Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г., Вьючнова Е.С. Рабепразоловый тест и сравнительная оценка эффективности курсового лечения рабепразолом у больных ГЭРБ с некоронарогенными болями в грудной клетке // Клиническая медицина. – 2007. – №2. – стр. 45–51.

Рабепразоловый тест и сравнительная оценка эффективности курсоваго лечения рабепразолом у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с некоронарогенными болями в грудной клетке

И.В. Maeв, Г.Л. Юренев, С.Г. Бурков, Е.С. Вьючнова

Московский государственный медико-стоматологический университет*, Поликлиника № 3 Управления делами Президента РФ, Москва

Ингибиторы протонной помпы (ИНН) являются эффективными лекарственными средствами при проведении диагностики ex juvantibus у пациентов с некоронарогенными болями в грудной клетке (НКБГ), генез которых связан с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, а также для их курсового леченая. Целью рандомизированного перекрестного исследования было сравнение эффективности рабепразола и омепразола как в диагностическом тесте, так и при длительной терапии. В группе рабепразола имела место более быстрая динамика купирования симптомов с достижением максимального эффекта уже к 3-му дню, в то время как в группе омепразола наилучшие результаты были достигнуты только к 6-му дню (р < 0,05). Чувствительность и специфичность диагностического теста с рабепразолом составили 81,6 и 80,6% соответственно, а теста с омепразолом — 73,5 и 77,47с соответственно. К концу 12-й недели курсового лечения полное или существенное купирование болевого синдрома выявлено у 92% больных, которым был назначен рабепразол, и у 76%, принимавших омепразол (р < 0,05).

Таким образом, ответ на прием рабепразола наблюдается в 2 раза быстрее, чем на прием омепразола, что позволяет сократить период, необходимый для установления причины НКБГ. Кроме того, тест с рабепразолом является более, чувствительным и специфичным. При курсовом лечении высокими дозами ИПП имеет место дальнейшее увеличение количества больных с купированным болевым синдромом, причем и в этом случае рабепразол является более эффективным, чем омепразол.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, некоронарные боли в грудной клетке, ингибиторы протонной помпы, рабепразоловый тест, диагностика, лечение

Proton pump inhibitors (PPI) are efficient for ex juvantibus diagnostics of non-coronary chest pain (NCCP) ofgastro-esophageal reflux origin as well as for its course treatment. The aim of this randomized cross-over study was to compare the efficiency of raheprasol and omeprasol as means of both diagnostics and long-term treatment. In rabeprasol group the symptoms disappeared more quickly, and the maximum effect was achieved by day three, while in omeprasol group the best results were achieved only by day six (p < 0.05). The sensitivity and specificity of rabeprasol test was 81.6% and SO. 6%, respectively, while those of omeprasol test were 73.5% and 77.4%, respectively. By the end of the 12th week of treatment pain syndrome had been completely or partly coped with in 92% of rabeprasol patients, and 76% ofome-prazol patients (p < 0.05).

Thus, response to rabeprasol takes place twice as quick as response to omeprasol, which makes it possible to shorten the time of NCCP' diagnostics. Furthermore, rabeprasol test is more sensitive and specific. Course treatment with high doses of PPI increase the number of patients with eliminated pain syndrome, and rabeprasol here is more efficient than omeprasol.

Key words: gastroesophageal reflux disease, non-coronary chest pain, proton pump inhibitors, rabeprasol test, diagnostics, treatment

Некоронарогенные боли в грудной клетке (НКБГ) представляют собой гетерогенное расстройство, характеризующееся повторяющимися приступами болей за грудиной стенокардического характера у пациентов, у которых при тщательном кардиологическом обследовании не выявлена патология [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность НКБГ в популяции составляет от 23 до 33% [3, 4]. НКБГ являются одним из наиболее частых внепищеводных клинических проявлений гастроэзофагеадьной рефлюксной болезни — ГЭРБ [5, 6]. С другой стороны, ГЭРБ является наиболее частой причиной НКБГ (до 60% случаев) [1, 5, 7-12].

