ и ФД встречается достаточно часто. Требуется дальнейшее изучение патофизиологических и клинических аспектов.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, их сочетание

Pathophysiological and clinical aspects of the combination of gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia

A.A. Sheptutin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University.

Aim: to carry out an analysis of the published works devoted to pathophysiological and clinical aspects of gastroesophageal reflux disease (GERB) and functional dyspepsia (FD). Main provisions: published works results shows high frequency of GERB and FD combination that can be caused by general pathological mechanisms of both diseases (acid-peptic factor, dysmotility, visceral hypersen-sitivity, neuropsychic factors).Efficiency of treatment in people who have both FD and GERD can be raised by addition of prokinetics (in particular, itopride hydrochloride) at carrying out of proton pump inhibitor monotherapy. Conclusion: GERB and FD often coexist in the same patient. Further controlled clinical trials are necessary for studying of pathophysiological and clinical aspects.

Key words: gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia, their combination

Проблема сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и функциональной диспепсии (ФД) является достаточно сложной, причем взгляды на нее в разные периоды времени кардинально менялись.

К примеру, в Римских критериях I (1988 г.) изжога, рассматриваемая сейчас как ведущий клинический симптом ГЭРБ, и вовсе расценивалась как один из симптомов ФД [27]. В дальнейшем изжога была изъята из симптомокомплекса синдрома диспепсии и отнесена к симптомам ГЭРБ. В известном пособии по ведению больных с ФД ГЭРБ рассматривалась как заболевание, входящее в группу органической диспепсии и, таким образом, требующее проведения дифференциального диагноза с ФД [9]. Другие авторы писали о том, что сочетание ФД и ГЭРБ встречается достаточно часто [3]. Исследования показали, что у половины больных ГЭРБ одновременно обнаруживаются симптомы диспепсии, при этом в 20% случаев ГЭРБ протекает только с симптомами диспепсии [15]. В свою очередь у 40-52% больных ФД выявляется сопутствующая ГЭРБ [1,12, 21].

В последних Римских критериях III было подчеркнуто, что наличие ГЭРБ не исключает диагноз ФД, особенно если симптомы, свойственные синдрому боли в эпигастрии и постпрандиальному дистресс-синдрому, сохраняются после курса антисекреторной терапии [25].

Учитывая высокую частоту сочетания ФД и ГЭРБ, некоторые современные шкалы оценки клинической картины ГЭРБ (например, шкала ReQuest™, получившая популярность в Германии, Великобритании, Франции и Испании) учитывают не только симптомы ГЭРБ, но и симптомы ФД (тяжесть и чувство переполнения в подложечной области). При этом полная ремиссия ГЭРБ оценивается не только по купированию клинических симптомов ГЭРБ и нормализации эндоскопической картины, но и по исчезновению сопутствующих симптомов [4,28].

Большой интерес представляют результаты, полученные при использовании опросника FSSG (Frequency Scale for Symptoms of GERD - шкала частоты симптомов ГЭРБ), включающего 50 вопросов о наличии клинических симптомов, характерных не только для ГЭРБ, но и для ФД, а также психосоматических расстройств. Чаще всего положительно отвечали на 12 вопросов. Ответы на данные вопросы давались с использованием балльной системы оценки, после чего рассчитывалась общая сумма баллов (по симптомам ГЭРБ и ФД). Полученные различия в сумме баллов до и после лечения отражали эффективность назначаемой терапии (табл. 1) [13].

Частота положительных ответов на представленные вопросы была следующей:

• «Вы испытываете чувство переполнения в эпигастрии во время приема пищи?» - 60%; 
• «У Вас появляется изжога после еды?» - 50%; 
• «Вы испытываете изжогу?» - 47% ; 
• «Вы когда-нибудь чувствовали себя плохо после приема пищи?» - 42%; 
• «Вы испытывали чувство распирания в эпигастрии?» - 37%; 
• «У Вас возникало когда-нибудь чувство тяжести в подложечной области после еды?» - 37%; 
• «Вы испытывали необычные ощущения в горле? - 31%; 
• «У Вас возникало когда-нибудь подсознательное желание потереть рукой область грудной клетки?» -30%; 
• «Вы испытывали чувство горечи в горле?» - 26%; 
• «У Вас часто бывает отрыжка?» - 26%; 
• «У Вас появляется изжога, если Вы наклоняетесь?» - 23%; 
• «Вы испытываете неприятные ощущения, когда глотаете пищу?» -19%.

