Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Патофизиология абдоминальной боли. Современные подходы к терапии моторных нарушений // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. №3. С. 20-26

Патофизиология абдоминальной боли. Современные подходы к терапии моторных нарушений

д.м.н, проф. О.Н. Минушкин, к.м.н. Г.А. Елизаветина

ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ, кафедра гастроэнтерологии, г. Москва

В клинической медицине и в гастроэнтерологии в частности такой симптом, как боль в животе, занимает главенствующее место, что обусловлено, во-первых, его распространенностью, а во-вторых, клинической и прогностической значимостью.

Абдоминальная боль представляет собой типовой патологический процесс, который лишен нозологической принадлежности. Дать правильную оценку боли и выбрать тактику ведения пациента - далеко не простая задача для врача. От качества оценки боли зависит точность диагноза и своевременное начало лечения. Согласно отчету Всемирной организации гастроэнтерологов и эндоскопистов (OMGE), точность диагностики причин боли в животе к началу XXI века составила лишь 50%, а промежуток времени между появлением боли в животе и верификацией диагноза, включая злокачественные новообразования, составлял от 8 до 37 недель [1].

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет симптом боли как:

• неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей;
• один из видов чувствительности, возникающих вследствие поступления в ЦНС патологических импульсов с периферии без единого универсального раздражителя. 

При определении тактики ведения пациента с абдоминальной болью в первую очередь нужно опираться на патогенетический механизм и клиническую классификацию боли, согласно которой боли в животе подразделяют на висцеральные, париетальные (соматические) и отраженные (иррадиирующие) [1, 2].

Классификация абдоминальной боли

Висцеральная боль возникает при раздражении болевых рецепторов органов брюшной полости (ноцицепторов), иннервируемых вегетативной нервной системой. Висцеральная боль:

• может быть схваткообразной или тупой;
• характеризуется отсутствием четкой локализации; может отличаться ритмичностью, т.е. быть связанной с приемом пищи, временем суток, актом дефекации;
• может сопровождаться вегетативными реакциями, такими как слабость, бледность, потливость, одышка;
• зоны восприятия боли могут быть размыты или ограничены эпигастральной, мезогастральной, гипогастральной областями;
• при повреждении пищевода, желудка, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы боли проецируются в эпигастральную область;
• при патологии тонкой, слепой кишки боли проецируются в мезогастрии (периумбиликальная область);
• при поражении толстой кишки, органов малого таза боли проецируются в гипогастральную область;
• при вовлечении в патологический процесс парных органов (почки, придатки матки) боль проецируется в боковые отделы живота.

В месте локализации боли отмечается болезненность при пальпации. Висцеральные боли являются следствием нарушения, в первую очередь, моторной функции органов. Поскольку большинство органов пищеварения - это полые органы, механизм формирования боли в значительной степени связан с нарушением тонуса их гладкой мускулатуры с преобладанием гипертонуса. Ведущие механизмы болей - это спазм и растяжение полого органа (спастическая абдоминальная боль и дистензионная боль).

Париетальная боль (соматическая):

• возникает при раздражении париетальной брюшины и более четко локализуется в месте раздражения;
• боль, как правило, острая, чаще с внезапным началом, интенсивная, постоянная;
• отсутствует ритмичность;
• свойственна иррадиация;
• лекарственная терапия неэффективна, порой противопоказана.

Большинству больных, как правило, необходимо хирургическое лечение. Париетальные боли возникают при перфорации и пенетрации органов.

Отраженные (иррадиирующие) боли:

• локализуются в различных областях, часто удаленных от патологического очага;
• могут быть связаны с заболеваниями органов, расположенных вне брюшной полости, и через афферентные нейроны проецироваться на ту или иную область живота;
• боль передается на участки поверхности тела, которые имеют общую с пораженным органом брюшной полости корешковую иннервацию.

Психогенные боли:

• возникают при отсутствии очага раздражения, которым можно было бы объяснить пусковой механизм боли;
• характер этих болей определяется особенностями личности (наблюдаются у лиц с психоэмоциональными нарушениями);
• боль постоянная, тупая, монотонная, длительная, продолжается месяцами, сочетается с болевым синдромом другой локализации (головная боль, боль во всем теле);
• прекращаются или уменьшаются в условиях психического покоя, отсутствуют во время сна;
• положительный эффект достигается при лечении психотропными средствами.