Недостаточно изученным остается механизм, в связи с которым воздействие кислоты на слизистую оболочку (СО) пищевода ощущается одними пациентами как изжога, а другими — как боль в груди — БГ [9, 13-15], Часть пациентов с НКБГ предъявляют жалобы как на изжогу, гак и па ретростернальные боли. В тех случаях, когда у пациентов с НКБГ болевой синдром не связан с ГЭРБ, его генез еще менее ясен. Предполагаются следующие наиболее частые причины [1, 4, 10, 16, 17]:

— костно-мышечная патология (костехондрит, т.е. воспаление реберных хрящей, грудная спондилодиния, фибромиалгия);

— психические нарушения (депрессия, тревога, панические расстройства);

— висцеральная гиперчувствительность (гиперчувствительность к внутрипищеводным раздражителям и нарушения центрального генеза в процессе обработки сенсорной информации, поступающей в мозг из пищевода);

— нарушения моторики пищевода.

По поводу последнего механизма в одной из недавних публикацией высказываются серьезные сомнения [10]. При этом приводятся следующие аргументы. Более чем у 70% пациентов, страдающих НКБГ, вызванными ГЭРБ, имеет место нормальная моторика пищевода. В тех случаях, когда моторная дисфункция пищевода регистрируется с помощью манометрии, она редко бывает ассоциирована с Б Г. Болевой синдром часто купируется в отсутствие каких-либо изменений двигательной функции пищевода. В литературе нам не встретились убедительные доказательства эффективности прокинетиков при лечении НКБГ. Постулируется, что наличие расстройств моторики пищевода, вероятно, может усугублять основные этиологические факторы НКБГ, но вряд ли играет самостоятельную роль в возникновении данного феномена.

В проведенных исследованиях показано, что примерно у 80% пациентов с НКБГ, у которых были выявлены нарушения при эндоскопии и/или при проведении 24-часовой рН-метрии пищевода, наблюдался положительный ответ на мощное антирефлюксное лечение [10, 18—20]. Это позволяет предположить у них ГЭРБ как наиболее вероятную причину БГ.

Тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП) был представлен в качестве альтернативного неинвазивного диагностического инструмента при НКБГ сравнительное недавно [5]. Установлено, что результаты пробы с кратковременным назначением полных доз ИПП являются высокочувствительными и специфичными показателями для диагностики ГЭРБ как причины НКБГ [9]. Среди пациентов с НКБГ, которым был проведен омепразоловый тест, эффект был достигнут у 78% больных ГЭРБ и у 14% — без признаков ГЭРБ. Чувствительность и специфичность данного теста составили 78,3 и 85,7% соответственно [9]. Также показано, что у больных с НКБГ, связанными с ГЭРБ, имеет место значимая корреляция между уровнем кислотной экспозиции в дистальных отделах пищевода (по данным 24-часовой рН-метрии) и выраженностью клинических проявлений заболевания (по индексу интенсивности симптомов) [1, 5, 6]. Это означает, что при ГЭРБ-ассоциированных НКБГ диагностическая ценность теста с ИПП прямо пропорциональна уменьшению степени воздействия кислоты на СО дистальных отделов пищевода [5]. Таким образом, ИПП способны купировать НКБГ, а также их прием может быть использован в качестве диагностического теста для выявления патологического желудочно-пищеводного рефлюкса [21].

Целью исследования было сравнение клинической эффективности рабепразолового и омепразолевого тестов, а также курсового лечения указанными препаратами у больных ГЭРБ с НКБГ.

Материал и методы

Обследовано 80 пациентов (58 мужчин, 22 женщины в возрасте от 26 до 74 лет; средний возраст 49,4 ± 2,91 года), у которых имели место по меньше мере 3 эпизода в неделю необъяснимых БГ (стенокардитического характера, с локализацией за грудиной) в течение как минимум 3 мес.

Перед включением в исследование всем больным проводилось тщательное кардиологическое обследование. Критериями включения в исследование были отсутствие морфологических изменений в венечных сосудах сердца по данным коронарографии, отсутствие снижения коронарного резерва по данным велоэргометрпи, а также признаков снижения коронарного кровотока по данным радиоизотопного исследования перфузии миокарда с 99mTc тетрофосамином.

