|
С целью стимуляции моторики кишечника часто применяют антихолинэстеразные препараты (прозерин, дистигмина бромид, убретид), ганглиоблокаторы (димеколин, бензогексоний), нейролептики (аминазин) и другие медикаментозные средства, действие которых направлено на блокирование патологических нервных импульсов и снижение симпатического гипертонуса [2,4,11,13,23]. Способствуют устранению пареза кишечника фосфатидилхолин, креатинфосфат [16,17]. Однако неудовлетворительные результаты лечения побуждают к совершенствованию лечебных мероприятий и применению лекарственных препаратов, непосредственно влияющих на это ключевое звено патогенетической цепи развития энтеральной недостаточности.
Как известно, метаболические расстройства при перитоните обуславливают активацию свободнорадикальных процессов. Образовавшиеся свободные радикалы обладают атомами с неспаренными электронами на внешней орбитали, наличие которых определяет их высокую химическую реакционную способность. Свободнорадикальное окисление липидов способствует образованию перекисных радикалов, которые, в свою очередь, приводят к цепному перекисному окислению жирных кислот. Накопление продуктов свободнорадикального окисления липидов способно вызывать разобщение окислительного фосфорилирования и ингибировать перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. Последнее ведет к угнетению энергозависимых функций и, в итоге, развитию полиорганной недостаточности [5].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению применения в клинической практике средств содержащих янтарную кислоту, которая является одним из промежуточных соединений цикла Кребса и субстратом второго комплекса дыхательной цепи митохондрий. Энергетическая мощность процесса синтеза АТФ при окислении янтарной кислоты существенно выше, чем при окислении любого другого субстрата. Поэтому многие энергозависимые процессы в клетке происходят при окислении янтарной кислоты [7,25]. В условиях интоксикации и гипоксии дыхательная цепь митохондрий утрачивает способность принимать электроны от какого либо иного субстрата, кроме янтарной кислоты. В этом случае окисление янтарной кислоты в митохондриях остается одним из немногих источников для синтеза АТФ. Дополнительное экзогенное поступление янтарной кислоты способно существенно восполнить энергетический дефицит в организме [8,12,18].
Основным биологически активным компонентом нового лекарственного средства «Реамберин», разрешенного к применению в Республике Беларусь, является натриевая соль янтарной кислоты. В 1 литре этого полиионного раствора содержится натрия хлорида 6,00 г, калия хлорида 0,3 г, магния хлорида 0,12 г, N-( 1-дезокси-D-глюцитол-1 ил)-N-метиламмония натрия сукцината-15,0 г) [6].
Проведенные нами ранее экспериментальные исследования выявили существенное угнетение функциональной активности митохондрий мышечного слоя тонкой кишки при распространенном гнойном перитоните. В результате нарушения сопряжения процессов дыхания и окислительного фосфорилирования резко снижалось образование макроэргических фосфатных соединений, что приводило к энергетическому “голоду”. Эти обстоятельства являются ключевым звеном в патологическом круге нарушения моторной функции кишечника и прогрессирования энтеральной недостаточности при перитоните. Также было установлено, что препарат, содержащий янтарную кислоту, «Реамберин» устраняет нарушение функциональной активности митохондрий мышечного слоя тонкой кишки и механизм его действия связан с поддержанием работы второго комплекса дыхательной цепи митохондрий [10].
Ранее сообщалось о выраженном дезинтоксикационном эффекте, положительном влиянии на гемодинамику и биохимические показатели крови препарата «Реамберин» при лечении больных распространенным гнойным перитонитом [1,3,21,24]. Однако с целью восстановления моторной функции кишечника и устранения энтеральной недостаточности при распространенном гнойном перитоните препараты, содержащие янтарную кислоту, не применялись.
Цель исследования. Изучить влияние метаболического средства «Реамберин» на электрическую активность тонкой кишки и состояние системы свободнорадикального окисления в комплексном лечении больных распространенным гнойным перитонитом.
Методы. Проведено слепое рандомизированное исследование комплексного лечения 68 больных с токсической стадией распространенного гнойного перитонита (классификация Б. Д. Савчука, 1979) [20].