По продолжительности и течению абдоминальные боли подразделяются на:

• острые, которые развиваются быстро, имеют небольшую продолжительность (от нескольких часов или дней до 1-3 недель);
• хронические, когда имеет место постепенное нарастание, длительное сохранение или рецидивирование на протяжении недель и месяцев.

Хронические боли подразделяются на органические и функциональные.

Острая боль несет в себе прогностически неблагоприятную ситуацию, угрожающую развитием тяжелых осложнений, и не исключает необходимости проведения оперативного вмешательства. При острой боли у пациента, как правило, выражены симптомы интоксикации (тошнота, головокружение, сухость языка, гипотония, частый пульс). Больным с острой болью показаны госпитализация и интенсивное наблюдение.

При появлении у пациента болей в животе необходимо проводить дифференциальный диагноз с инфарктом миокарда, нижнедолевой пневмонией, тромбозом мезентериальных сосудов, разрывом аневризмы брюшной аорты. Боль в животе может выступать как «маска» таких заболеваний и состояний, как депрессия, заболевания позвоночника, анемия, инфекция мочевых путей. У пожилых пациентов и лиц, страдающих сахарным диабетом, возможно наличие «стертой» клинической симптоматики, отсутствие отчетливых болевых ощущений.

Помимо оценки данных анамнеза и осмотра больного алгоритм лабораторно-инструментального обследования при абдоминальной боли включает рентгенографию, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), ультразвуковое исследование (УЗИ) по поисковой методике, биохимический скрининг, общий анализ крови и мочи, исследование кала. На основании полученных результатов можно сделать окончательное заключение о характере патологического процесса и боли (органическая или функциональная). Наибольшую сложность представляет диагностика хронической функциональной боли в животе, когда при детальном обследовании не удается обнаружить органической патологии и морфологического субстрата, вызвавшего боль, что чревато выбором неправильной тактики ведения больных. Значительную долю гастроэнтерологической патологии составляют функциональные нарушения органов пищеварения. Из числа больных, обращающихся к гастроэнтерологам, 30-50% имеют симптомы различных функциональных расстройств. Проблема функциональных расстройств настолько актуальна, что в 1988, 1999 и 2006 гг. международной экспертной группой были приняты Римские критерии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, содержащие определение, классификацию, диагностические тесты и методы лечения функциональных расстройств [3, 4, 5].

Классификация функциональных расстройств системы пищеварения

Функциональные гастроинтестинальные расстройства классифицируются следующим образом:

1. Пищеводные расстройства:

• «комок» в горле;
• регургитация;
• функциональная боль за грудиной преимущественно пищеводного генеза;
• функциональное жжение за грудиной;
• функциональная дисфагия;
• неспецифические (неопределенные) пищеводные дисфункции.

2. Гастродуоденальные расстройства:

• функциональная диспепсия (язвенноподобная, дисмоторная, неспецифическая);
• аэрофагия;
• функциональная рвота.

3. Кишечные расстройства:

• синдром раздраженного кишечника;
• функциональное вздутие живота (метеоризм);
• функциональный запор;
• функциональная диарея;
• неспецифические (неопределенные) функциональные расстройства кишечника.

4. Функциональная абдоминальная боль:

• синдром функциональной абдоминальной боли;
• неспецифическая (неопределенная) абдоминальная боль.

5. Билиарные расстройства:

• дисфункция желчного пузыря;
• дисфункция сфинктера Одди.

6. Аноректальные расстройства.

7. Функциональные расстройства у детей.

В соответствии с Римскими критериями выделено несколько общих признаков функциональных расстройств вне зависимости от уровня поражения:

1. Продолжительность основных симптомов не менее 3 месяцев на протяжении последнего года.
2. Отсутствие органической патологии и видимого морфологического субстрата.
3. Множественный характер жалоб со стороны разных органов и систем при общем хорошем состоянии и благоприятном течении заболевания без значимого прогрессирования.
4. Существенное нарушение качества жизни пациента.

Функциональная боль является висцеральной болью и сопровождается спазмом и нарушением двигательной функции органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неясного генеза. В основе функциональной боли лежит феномен висцеральной гиперчувствительности (гипералгезия - боль, возникающая под воздействием мягких повреждающих стимулов).