Критериями исключения из исследования являлись выраженные легочные, печеночные, почечные, гематологические расстройства, а также любые из следующих состояний: предшествующая эмпирическая антирефлюксная терапия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) или хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте в анамнезе и невозможность полного завершения всех фаз исследования у пациента.

У всех включенных в исследование была проведена предварительная диагностика с помощью эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и 24-часовой рН-метрии пищевода. ЭГДС проводили рано утром натощак с целью выявления патологических изменений СО пищевода, желудка и проксимальных отделов ДПК. Дистальную часть пищевода тщательно осматривали на предмет обнаружения повреждения СО, Степень рефлюкс-эзофагита определяли в соответствии с Лос-Анжелесской классификацией [22, 23]. 24-часовую рН-метрию пищевода также проводили рано утром натощак. Больному через нос в желудок вводили рН.-зонд (Digitrapper MT III; «Medtronics», США) с меткой нижнего пищеводного сфинктера. Зонд устанавливали на 5 см выше проксимального края нижнего сфинктера пищевода и соединяли с портативным цифровым записывающим устройством. Наружный электрод сравнения прикрепляли в верху грудной клетки. С пациентами проводили инструктаж о правилах ведения дневника, включая необходимость отметок о времени приема пищи, изменении положения тела, времени и характере возникающих симптомов. Больных просили сохранять их обычный распорядок дня и придерживаться привычной для них диеты (с исключением алкоголя и отдельных продуктов, способных снизить рН желудка ниже 4,0). До и после каждого исследования электроды и систему калибровали растворами с рН 1,0 и рН 7,0 с целью стандартизации. Факт рефлюкса определяли по снижению рН < 4,0; а его продолжительность — по интервалу времени, в течение которого сохранялся рН < 4,0. Наличие ГЭРБ у пациента подтверждалось, если суммарная продолжительность рефлюкса в течение суток (в процентном выражении от 24 ч) превышала 4,2%, что расценивалось как патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Записанные данные анализировали с использованием программного обеспечения фирмы «Medtronics» (США).

Субъекты с язвенным дефектом желудка и/или ДПК, так же как и с другими значительными повреждениями верхних отделов пищеварительного тракта, были заранее исключены из исследования. Наличие эрозивного эзофагита, обнаруженного при ЭГДС, и/или отклонений, выявленных при 24-часовой рН-метрии пищевода, подтверждало наличие ГЭРБ, и таких больных относили к рефлюкс-положительным. Если при проведении указанных методов исследования не выявляли никакой патологии, то таких пациентов классифицировали как рефлюкс-отрицательные. Рандомизация обследованных была выполнена с использованием метода запечатанных пронумерованных, конвертов после предварительной их стратификации по полу. При этом не учитывали наличие или отсутствие признаков рефлюкса по данным ЭГДС и рН-метрии. Первоначально больные были разделены на 2 группы, получавшие рабепразол (20 мг утром) или омепразол (40 мг утром) в течение 7 дней. Затем, после периода «отмывки» (1 нед), в течение которого участники исследования не получали никаких препаратов, их меняли местами в отношении проводимого лечения (получавшим ранее омепразол назначат рабепразол и наоборот), и этот период также продолжатся 7 дней.

Обследуемые вели дневник, в котором ежедневно оценивали тяжесть и частоту возникновения БГ в течение всего исследования, как при приеме препаратов, так и в промежуточном периоде. На 1-й неделе осуществлялась исходная оценка выраженности симптомов, 2-я неделя соответствовала I этапу лечения; 3-я неделя являлась периодом «отмывки» от действия препаратов, используемых на I этапе лечения; на 4-й неделе проводилась повторная базовая оценка выраженности симптомов перед 11 (перекрестным) этапом лечения, соответствовавшим 5-й неделе исследования. Пациентов обследовали в конце 1, 2, 4 и 5-й недели (рис. 1). Результаты теста с любым из назначенных препаратов признавали диагностически значимым, если индекс БГ снижался не менее чем на 50% от исходного.

Рис. 1. Дизайн исследования

Для участия во II этапе исследования были отобраны только те больные (n=49), у которых на I этапе было подтверждено наличие ГЭРБ. Пациентам был назначен курс омепразола (по 40 мг утром и вечером) или рабепразола (по 20 мг утром и вечером) в течение 12 нед. Клиническую оценку симптомов проводили через 1, 6 и 12 нед лечения. Полностью завершить исследования смогли только 46 пациентов по причине проявления у 3 человек побочных эффектов терапии.