Таблица 1. Шкала наиболее частых симптомов ГЭРБ (Frequency Scale for Symptoms of GERD, FSSG)

Сумма □ + □ + □ + □ = □

Пожалуйста, опишите другие симптомы, которые Вы испытываете.

Общая сумма баллов

Симптомы, связанные с рефлюксом кислот = □ баллов

Симптомы диспепсии (нарушения моторики) = □ баллов

Таблица 2. Общность патофизиологических механизмов ГЭРБ и ФД

Как следует из представленных данных, такая характерная для ФД жалоба, как тяжесть в подложечной области после еды, встречалась у больных ГЭРБ даже чаще, чем ее классический симптом - изжога. Кроме того, у больных ГЭРБ наблюдалась высокая частота проявления других симптомов ФД: чувства тяжести в подложечной области, ощущения распирания в эпигастрии и др.

Столь высокая частота сочетания ГЭРБ с ФД не случайна и может быть связана с определенной общностью некоторых патофизиологических механизмов данных заболеваний. Так, например, и при ГЭРБ (особенно при эрозивной форме заболевания), и при ФД (язвенноподобном варианте) важную роль играют кислотно-пептический фактор (увеличение продолжительности времени снижения рН в пищеводе в течение суток при ГЭРБ и повышение показателей интрагастрального рН у больных с язвенноподобным вариантом ФД), а также нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, висцеральная гиперчувствительность и психологические факторы (табл. 2) [2, 24].

Патогенетическое значение расстройств двигательной функции пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (несмотря на различия, касающиеся конкретных нарушений моторики) было давно доказано как при ГЭРБ, так и при ФД. Известный американский гастроэнтеролог J. Dent подчеркивал, что «наиболее важным патогенетическим фактором ГЭРБ является увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, и предупреждение его релаксации служит лучшим способом профилактики эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса» [5] (рис. 1).

Что касается висцеральной гиперчувствительности и роли психологических факторов, то, как было показано в последние годы, эти факторы имеют значение не только в возникновении ФД, но и при развитии ГЭРБ. Очень простая и потому достаточно популярная у практикующих врачей классификация ГЭРБ, предусматривающая выделение 3 основных форм заболевания: эрозивной формы (ЭРБ, 37% всех случаев заболевания); неэрозивной (НЭРБ, 60% больных ГЭРБ и пищевода Барретта (3% больных ГЭРБ), неожиданно дала трещину. Оказалось, что НЭРБ не является единой формой заболевания. Как было подчеркнуто в материалах известного Уистлерского согласительного совещания, посвященного оптимизации диагностики и лечения ГЭРБ (2007 г.), всех пациентов с НЭРБ можно разделить, по меньшей мере, на 2 самостоятельные подгруппы [8, 20]. В 1-ю подгруппу входят пациенты, у которых при нормальной эндоскопической картине имеются характерные для ГЭРБ изменения показателей внутрипищеводного рН, а при гистологическом исследовании обнаруживаются признаки воспаления, позволяющие трактовать их как микроскопический эзофагит [7,14]. 2-ю подгруппу составляют больные, у которых отмечается нормальный уровень рН в пищеводе (по некоторым данным, к таковым относятся почти 50% пациентов с НЭРБ), однако наблюдается корреляция клинических симптомов с эпизодами физиологического пищеводно-желудочного рефлюкса. В настоящее время таких больных НЭРБ принято обозначать как пациентов с гиперсенситивным пищеводом. У них отмечается повышенная чувствительность к вводимой соляной кислоте, а также к растяжению пищевода в момент рефлюкса по сравнению со здоровыми людьми [6, 23, 26]. При этом прослеживается четкая аналогия с повышенной чувствительностью к растяжению желудка у больных с ФД. Кроме того, в возникновении данной формы НЭРБ, как и в развитии ФД, определенную роль играют нервно-психические стрессы, способные, как было показано ранее, повысить чувствительность слизистой оболочки пищевода у больных НЭРБ с нормальными показателями суточного рН в пищеводе при его суточном мониторировании [18, 22].