Хроническая функциональная боль в животе является диагнозом исключения. Признаками, исключающими функциональный характер боли, служат:

• немотивированная потеря массы тела;
• ночные боли;
• возникновение заболевания в возрасте после 40-50 лет;
• лихорадка;
• любые изменения, выявленные при непосредственном обследовании больного (гепатомегалия, спленомегалия, увеличение лимфоузлов и т.д.);
• любые изменения лабораторных показателей крови, мочи, кала (лейкоцитоз, гипербилирубинемия, анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, гематурия, положительная реакция на скрытую кровь в кале и т.д.);
• любые изменения, выявленные с помощью инструментальных методов исследования (камни в билиарной системе, кисты поджелудочной железы, холедохоэктазия и т.д).

Для пациента принципиально важным является избавление от боли. Адекватная симптоматическая терапия, даже если она не имеет этиопатогенетической направленности, но купирует боль, имеет решающее значение для качества жизни пациента. Спазм - это универсальное звено в развитии многих гастроэнтерологических заболеваний, поэтому лечение спазмолитиками в этом случае является патогенетически обоснованным.

Не следует допускать ситуаций, когда пациенты терпят боль в животе. Но при этом следует помнить, что при подозрении на острую боль применение анальгетиков противопоказано [1].

Выбор терапевтической тактики

После того как диагностика боли завершена, возникает одна из двух клинических ситуаций:

1. Установлен характер органической патологии и вторичность функциональной боли.
2. Исключена органическая патология и установлен первичный характер функциональной боли.

Это позволяет определить терапевтическую тактику и выбрать спазмолитик, который может являться этиотропной терапией при функциональной боли или обеспечить проведение симптоматического лечения, если спазм сопровождает основное заболевание, но не играет роли в его патогенезе [6].

Спазмолитические лекарственные препараты служат основным средством для купирования висцеральной абдоминальной боли. Расслабление гладких мышечных клеток сопровождается снижением тонуса стенки полого органа и внутрипросветного давления. Спазмолитики не только купируют боль, но и восстанавливают пассаж содержимого из полого органа, что ведет к улучшению кровоснабжениия его стенки [1, 7, 8].

Назначение спазмолитиков не сопровождается непосредственным вмешательством в механизмы болевой чувствительности, поэтому не «затушевывает» боли и не затрудняет диагностики острой хирургической патологии. Регуляторы моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ представляют собой группу препаратов нескольких фармакологических классов и различаются механизмом и избирательностью действия. Эти препараты подразделяют на:

1. Прокинетики: метоклопрамид (Церукал, Реглан), домперидон (Мотилиум), итоприда гидрохлорид (Ганатон).
2. Спазмолитики.
3. Универсальный модулятор моторики ЖКТ тримебутина малеат (Тримедат®).

Прокинетики усиливают пропульсивную моторику верхних отделов ЖКТ за счет антагонизма с допаминовыми рецепторами. Ганатон помимо этого ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, подавляет разрушение ацетилхолина.

Спазмолитики подразделяются следующим образом:

1. Миотропные спазмолитики (уменьшают мышечный тонус путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки), которые блокируют процесс передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях, стимулирующих гладкомышечные клетки. Это антихолинергические препараты, или М-холиноблокаторы:

■ селективные:

- блокаторы кальциевых каналов:

• Спазмомен (отилония бромид);
• Дицетел (пинаверия бромид);

- блокаторы натриевых каналов:

• Мебеверин, Дюспаталин (мебеверина гидрохлорид);

- донаторы окиси азота:

• изосорбида динитрат;
• Нитроглицерин;
• нитропруссид натрия (Нанипрус);

■ неселективные:

• ингибиторы фосфодиэстеразы:
• дротаверин (Дротаверина гидрохлорид, Но-шпа);
• папаверин.

2. Нейротропные спазмолитики (блокаторы холинорецепторов гладкой мышечной клетки):

• природные (атропин, гиосциамин, препараты красавки, платифиллин, скополамин);
• синтетические центральные (адифенин, апрофен, апренал, циклозил);
• полусинтетические периферические (Бускопан).

Механизм действия основных мышечных релаксантов:

1. Активация М-холинорецепторов мышечного волокна.
2. Активность гладкомышечных клеток находится в прямой пропорциональной зависимости от концентрации Са++, который обеспечивает сокращение мышечного волокна. Миотропные спазмолитики должны уменьшить концентрацию ионов Са в миоците.
3. Мебеверин способствует деполяризации мембран, блокирует наполнение депо клеток внеклеточным Са++.
4. Высокая активность фосфодиэстеразы необходима для сокращения мышечного волокна. Этот фермент обеспечивает энергией гладкомышечные клетки.