Как уже указывалось выше, сведения о частоте и тяжести болен в грудной клетке обследованные ежедневно записывали в дневник самонаблюдения. Другие симптомы. такие как дневная и ночная изжога, кислотная регургитация, дисфагия и одинофагия, также подвергались оценке, однако их подробный анализ не входил в число задач настоящего исследования. Для определения степени выраженности каждого симптома использовали шкалу, представленную в табл. 1.

Таблица 1 . Шкала оценки выраженности симптомов

Показатель интенсивности симптомов (ПИС) для каждого признака в отдельности рассчитывали в виде произведения выраженности симптома (в баллах по представленной шкале) и частоты повторений данного симптома в течение суток. Исходные данные для расчета ПИС были получены из дневников самонаблюдения, ведение которых пациентами контролировалось на врачебном приеме в конце 1, 2, 4 и 5-й недели проведения эмпирического лечебного воздействия ИПП, а также в конце 1, 6 и 12-й недели терапии этими препаратами. Тест с тем или иным ИПП признавали положительным; если значение ПИС БГ снижалось не менее чем на 50% от исходного после лечения соответствующим препаратом [9]. При выполнении диагностического теста с ИПП значение ПИС БГ определяли ежедневно для оценки скорости наступления эффекта. При проведении курсового лечения в течение 12 нед ПИС рассчитывали на основании суммарных данных за каждую неделю.

Для оценки различий исходных значений ПИС БГу рефлюкс-положительных и рефлюкс-отрнцательных пациентов, а также различий значений ПИС в группах сравнения (омепразол и рабепразол) на всех этапах исследования использовали критерий Манна—Уитни. Степень клинического улучшения определяли в виде разности между значениями ПИС на фоне лечения и исходного, деленной на исходное значение ПИС. Болевой синдром считали купированным, если ПИС после лечения равнялся нулю. Выраженность БГ анализировали раздельно для рефлюкс-положительных и рефлюкс-отрипательных пациентов. Сравнение динамики ПИС БГ в группах рабепразола и омепразола выполняли с использованием точного критерия Фишера.

При оценке эффективности рабепразолового и омепразолового тестов использовали перекрестный дизайн. Для подтверждения обоснованности его использования с помощью критерия знаковых рангов Вилкоксона сопоставляли исходные значения ПИС БГ перед началом испытания и после перекреста в каждой группе. При этом было установлено отсутствие значимого различия между двумя исходными значениями ПИС БГ.

Чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную предсказательную ценность тестов с каждым из ИПП для выявления рефлюкс-положительных пациентов рассчитывали с учетом 95% доверительного интервала. Тест с каждым из ИПП считали диагностически значимым для выявления ГЭРБ, если ПИС БГ уменьшался на 50% и более от исходного после лечения соответствующим препаратом.

Результаты и обсуждение

На I этапе в исследование было включено 80 пациентов, и все они полностью его завершили. 49 (61%) человек были классифицированы как рефлюкс-положительные. Из них у 6 (12%) был обнаружен эрозивный эзофагит в стадии А при проведении ЭГДС, а у 30 (61%) — патологический ГЭР по результатам рН-метрии пищевода. У 13 (27%) пациентов имели место как эрозивный эзофагит (у 7 — в стадии А, у 6 — в стадии В), так и патологический ГЭР. Рефлкюс-отрицательным оказался 31 (39%) пациент, у этих больных при проведении указанных исследований никакие отклонения не выявлены.

Группы были сопоставимы по демографическим характеристикам (табл. 2). Большинство составили мужчины (72,5%). Среди рефлюкс-положительных лиц в курении, а также в приеме алкоголя в среднем не менее 3 раз в месяц признались соответственно 21 (43%) и 13 (27%) человек.