Рис. 1. Значение нарушений моторики пищевода и желудка в патогенезе ГЭРБ [5]

Неоднородность больных с неэрозивной формой ГЭРБ и частое сочетание ГЭРБ с ФД могут служить одним из факторов (в ряду многих других), объясняющих неэффективность монотерапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), поскольку, во-первых, больные с гиперсенситивным пищеводом хуже отвечают на прием ИПП [14, 19], а во-вторых, даже в случаях высокой эффективности ИПП у больных ГЭРБ могут сохраняться симптомы сопутствующей ФД (в частности ее дискинетического варианта).

Все это говорит о целесообразности назначения таким больным комбинированной терапии: ИПП и прокинетиками.

Принимая во внимание важную роль нарушений моторики в развитии ГЭРБ, прокинетики показаны как средства патогенетической терапии данного заболевания. Не случайно отмечалось, что «с учетом подхода к ГЭРБ как к заболеванию с первичным нарушением моторики, прокинетики были бы идеальными препаратами для ее лечения» [29].

Одним из новых прокинетиков с комбинированным механизмом действия является итоприда гидрохлорид (Ганатон), который является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина, препятствует его деградации, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения итоприда гидрохлорида у больных с сочетанием симптомов ГЭРБ и ФД. Так, в Японии было проведено исследование эффективности 8-недельного курса терапии итопридом гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки больным хроническим гастритом, у которых также были выявлены клинические (изжога) и эндоскопические (эзофагит стадии А-С по Лос-Анджелесской классификации) признаки ГЭРБ. На фоне проводимой терапии у 56% больных было отмечено уменьшение изжоги, у 34,6% пациентов наблюдалось улучшение эндоскопической картины (при стадиях эзофагита А и В) [11].

В случаях неэффективности применения прокинетиков з виде монотерапии целесообразно назначать их в комбинации с ИПП. Так, в одной из работ было показано, что более 20% больных ГЭРБ остаются недовольны результатами терапии ИПП, проводимой в течение 12 нед. Добавление к ИПП прокинетиков позволило повысить эффективность лечения до 98,2% [16].

С другой стороны, прокинетики являются одним из основных классов лекарственных препаратов, назначаемых при лечении ФД. Метаанализ, обобщивший результаты 14 исследований, в которых были включены данные от 1053 больных ФД, позволил сделать заключение о том, что эффективность назначения прокинетиков в лечении этого заболевания значительно превышала таковую при назначении плацебо (61 и 41% соответственно). При этом показатель NNT (number needed to treat - число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли жалобы) при лечении прокинетиками оказался равен 4 [17]. Последний проведенный метаанализ, в который вошли данные от 1844 больных, принимавших прокинетики, и 1591 больного, получавшего плацебо, подтвердил положительное влияние курсового приема прокинетиков на частоту и выраженность симптомов диспепсии [10].

Таким образом, анализ данных опубликованных работ показал высокую частоту встречаемости сочетания ГЭРБ и ФД, что может быть связано с общностью патофизиологических факторов обоих заболеваний. Это сочетание может выступать в качестве одной из причин неэффективности применения монотерапии ИПП при ГЭРБ. Добавление к ИПП прокинетиков, воздействующих на патогенетические факторы как ГЭРБ, так и ФД, позволяет повысить эффективность лечения.

Сведения об авторе

Шептулин Аркадий Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», член правления Российской гастроэнтерологической ассоциации E-mail: arkalshep@gmail.com