Непростая ситуация сложилась в отношении применения антагониста 5НТ3-рецепторов серотонина - Алосетрона - при диарее и частичного агониста 5НТ4-рецепторов серотонина - тегасерода (Зелмак) - при запорах. И тот и другой препарат подтвердил свою эффективность в контролируемых испытаниях, но только у женщин [3].

Риск серьезных побочных явлений привел к тому, что оба препарата применяются в США с большими ограничениями. В европейских странах они не зарегистрированы. В январе 2012 г. в России зарегистрирован прукалоприд (Резолор) - полный агонист 5НТ4-рецепторов серотонина, применяющийся как прокинетик при хронических функциональных запорах. При назначении того или иного релаксанта необходимо учитывать зоны распространения спазмолитического эффекта препарата (табл.) [9].

Таблица. Зоны распространения и выраженность спазмолитического эффекта релаксантов

- спазмолитический эффект не выражен;
+, ++, +++, ++++ выраженность спазмолитического эффекта от незначительной до сильной.

Но-шпа - традиционный спазмолитический препарат (применяется с 1962 г.), входящий в стандарты лечения болезней органов пищеварения. Предпочтительна в случаях, когда боль имеет сочетанную локализацию или склонна к генерализации. Но-шпу применяют чаще короткими курсами: например, для ускорения раскрытия шейки матки в родах, при головных болях напряжения, нефролитиазе, уретролитиазе, спазмах мочевого пузыря. Побочные эффекты отмечаются достаточно редко (в 0,9% случаев), но при длительном применении и в больших дозах могут наблюдаться тошнота, головокружение, тахикардия, гипотензия, запор, бессонница.

Папаверин также обладает спазмолитическим эффектом на многие органы, но его действие на миоциты ЖКТ в 5 раз слабее, чем у Но-шпы.

Бускопан применяется с 1958 г., является препаратом безрецептурного отпуска. Это М-холиноблокатор, действующий в месте возникновения спазма. Холинорецепторы в большей степени представлены в ЖКТ, билиарной системе, в меньшей - в органах малого таза. Бускопан не влияет на центральную нервную систему, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер. Снимает боль в течение 10-15 минут после применения. Оказывает антисекреторное действие. Назначается коротким курсом «по требованию», в некоторых случаях применяется до 2-3 недель. Основным показанием к применению Бускопана является функциональная и органическая патология верхних отделов ЖКТ. У него имеются атропиноподобные эффекты (сухость во рту и кожных покровов, тахикардия, задержка мочи, парез аккомодации, сонливость). Он противопоказан больным с глаукомой, миастенией. Мебеверин (дюспаталин) оказывает максимальное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру тонкой и толстой кишки и отчасти воздействует на желчные пути. Путем восстановления градиента давления в кишечнике восстанавливает пассаж желчи. Уменьшая отток калия из клетки, устраняет спазм, не вызывая гипотонии толстой кишки. Препарат известен с 1965 г., применяется для курсового лечения. Представители селективных блокаторов кальциевых каналов клеток в кишечнике - дицетел и спазмомен. У них отсутствуют системное вазодилатирующее и кардиотропное действия, свойственные другим блокаторам Са-каналов. Применяются эти препараты преимущественно при лечении больных с функциональными расстройствами толстой кишки. Эффект дицетела дозозависим. 7-10% введенной дозы попадает в печень и может использоваться при лечении пациентов с билиарными болями, но в этом отношении дицетел преимуществ перед другими спазмолитиками не имеет. В качестве нежелательного эффекта он может вызвать запор.

Спазмомен по эффективности незначительно отличается от дицетела. В настоящее время на российском рынке этот препарат отсутствует.

Гимекромон (Одестон) - миотропный спазмолитик, оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер Люткенса, снижает давление в билиарной системе, в связи с чем купирует билиарный болевой синдром. Не оказывает влияния на другие гладкие мышцы. Важно, что Одестон не изменяет тонус желчного пузыря. Тримебутин (Тримедат®) - универсальный регулятор моторики, действует на всем протяжении ЖКТ, включая билиарную систему.