Как рефлюкс-положительные, так и рефлюкс-отрицательные пациенты, помимо доминирующего симптома в виде БГ, также предъявляли жалобы на дневную и ночную изжогу, кислотную регургитацию, дисфагию и одинофагию (см. табл. 2). По двум последним симптомам различие между группами было статистически незначимым (р > 0,05). Изжога и кислотная регургитация достоверно более часто встречались у рефлюкс-позитивных больных (р < 0,05). Однако следует отметить, что и у рефлюкс-отрицательных пациентов изжога наблюдалась в значительном числе случаев: в 14 (45%) — в дневное время и в 12 (39%) — в ночное. Такая изжога расценивалась нами как функциональная [24, 25].

Таблица 2. Демографические и исходные клинические характеристики пациентов с НКБГ

Примечание. В скобках — проценты.

Рис. 2. Динамика купирования НКБГ у рефлюкс-положительных пациентов в условиях: а — диагностического теста с ИПП; б— курсового лечения ИПП

Здесь и на рис. 3: по оси ординат — количество пациентов. Здесь: по оси абсцисс— период наблюдений.

При исходной оценке ПИС НКБГ не выявлены статистически значимые различия между рефлюкс-положительными и рефлюкс-отрицательными пациентами {р > 0,05). При сравнении указанных показателей перед началом исследования и после перекреста также имело место отсутствие значимых различий между этими двумя группами.

У рефлюкс-положительных лиц на фоне приема рабепразола наблюдалась более быстрая динамика купирования симптомов с достижением эффекта (снижение ПИС НКБГ на 50% и более от исходного) у максимального количества пациентов — у 40 (81,6%) уже к 3-му дню. В то же время в группе омепразола аналогичные показатели были достигнуты у 36 (73,5%) больных только к 6-му дню. При этом с 1-го по 5-й день проведения теста различие между двумя группами было статистически значимым (р < 0,05), и только к 6-му дню исследования картина несколько выровнялась (р >0,05) (рис. 2, а).

Также отметим, что среди больных с положительным результатом рабепразолового теста полное купирование НКБГ имело место более чем у половины — у 21 (52,5%), тогда как на фоне положительного эффекта от приема омепразола йодное разрешение НКБГ наблюдалось только у 14 (38,9%) пациентов (р > 0,05) (рис. 3, а).

В группе рефлюкс-отрицательных больных различие в динамике, изменения ПИС НКБГ на фоне применения рабепразола и омепразола было статистически незначимым (р > 0,05). У 6 (19,4%) пациентов наблюдался положительный ответ на рабепразол, и у 7 (22,6%) больных имел место эффект от омепразола (рис. 3, б).

Диагностический тест с рабепразолом явился эффективным, в общей сложности у 46 пациентов, в том числе у 40 (87%) рефлюкс-положительных и у 6 (13%) рефлюкс-отрицательных. При проведении теста с омепразолом положительный эффект отмечен у 43 обследованных, в том числе у 36 (84%) рефлюкс-положительных и у 7 (16%) рефлюкс-отрицательных. С использованием четырехпольной таблицы были вычислены показатели обоих тестов, представленные в табл. 3.

Рис. 3. Сравнительной анализ изменений ПИС НКБГ (по оси абсцисс, в % от исходного) при проведении диагностических тестов с рабепразолом и омепразолом (р > 0,05): а — у рефлюкс-положительных больных (n = 49); б — у рефлюкс-отрицательных (n = 31)

Таблица 3. Показатели (в %) рабепразолового и омепразолового тестов у больных ГЭРБ с НКБГ

Для II этапа исследования (курсовое лечение высокими дозами одного из ИПП в течение 12.нед) были отобраны только те 49 человек, у которых на I этапе была выявлена ГЭРБ пли негативная эзофагеальная рефлюксная болезнь (т. е. рефлюкс-положительные). При этом обследуемые продолжали прием тех же препаратов, что и после перекреста на этапе диагностического теста с ИПП. Таким образом, для курсового лечения 27 больным был назначен рабепразол и 22 — омепразол.