Среди 34 больных, получавших комплексное лечение с применением препарата «Реамберин» (основная группа) мужчин было 16 (47,06%), женщин – 18 (52,94%). В контрольной группе было 34 больных, из них мужчин – 15 (44,12%), женщин – 19 (55,88%). Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрастному составу, полу, нозологическим формам заболевания. За норму были приняты показатели практически здоровых добровольцев-доноров (n=12).
Больным обеих групп с целью декомпрессии тонкой кишки выполнялась назоинтестинальная интубация. В послеоперационном периоде на фоне однотипного медикаментозного (антибактериальная, инфузионно-трансфузионная, симптоматическая терапия) в основной группе с целью стимуляции перистальтики желудочно-кишечного тракта применялся «Реамберин». Препарат вводился внутривенно капельно 400-800 мл в сутки в зависимости от степени тяжести состояния пациентов. Скорость введения не более 90 кап./мин. Инфузии начинали сразу после завершения оперативного вмешательства в условиях реанимации. Курс лечения составлял 5 дней. Противопоказаниями к применению препарата «Реамберин» служили: индивидуальная непереносимость, состояние после черепно-мозговой травмы, сопровождающееся отеком головного мозга, выраженные нарушения функции почек.
Лечебную эффективность препарата «Реамберин» оценивали по динамике показателей периферической электроэнтерографии и индуцированной биохемилюминесценции сыворотки крови.
Двигательную функцию тонкой кишки исследовали с помощью гастроэнтеромонитора "Гастроскан-ГЭМ" (НПО «Исток-Система», Россия). Сигнал регистрировали в 3 диапазонах частот, соответствующих отделам тонкой кишки: двенадцатиперстная кишка – 0,18-0,25 Гц, тощая кишка – 0,13-0,18 Гц, подвздошная кишка – 0,07-0,13 Гц. Данные обрабатывали прилагаемым пакетом программ с использованием алгоритмов быстрого преобразования Фурье и оценкой следующих показателей: абсолютная электрическая активность (Pi), коэффициент ритмичности (Kritm). Исследование выполняли на 1-е, 3-и и 5-е сутки послеоперационного периода с 600 до 800 утра. Электроды располагали на обезжиренных и покрытых электропроводной пастой (ПЭ-2) участках кожи: нейтральный электрод – на медиальной поверхности левой голени, положительный – на разгибательной поверхности правого предплечья ближе к лучезапястному суставу, отрицательный – на медиальной поверхности левой голени.
Оценку состояния свободнорадикального окисления в сыворотке крови изучали методом индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) на основе реакции Фентона (Fe2+/Н2О2). Исследования выполнялись на биохемилюминометре БХЛ-06 с ФЭУ-79. В измерительную кювету вносили 0,1 мл сыворотки, 0,4 мл 0,02 моль/л калий-фосфатного буфера, pH 7,5; 0,4 мл 0,01 ммоль/л раствора сульфата железа и 0,2 мл 2% Н2О2. Задавали время измерения 40 секунд. Регистрировали максимальную интенсивность свечения (Imax, мВ), пропорциональную уровню перекисного окисления липидов (ПОЛ), светосумму (S, мВ•сек) свечения, обратно пропорциональную антиоксидантной активности (АОА) и tg a2 – тангенс угла убывания сигнала после достижения максимальной интенсивности, характеризующий скорость снижения свободнорадикальных процессов в системе.
Статистическая обработка данных проведена в соответствии с требованиями, предъявляемыми к исследованиям в области медицины с использованием электронных пакетов анализа «STATISTICA 6.0» и «Excel». Использованы методы описательной статистики. На основании нормального распределения показателей в выборке для сравнения 2-х групп использовали t-критерий Стьюдента (уровень достоверности отличий средних значений р<0.05).
Результаты исследования. Динамика электрической активности тонкой кишки у больных с токсической стадией распространенного гнойного перитонита, получавших комплексное лечение с препаратом «Реамберин» и без него представлена в таблице 1.