На практике достаточно часто у пациентов встречаются сочетанные разноплановые нарушения моторики с преобладанием того или иного компонента (гипо- или гиперкинетические расстройства). Для определения типа нарушений моторики нередко требуются сложные, инвазивные, дорогостоящие и не всегда доступные в рутинной практике методы исследования: манометрия сфинктера Одди, исследование моторики кишечника с радиоактивным золотом и др. Большинство моторных расстройств имеет сложный генез-поэтому в арсенале врача должны быть лекарственные средства, способные восстанавливать моторику вне зависимости от типа ее нарушения. Таким препаратом является тримебутин, купирующий как спастическую, так и гипомоторную дискинезию кишечника, желчевыводящих путей. Универсальный модулятор моторики позволяет на ранней стадии начать лечение больных с функциональными расстройствами, сократить количество и стоимость диагностических процедур для уточнения характера моторных расстройств. Тримебутин синтезирован в 1969 г. во Франции и много лет применяется во многих странах под торговым названием Дебридат. В России тримебутин был заявлен российской фирмой «Валента» в 2008 г. под названием Тримедат®. Это препарат из группы опиоидных пептидов, действующий на периферические опиатные рецепторы [10, 11, 12, 13]. Опиатные рецепторы расположены на всем протяжении ЖКТ. Они находятся в нервных сплетениях кишечника - подслизистом Мейснеровском и межмышечном Ауербаховском. Известно 3 подвида опиатных рецепторов: мю-, дельта- и каппа-. Мю- и дельта-рецепторы проводят возбуждающие импульсы, каппа-рецепторы - тормозящие импульсы. Тримедат® связывается с мю-, каппа- и дельта-рецепторами, не обладая специфичностью к какому-либо одному виду. Являясь нормокинетиком, препарат оказывает двойственный регулирующий эффект. Действуя на каппа-рецепторы, он угнетает моторику, действуя на мю- и дельта-рецепторы - стимулирует моторику. Таким образом, Тримедат® оказывает спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ [8, 14, 15]. Тримедат® оказывает влияние на гуморальную регуляцию ЖКТ: повышает уровень мотилина, снижает уровень гастрина, глюкагона, инсулина, вазоактивного кишечного пептида, панкреатического полипептида, модулируя периферические эффекты:

• ускоряет эвакуацию из желудка;
• модулирует двигательную способность толстой кишки;
• модулирует висцеральную чувствительность.

Показания к применению:

• моторные расстройства при функциональных заболеваниях ЖКТ (неязвенная диспепсия), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях (язвенная болезнь);
• синдром раздраженного кишечника, проявляющийся болями и коликами в брюшной полости, метеоризмом, диареей и/или запором;
• послеоперационная паралитическая кишечная непроходимость, подготовка к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ;
• для детей: диспепсические расстройства, связанные с нарушением моторики ЖКТ.

Режим дозирования:

• детям 3-5 лет - по 25 мг 3 раза в сутки;
• детям старше 5 лет - по 50 мг 3 раза в сутки;
• детям старше 12 лет и взрослым - по 100-200 мг 3 раза в сутки.

В целом Тримедат® является безопасным препаратом, но при его применении возможны кожные реакции.

Критерии эффективности терапии тримебутином (Тримедатом)

В целом ряде зарубежных рандомизированных исследований, проводимых в разные годы, была доказана эффективность тримебутина при лечении больных синдромом раздраженного кишечника (СРК), при функциональной патологии желчевыводящих путей [8, 11, 14, 16].

Авторы статьи имеют собственный опыт применения Тримедата у больных с СРК. Под наблюдением находились 30 больных с СРК в различных клинических вариантах. СРК с преобладанием запоров констатирован у 17 человек, с преобладанием диареи - у 4 человек, с преобладанием болей и метеоризма - у 9 (у 6 из них отмечался неустойчивый стул: от кашицеобразного до твердой консистенции). Возраст пациентов колебался от 16 до 56 лет (36,8 ± 2,4 года). В обследовании участвовали 23 женщины и 7 мужчин. Больные получали Тримедат® по 200 мг 3 раза в день в течение 28 дней. Критериями эффективности лечения служили:

1. Динамика клинических симптомов.
2. Динамика метаболитов кишечной флоры (летучих жирных кислот в кале).
3. Динамика качества жизни пациентов по опроснику SF-36.
4. Регистрация побочных реакций при лечении.