В условиях курсового лечения, так же как и при проведении диагностического теста, рабепразол продемонстрировал свое преимущество над омепразолом в отношении количества пациентов с купированными (полностью или не менее чем на 50% от исходного ПИС) БГ. Такая картина имела место на протяжении всех 12 нед исследования (см. рис. 3, б), причем различие между группами рабепразола и омепразола достигало достоверного уровня (р < 0.05). Исключение составили лишь результаты к концу 1, 5 и 9-й недели, когда различие между группами оказалась статистически незначимым (р > 0.05). К моменту завершения курса терапии полное или существенное (т. е. на 50% и более от исходного ПИС) купирование НКБГ выявлено у 23 (92%) больных, принимавших рабепразол, и у 16 (76%) получавших омепразол (р < 0,05; см. рис. 2, б).

Полностью завершить курсовое лечение смогли только 46 обследованных, у 3 человек возникали нежелательные эффекты терапии. Так, в группе омепразола у 1 больного появилась диарея, прекратившаяся через день после отмены препарата; в группе рабепразола у 1 пациента была отмечена выраженная тошнота и у 1 — головная боль, которые также прошли самостоятельно после отмены лечения. Пациенты, досрочно прекратившие курс терапии, были исключены из исследования. Небольшое количество побочных эффектов терапии в обеих группах свидетельствует о безопасности использованных ИПП.

По существующей на сегодняшний день практике пациентов с НКБГ, как правило, направляют к гастроэнтерологу и подвергают комплексному обследованию, включающему ЭГДС. 24-часовую рН-метрию, пищеводную манометрию, различные провокационные тесты, такие как тест Берштейна, и др. [12, 26— 29]. Однако многие из этих методов диагностики инвазивные, достаточно дорогие и не в полной мере доступные. Кроме того, чувствительность этих тестов для диагностики БГ, обусловленных именно ГЭРБ, требует уточнения, поскольку сами факты наличия патологической кислотной экспозиции при проведении рН-метрии или обнаружения эрозивного эзофагита при выполнении ЭГДС не всегда подразумевают их этиологическую роль в возникновении синдрома НКБГ. В противоположность этому, диагностический тест с ИПП обеспечивает простоту, легкость в использовании, высокую диагностическую точность, а также существенное снижение стоимости обследования [26].

В настоящем исследовании в диагностических целях мы применяли полные дозы рабепразола (20 мг утром), назначаемые в течение короткого периода (7 дней). При этом показано, что тест с рабепразолом является высокочувствительным (81,6%) и высокоспецифичным (80,6%) диагностическим методом, причем данные показатели оказались выше, чем при применении омепразола в дозе 40 мг утром (73,5 и 77,4% соответственно). Возможность использования более низких доз является, на наш взгляд, одним из преимуществ рабепразола перед другими ИПП.

Важно отметить, что у большинства пациентов с положительным ответом на рабепразол в диагностическом тесте эффект уменьшения БГ был выявлен уже к 3-му дню приема препарата. В клинической практике это выгодно отличает рабепразол от других препаратов из группы ИПП при диагностике обусловленных ГЭРБ случаев НКБГ, поскольку позволяет сократить период, необходимый для установления. причины БГ. Скорость наступления эффекта особенно важна при обследовании больных с частыми и длительными жалобами.

При проведении длительного курсового лечения с назначением высоких доз ИПП имеет место дальнейшее увеличение (по сравнению с результатами, полученными при проведении диагностического теста) количества больных с купированным болевым синдромом. И так же, как и в диагностическом тесте, рабепразол оказался эффективнее омепразола.

Литература

1. Eslick G.D., Fass R. Noncardiac chest pain: evaluation and treatment. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2003; 32: 531—552.

2. Ofman J.J., Garlnek I.M., Udani J. et al. The cost-effective-uess of the omeprazole test in patients with non-cardiac chest pain. Am. J. Med. 1999; 107: 219-227.

3. Eslick G.D., Talley N.J., Young L.J. ct al. Non-cardiac chest pain in the population: prevalence and impact. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14: A179.

4. Husser D., Bollmann A., Kuchne C. et al. Evaluation of non-cardiac chest pain: diagnostic approach, coping strategics and quality of life. Eur. J. Pain 2006; 10: 51-55.

5. Fass R., Malagon I., Schmulson M. Chest pain of esophageal origin. Curr. Opin. Gastroenterol. 2001; 17: 376—380.

6. Fass R. Chest pain of esophageal origin. Curr. Opin. Gastroenterol. 2002; 18: 464-470.

7. Frobert O., Fundi-Jensen P., Jacobscit N. O. et al. Upper endoscopy in patients with angina and normal coronary angiograms. Endoscopy 1996; 37: 22—26.