Таблица 1. Динамика электрической активности отделов тонкой кишки в послеоперационном периоде больных распространенным гнойным перитонитом
|
Показатель
|
Отдел тонкой кишки
|
Норма (n=20)
|
Контрольная группа
|
Основная группа
|
|
1-е сутки после операции (n=18)
|
3-и сутки
после операции
(n=17)
|
5-е сутки
после операции (n=15)
|
1-е сутки после операции (n=16)
|
3-и сутки после операции (n=15)
|
5-е сутки после операции (n=12)
|
|
Pi
Абсолютная электрическая активность
|
Двенадцатиперстная кишка
|
0,195±0,037
|
0,074±0,029 pl<0,0001
|
0,098±0,035 pl<0,0001 p2=0,03
|
0,127±0,027 pl<0,0001 p3=0,014
|
0,136±0,044 p1=0,0001 р2<0,0001
|
0,147±0,035 p1=0,0005 p3=0,0005
|
0,204±0,053 р4<0,0001 p6=0,003
|
|
Тощая кишка
|
0,912±0,262
|
0,208±0,093 pl<0,0001
|
0,307±0,147 pl<0,0001 p2=0,02
|
0,379±0,152 pl<0,0001
|
0,420±0,140 pl<0,0001 р2<0,0001
|
0,566±0,169
pl<0,0001 р3<О,ООО1 p5=0,014
|
0,928±0,320 р4<0,0001 p6=0,0009
|
|
Подвздошная кишка
|
1,392±0,389
|
0,263±0,107 pl<0,0001
|
0,334±0,122 pl<0,0001
|
0,555±0,216 pl<0,0001 p3=0,001
|
0,511±0,190 pl<0,0001 р2<0,0001
|
1,192±0,372 рЗ<О,ООО1 р5<0,0001
|
1,453±0,340
|
|
Kritm
Коэффициент ритмичности
|
Двенадцатиперстная кишка
|
0,913±0,122
|
0,570±0,147 pl<0,0001
|
0,627±0,140 pl<0,0001
|
0,650±0,090
pl<0,0001
|
0,731±0,141 p1=0,0002 p2=0,003
|
0,785±0,110 p1=0,003 p3=0,0014
|
0,943±0,146 р4<0,0001 p6=0,004
|
|
Тощая кишка
|
1,876±0,316
|
1,152±0,368 pl<0,0001
|
1,256±0,292 pl<0,0001
|
1,309±0,278 pl<0,0001
|
1,499±0,328 p1=0,001 p2=0,007
|
1,558±0,289 p1=0,004 p3=0,006
|
2,133±0,414 р4<0,0001 p6=0,0003
|
|
Подвздошная кишка
|
2,617±0,457
|
1,205±0,317 pl<0,0001
|
1,509±0,447 pl<0,0001 p2=0,026
|
1,613±0,309 pl<0,0001
|
1,500±0,299 pl<0,0001 p2=0,009
|
2,022±0,453 p1=0,0005 p3=0,003 p5=0,0006
|
2,632±0,427 р4<0,0001 p6=0,0015
|
Примечание:
p1 - статистически достоверно по сравнению с нормой;
p2 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через сутки после операции;
p3 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через 3 суток после операции;
p4 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через 5 суток после операции;
p5 - статистически достоверно по сравнению с основной группой через сутки после операции;
p6 - статистически достоверно по сравнению с основной группой через 3 суток после операции.
Как видно из таблицы, в основной группе больных отмечалось более интенсивное восстановление электрической активности тонкой кишки по сравнению с контрольной группой. Уже на 1-е сутки послеоперационного периода в основной группе статистически достоверно (р<0,05) были выше показатели Pi двенадцатиперстной, тонкой и подвздошной кишок, Kritm подвздошной кишки. На 3-и сутки послеоперационного периода показатели электроэнтерографии основной группы не отличались от нормы, а на 5-е сутки Pi и Kritm тощей кишки недостоверно превосходили ее.
В контрольной группе больных также наблюдалась положительная динамика восстановления показателей электрической активности тонкой кишки, однако она была менее выраженной и на 5-е сутки все показатели данной группы статистически достоверно (р<0,05) были ниже нормы.
Восстановление перистальтики кишечника, определяемое аускультативно, подтверждало данные электроэнтерографии в обеих группах больных соответственно.
Динамика процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови у больных основной и контрольной групп отражена в таблице 2.