Для верификации диагноза пациентам проводили эндоскопические и/или рентгенологические методы исследования. Пациенты ежедневно заполняли дневник наблюдений. На фоне лечения Тримедатом у 83,3% больных отмечена отчетливая положительная динамика клинических симптомов в основном уже в первые 10-12 дней лечения. Значительная положительная динамика отмечена при оценке опорожнения кишечника. У преобладающего числа больных (24 человека) стул имел мягкую консистенцию в виде мягких комочков или колбасовидной формы. Общая оценка эффективности Тримедата при лечении больных с СРК считалось отличной у 15 человек (50%), хорошей - у 10 человек (33,3%), удовлетворительный эффект отмечен у 4 больных (13,3%), неудовлетворительный -у 1 пациентки (3,4%). Клинический опыт использования Тримедата подтвердил безопасность этого лекарства. Побочных эффектов в проведенном нами исследовании не отмечено. Для оценки качества жизни пациентов на фоне терапии Тримедатом мы использовали русскоязычную версию опросника SF-36. Все пациенты заполняли опросник до и после 4-недельного лечения Тримедатом. Динамика показателей выявила тенденцию к улучшению качества жизни пациентов с СРК, но достоверных изменений ни в одном из 8 доменов опросника получено не было. Изучение метаболитов толстокишечной микрофлоры показало положительные сдвиги в экосистеме толстой кишки за счет восстановления среды обитания микрофлоры вследствие нормализации моторно-эвакуаторной функции кишечника.

Выводы

На основании вышеизложенного были сделаны следующие выводы:

1. Эффективность Тримедата в лечении больных с СРК составила 83% у больных с разными расстройствами моторики толстой кишки, что позволяет рассматривать Тримедат® как универсальный регулятор моторики.
2. Тримедат®, восстанавливая двигательную активность толстой кишки, купирует боли.
3. Нормализуя моторно-эвакуаторную функцию кишечника, Тримедат® восстанавливает флору и ее функциональную активность.

Тримедат® следует активно использовать в клинической практике для купирования абдоминальной боли после исключения острой ее органической природы. Задачей врача является выбрать наиболее адекватный препарат, максимально быстро купирующий боль и обладающий минимумом побочных эффектов.

Литература

1. Баранская Е.К. Нельзя допускать, чтобы больные терпели боль в животе // Российские аптеки. Спецвыпуск. 2008. С. 2-7.
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Возможности применения тримебутина в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника // РЖГГК. 2008. Т. 18. № 5. С. 12-16.
3. Румянцев В.Г. Синдром раздраженного кишечника: путь к Римским критериям III // Фарматека. 2008. № 10 (164). С. 16-23.
4. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. № 5. P. 1377-1390.
5. Маев И.В., Черемушкин СВ. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2007. Т. 9. № 1.С. 29-34.
6. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. СРК: современные представления, диагностика, лечебные подходы // Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиции доказательной медицины. М.: ГМУ УД Президента РФ, 2007. С. 105-115.
7. Белоусова Е.А. Абдоминальная боль в практике терапевта // Врач. 2002. № 2. С. 16-20.
8. Белоусова Е.А., Булгаков С.А. Лекарственные средства - лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии // Фарматека. 2011. № 2 (215). С. 26-31.
9. Елизаветина Г.А., Минушкин О.Н. Рациональный подход к выбору спазмолитиков для купирования абдоминальной боли // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 8. С. 3-6.
10. Тройская Н.С., Попова Т.С. Механизмы действия тримебутина в коррекции функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008. Т. 1. № 4. С. 294-297.
11. Zhong Y.Q., Zhu }., Guo J.N., Yan R., Li H.J., Lin Y.H., Zeng Z.Y. A randomized and case-control clinical study on trimehutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant irritable bowel syndrome // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007. Vol. 46. № 11. P. 899-902.
12. Holzer P. Opioid receptors in the gastrointestinal tract // Regul. Pept. 2009. Vol. 155. № 1-3. P. 11-17.
13. Holzer P. Opioids and opioid receptors in the enteric nervous system: from a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans // Neurosci. Lett. 2004. Vol. 361. № 1-3. P. 192-195.
14. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results // J. Int. Med. Res. 1997. Vol. 25. № 5. P. 225-246.
15. Баранская Е.К., Шульпекова Ю.О. Значение опиоидной системы кишечника и способы лекарственного воздействия на нее // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2010. № 1. С. 44-48.
16. Kountouras J., Chatzopoulos D., Zavos С, BouraR, Venizelos J., Kalis A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome // Hepatogastroenterology. 2002. Vol. 49. № 43. P. 193-197.