Литература

1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией // Фарматека. - 2009. - № 13. - С. 50-54.
2. Картавенко И.М. Морфо-функциональная оценка двенадцатиперстной кишки у лиц с функциональной диспепсией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008. -23 с.
3. Agreus L, Svardsudd К., Nyren O. et al. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time // Gastroenterology. - 1995. -Vol. 109. - P. 671-680.
4. Armstrong D., Monnikes H., Bardhan K.D. et al. The construction of a new evaluative GERD questionaire - methods and state of the art// Digestion. - 2007. - Vol. 75. - Suppl. 1. - P. 17-24.
5. Dent J. Path о physiology of GORD: a new understanding // 17. United European Gastroenterology Week. Syllabus of the Postgraduate Teaching Programme. - London, 2009. -P. 153-155.
6. Fass R., Tougas G. Functional heartburn: the stimulus, the pain and the brain // Gut. - 2002. - Vol. 51. - P. 885-892.
7. Focca R., Riddell R., Takubo K. Microscopic esophagitis: interobserver consistency using consensus-based criteria // Gut.-2007. - Vol. 56. - Suppl. III. - P. A75.
8. Hunt R.H., Tytgat G., Malfertheiner P. et al. Whistler consensus // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol.41. -Suppl. 2. - P. S47-S50.
9. Holtmann G., Tatley N.J. Clinician's manual on managing dyspepsia // Life Science Communications. - London, 2000. - 88 p.
10. Hiyama Т., Yoshihara M., Matsuo K. et al. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with functional dyspepsia // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22. - P. 304-310.
11. Inoue K., Sanada Y., Fijimura J. et al. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronicgastritis with refluxesophagitis//Clin.Med.-1999.-Vol. 15. - P. 1803-1808.
12. Kaji M., Fujiwara Y., Kohata Y. et al. Prevalence of overlaps between gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia and irritable bowel syndrome and impact on health-related quality of life // DDW. - New Orleans, 2010. - Abstract M.1348.
13. Kusano M., Shimoyama Y„ Sugimoto S. et al. Development and evaluation of FSSG: frequency scale for the symptoms of GERD // J. Gasroenterol. - 2004. - Vol. 39. - P. 888-891.
14. Malfertheiner P., Monkemuller K., Wex T. GERD: endoscopic assesment: a reconciliation with symptoms // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - Suppl. 2. - P. S193-S197.
15. McQuaid K.R. Dyspepsia // Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease / Ed. M. Feldman et al. 7th ed. - Philadelphia; London; Toronto; Montreal; Sydney; Tokyo, 2002. - P. 102-118.
16. Miyamoto M., Harumea K., Takeuchi K. et al. Frequency scale for symptoms of gastroesophageal reflux disease predicts the need for addition of prokinetics to proton pump inhibitor therapy // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23. -P. 7436-751.
17. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systemic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetiks, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17. - P. 1215-1227.
18. Nunez-Rodriguez H., Miranda-Sivela A., Madrigal R. et al. Gastroesophageal reflux disease and psychological factors // Gut. - 2007. - Vol. 56. - Suppl. III. - P. A206.
19. Pace F., Riegler G., de Leone A. «True» non erosive reflux disease (NERD) is characterized by a lower response to proton pump inhibitors (PPIS) compared to erosive reflux disease (ERD) // Gut. - 2009. - Vol. 58. - Suppl. II. - P. A282.
20. Quigley E.M.M. NERD, GERD and beyond: a consideration of the expanding spectrum of gastroesophageal reflux disease // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. -Suppl. 2.-P. S175-S180.
21. Rok Sem Choung, Locke G.R., Schleck С et al. Overlap of dyspepsia and gastroesophageal reflux in the general population: one disease or distinct entities? A population-based study // DDW. - New Orleans, 2010. -Abstract M.1314.
22. Sarkar S., Aziz, WoolfC.J. et al. Contribution of central sensitisation to the development of non-cardiac chest pain // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1154-1159.
23. Sarkar S., Thompson D.G., WoolfC.J. et al. Patients with chest pain and occult gastroesophageal reflux demonstrate visceral pain hypersensitivity which may be partially responsive to acid supression // Am. 3. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 99. - P. 1998-2006.
24. Stanghellini V., Barbara G., Cogliandro R. Overlap between GERD and IBS: irrefutable but subtle//J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - Suppl. 2. - P. S114-S117.
25. Tack J., Talley /V.J., Camilleri M. et al. Functional gastro-duodenal disorders // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 1466-1479.
26. Tack J. What are we feeling: motility and hypersensitivity in GERD // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. -Suppl. 2.-P. S163-S167.
27. Talley N.J. and the working team for functional gastroduodenal disorders. Functional gastroduodenal disorders // The Functional Gastrointestinal Disorders. - Boston; New York; Toronto; London, 1994. - P. 71-113.
28. Thomson A.B.R. ReQuest: pain, pH, pills and promises // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - Suppl. 2. - P. S81-S86.
29. Wolfe M.M., Lowe R.C. Investingin the future of GERD// J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - Suppl. 2. - P. S204-208.