Таблица 2. Динамика показателей ПОЛ и АОА в сыворотке крови в послеоперационном периоде больных распространенным гнойным перитонитом
|
Показатель
|
Норма (n=20)
|
Контрольная группа
|
Основная группа
|
|
1-е сутки после операции (n=18)
|
3-и сутки после операции (n=17)
|
5-е сутки после операции (n=16)
|
1-е сутки после операции (n=21)
|
3-и сутки после операции (n=21)
|
5-е сутки после операции (n=20)
|
|
Imax
|
0,746±0,055
|
1,018±0,063 p1<0,0001
|
0,908±0,062 p1<0,0001 p2<0,0001
|
0,858±0,059 p1<0,0001 p3=0,025
|
0,914±0,052 p1<0,0001 p2<0,0001
|
0,850±0,046 p1<0,0001 p3=0,0025 p5=0,0026
|
0,762±0,054 p4<0,0001 p6<0,0001
|
|
S
|
7,52±0,30
|
10,25±0,55 p1<0,0001
|
9,21±0,67 p1<0,0001 p2<0,0001
|
8,60±0,42 p1<0,0001 p3=0,004
|
9,44±0,60 p1<0,0001 p2<0,0001
|
8,43±0,26 p1<0,0001 p3<0,0001 p5<0,0001
|
7,56±0,39 p4<0,0001 p6<0,0001
|
|
tg α2
|
-0,163±0,016
|
-0,227±0,022 p1<0,0001
|
-0,201±0,016 p1<0,0001 p2=0,0003
|
-0,189±0,015 p1<0,0001 p3=0,039
|
0,195±0,011 p1<0,0001 p2<0,0001
|
0,185±0,010 p1<0,0001 p3=0,0009 p5=0,0009
|
-0,169±0,010 p4<0,0001 p6<0,0001
|
Примечание:
p1 - статистически достоверно по сравнению с нормой;
p2 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через сутки после операции;
p3 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через 3 суток после операции;
p4 - статистически достоверно по сравнению с контрольной группой через 5 суток после операции;
p5 - статистически достоверно по сравнению с основной группой через сутки после операции;
p6 - статистически достоверно по сравнению с основной группой через 3 суток после операции.
Из таблицы следует, что применение в комплексном лечении больных распространенным гнойным перитонитом препарата «Реамберин» позволило в значительной степени избежать дисбаланса в системе свободнорадикального окисления. Уже на 1-е сутки послеоперационного периода в основной группе показатели Imax и tg a2 достоверно не отличались от нормы. На 3-и сутки послеоперационного периода аналогичные показатели основной группы недостоверно превышали норму, а на 5-е сутки все показатели были в ее пределах.
В контрольной группе больных наблюдалось менее интенсивное снижение уровня перекисного окисления липидов и повышение антиоксидантной активности, однако и на 5-е сутки все показатели данной группы статистически достоверно (р<0,05) были ниже нормы.
Во все сроки наблюдения в основной группе больных, по сравнению с контрольной, отмечалось более отчетливое улучшение общего состояния пациентов, на 3-и сутки восстанавливалась перистальтика кишечника и существенно снижались признаки эндогенной интоксикации. Включение препарата «Реамберин» в комплексное лечение больных с распространенным гнойным перитонитом способствовало снижению летальности с 17,65 % до 8,82 %.
Таким образом, современные теоретические представления о биоэнергетических процессах в тканях, экспериментальные данные и собственные клинические исследования свидетельствуют о целесообразности использования препарата, содержащего янтарную кислоту, «Реамберин» в послеоперационном периоде с целью устранения энтеральной недостаточности и эндогенной интоксикации при распространенном гнойном перитоните. Результаты комплексного лечения распространенного гнойного перитонита с применением данного средства позволяют рекомендовать его к широкому практическому применению.
Выводы
1. Комплексное лечение распространенного гнойного перитонита с применением препарата, содержащего янтарную кислоту, «Реамберин» способствует восстановлению двигательной функции тонкой кишки к 3-им суткам послеоперационного периода;
2. «Реамберин» является мощным антиоксидантным средством, которое способствует снижению интенсивности процессов свободнорадикального окисления у больных распространенным гнойным перитонитом;
3. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение препарата «Реамберин» повышает эффективность комплексного лечения распространенного гнойного перитонита.