8. Hsia P.C, Maher К.A., Lewis J. H. et al. Utility of upper endoscopy in the evaluation of non-cardiac chest pain. Gastroin-test. Endosc. 1991; 37: 22-26.

9. Fass R., Fennerty M.В., Ofman J.J. et al. The clinical and economic value of a short course of orneprazole in patients with non-cardiac chest pain. Gastrocntcrology 1998; I 15: 42—49.

10. Dickman R., Fass R. Noncardiac chest pain. Clin. gastroenterol. hepatol. 2006; 4: 55S—563.

11. Xia H.H.X., Lai K.C., Lam S.K. et al. Symptomatic response to lansoprazole predicts abnormal acid reflux in endos-copynegntive patients with non-cardiac chest pain. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 369-377.

12. Иванова О.В., Исаков В.Л., Морозов С.В. и др. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Бол. органов пищевар. 2004; 2: 15—21.

13. Hewson Е.G., Sinclair J.Е., Dalton С.В. et al. Twenty-four-hour esophageal pH monitoring: the most useful test for evaluating non-cardiac chest pain. Am. J. Med. 1991; 90: 576 —583.

14. Janssens J., Vantrappen G., Ghillebert G. 24-Hour recording of esophageal pressure and pH in patients with noncardiac chest pain. Gastrocnterology 1986; 90: 1973—1984.

15. de Caestecfcer J.S., Blackwcll J. N., Brown J. et at. The oesophagus as a cause of recurrent chest pain: which patients should be investigated and which tests should be used. Lancet 1985; 2: 1143-1146.

16. Touj-as G., Spaziani R., Hollerbach S. et al. Cardiac autonomic function and oesophageal acid sensitivity in patients with non-cardiac chest pain. Gut 2001; 49: 706-712.

17. Hollerbach S., Bulat R., May A. et al. Abnormal cerebral processing oesophageal stimuli in patients with noncardiac chest pain (NCCP). Ncurogastroenterol. Motil. 2000: 12: 555-565.

15. Achem S.R., Kolts B.E., MacMath T. et al. Effects of omc-prazole versus placebo in treatment of noncardiac chest pain and gastroesophageal reflux. Dig. Dis. Sci. 1997; 42: 2138-2145.

19. Fass R., Fenuerty M.В., Vakil N. Nonerosive reflux disease — current concepts and dilemmas. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 303-314.

20. Fass R., Winters G. F. Evaluation of the patient with non-cardiac chest pain: is gastroesophageal reflux disease or an esophageal motility disorder the cause? Medscape 2001.

21. Cremonini F., Wise J., Moayyedl P., Talley N. J. Diagnostic and therapeutic use of proton pump inhibitors in non-cardiac chest pain: a metaanalysis. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1226-1232.

22. Лечение рефлюксной болезни. Отчет о рабочей встрече в Генвале (Бельгия). Клин. фармакол. и тер. 2001; I: 16—21.

23. Бабак О. Я., Фадеенко Г. Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Киев: Интерфарма; 2005.

24. Galraiche J. P., Clouse R. E., Balint A. et al. Functional esophageal disorders. (Review). Gastroenterologv 2006: 130(5): 1459-1465.

25. Shapiro M., Green C, Bautista J. M. et al. Functional heartburn patients demonstrate traits of functional bowel disorder but lack a uniform increase of chemoreceptor sensitivity to acid. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101(5): 1084—1091.

26. Fass R. Empirical trials in treatment of gastroesophageal reflux disease. Dig. Dis. Sci. 2000; 18: 20-26.

27. Rodriguez S. L., Robinson M., Earnest D. L. et al. Abstract: esophageal hypersensitivity: a major cause of heartburn Gastroenterology l997; 112: A270.

28. Kahrilas P.J., Dodds W.J., Hogan W. J. et al. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gastroenterology 1986; 91:897-904.

29. Richter J.E., Castell D.O. Gastroesophageal reflux: pathogenesis, diagnosis, therapy. Ann. Intern. Med. 19S2; 97: 93—103.