Работа выполнена при поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (грант Б08М-021).
Литература
1. Алексеев, С. А., Шахрай, С. В. // Вестник СПбМА. им. И. И. Мечникова. 2004. № 2. С. 122 – 124.
2. Гаин, Ю. М. [и др.] // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2003. № 4. С. 128 – 130.
3. Гаин, Ю. М. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение / Ю. М. Гаин, С. И. Леонович, С. А. Алексеев. Молодечно, 2001. 265 с.
4. Гостищев, В. К. Перитонит / В. К. Гостищев, В. П. Сажин, А. Л. Авдовенко. М.: Гэотар-мед, 2002. 240 с.
5. Илларионов, М. Ю. // www.medlinks.ru [Электронный ресурс]. 2004. Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=18781. Дата доступа: 20.03.2008.
6. Инструкция по применению Реамберин 1,5% для инфузий. Регистрационное удостоверение N 99/363/2, 8 июля 1999 г.
7. Кондрашова, М. Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты / М. Н. Кондрашова. Пущино, 1976. 234 с.
8. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е. И. Маевский [и др.]. Пущино, 2001. 155 с.
9. Косинец, В. А. // Новости хирургии. 2007. Т. 15. № 4. С. 8 – 15.
10. Косинец, А. Н. Инфекция в хирургии: руководство / А. Н. Косинец, Ю. В. Стручков. Витебск, 2004. 510 с.
11. Нечаев, Э. А. Дренирование тонкой кишки при перитоните и кишечной непроходимости / Э. А. Нечаев, А. А Курыгин, М. Д. Ханевич. СПб.:Росмедполис, 1993. 238 c.
12. Оболенский, С. В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: метод. реком / С. В. Оболенский. СПб., 2002. 23 с.
13. Островская, М. С. // Анест. и реаниматол. 1977. № 4. С. 87 – 90.
14. Петров, В. П., Кузнецов, И. В., Домникова, А. А. // Хирургия. 1999. 5. С. 41 – 44.
15. Попова, Т. С. Синдром кишечной недостаточности в хирургии / Т. С. Попова, Т. Ш. Томазашвили, А. Е. Шестопалов. М.: Медицина, 1991. 240 с.
16. Применение креатинфосфата в хирургии / М. Г. Сачек [и др.]. Витебск, 1998. С. 171.
17. Разумный, П. К. // Клиническая хирургия. 1999. № 3. С. 11 – 12.
18. Романцов, М. Г. Реамберин 1,5% для инфузий – применение в клинической практике: руководство для врачей / М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, А. Л. Коваленко. СПб.: Изд-во Минимакс, 2000. 158 с.
19. Савельев, B. C. [и др.] // Хирургия. 1993. № 10. С. 25 – 29.
20. Савчук, Б. Д. Перитонит / Б. Д. Савчук. М.: Медицина, 1979. 192 с.
21. Соколов, Ю. А. // Белорусский медицинский журнал. 2006. Т. 17. № 3. С. 34 – 37.
22. Фролькис, А. В. Энтеральная недостаточность / А. В. Фролькис. Л.:Наука, 1989. 207 с.
23. Шальков, Ю. Л., Кобландин, С. Н. // Вестник хирургии. 1986. № 4. С. 42 – 45.
24. Яковлев, А. Ю. // Вестник интенсивной терапии. 2007. № 1. С. 91 – 94.
25. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: сб. науч. ст. / под ред. М. Н. Кондрашовой, Ю. Г. Каминского, Е. И. Маевского. Пущино, 1996. 230 с.
26. De Winter, B.Y. // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 2003. Vol. 65. № 5. P. 293 – 324.
27. Leaphart, C.L., 3rd Tepas, J.J. // Surgery. 2007. Vol. 141. № 5. P. 563 – 569.
28. Moore, F.A. // Am. J. Surg. 1999. Vol. 178. P. 449 – 453.
29. Wung, X. [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 18. № 1. P. 57 – 62.
|
По-прежнему остается нерешенной проблема лечения распространенного гнойного 