Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой // РЖГГК. – № 5. – 2004.

Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой

И.В. Маев, А.С. Трухманов

(Московский государственный медико-стоматологический университет, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

У 97 пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью в сочетании с бронхиальной астмой была проведена комплексная клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола для коррекции гастроэзофагеальных и бронхолегочных нарушений. Было установлено, что ежедневный прием 10 мг рабепразола уже с первых суток приводил к наиболее выраженному по сравнению с 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола купированию изжоги, других гастроэзофагеальных симптомов рефлюксной болезни, а также способствовал значимому улучшению бронхиальной проходимости. На фоне лечения рабепразолом полное исчезновение изжоги через 4 нед наблюдалось у 83,5%, через 8 нед - у 98,2% пациентов. Рабепразол оказывался особенно эффективным у больных с резко выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, характеризующимися наиболее выраженными бронхообструктивными изменениями.

Ключевые слова: неэрозивная рефлюксная болезнь, бронхиальная астма, рабепразол.

Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, возникающее в результате заброса агрессивного желудочного или кишечного содержимого в пищевод с развитием в нем эрозивно-язвенных и/или функциональных нарушений [3, 9, 25]. Патологическими считаются гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), имеющие более 50 эпизодов с рН в пищеводе ниже 4,0 в сутки или свыше 4,2% всего времени записи и регистрирующиеся на протяжении 3 мес.

В большинстве случаев рефлюксная болезнь представлена одной формой — неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), характеризующейся отсутствием эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита или наличием катарального эзофагита. При НРЭБ диагноз устанавливается на основании типичной клинической картины (наиболее характерные симптомы — изжога, отрыжка, срыгивание, одинофагия, кислый или соленый привкус во рту, боли в эпигастрии) с учетом данных, полученных при дополнительных методах исследования (рН-метрия, манометрия и др.) [3, 24].

В последние годы большого внимания заслуживает сочетание ГЭРБ с заболеваниями других органов и систем. При этом гастроэзофагеальный рефлюкс часто оказывается патогенетически связанным с патологией бронхиальной системы, в первую очередь с бронхиальной астмой (БА). Бронхиальная астма является тяжелым хроническим заболеванием дыхательных путей и представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и в ряде случаев приводит к летальному исходу [2, 6, 8].

Гастроэзофагеальный рефлюкс рассматривается рядом авторов в качестве триггера приступов БА, а тяжесть течения БА коррелирует с частотой и продолжительностью ГЭР. По данным литературы,  ГЭРБ, обнаруживающаяся в среднем у 20-40% населения, у пациентов с БА может регистрироваться более чем в 80% случаев [1, 5-7].

Патогенез развития бронхообструкции на фоне ГЭРБ учитывает два механизма: через активацию компонентами рефлюкса пищеводно-легочного рефлекса, индуцирующего вагальные пути бронхообструкции [6, 10, 22, 23], и непосредственно через аспирацию желудочного содержимого в легкие, приводящую к развитию экссудативного воспаления слизистой оболочки бронхов [5, б, 13-15, 17, 21, 22, 24]. С другой стороны, БА формирует порочный круг, способствуя развитию и поддержанию гастроэзофагеального рефлюкса из-за возрастания градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью [15, 16, 18]. В этой связи чрезвычайно актуальной представляется проблема подбора рациональной терапии данной сочетанной патологии. Учитывая патогенез БА в условиях ГЭРБ, независимо от механизмов развития бронхоспазма, в первую очередь, необходим эффективный контроль внутрипищеводного рН>4 на протяжении большей части времени суток, приводящий у больных НЭРБ к исчезновению клинических проявлений рефлюксов. При этом следует учитывать, что эффективное лечение ГЭРБ требует назначения адекватных доз современных антисекреторных препаратов на достаточно длительный срок для профилактики рецидивов и осложнений. В данном случае важное значений имеет не только положительное влияние препаратов на кислотную продукцию, но и возможный спектр нежелательных эффектов. В настоящее время препаратами выбора для интенсивной антисекреторной терапии больных БА в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, согласно решению согласительного совещания по оптимизации лечения больных ГЭРБ, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [11, 12].

По своей химической структуре ИПП относятся к классу замещенных пиридин-метил-сульфинил-бензимидазолов, отличающихся между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. ИПП блокируют последний этап синтеза соляной кислоты — работу фермента Н⁺,К⁺-АТФазы (протонной помпы) париетальных клеток желудка, обеспечивая активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции вне зависимости от природы стимулирующего фактора. Это выгодно отличает ИПП от других антисекреторных средств (блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов), которые блокируют лишь один из множества механизмов кислотной секреции. ИПП обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18ч)[1, 3, 4, 11].

На фармацевтическом рынке в настоящее время представлены пять основных препаратов, имеющих ряд отличительных свойств. Первым синтезированным препаратом из группы ИПП является омепразол, все другие ИПП отличаются от него только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что обеспечивает их большую биодоступность, более раннее начало действия и большую длительность антисекреторного эффекта. Рабепразол обладает отличиями, позволяющими препарату значительно быстрее переходить в активную форму, чем другие ИПП [1,4, 20]. Прием рабепразола в сравнении с другими ИПП приводит к более быстрому (начиная с первой дозы), длительному, стойкому и предсказуемому повышению внутрижелудочного рН, необходимому для адекватного лечения [1]. По результатам длительных исследований при приеме рабепразола в течение одного-пяти лет установлен высокий профиль безопасности препарата. При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое соотношение эффективность/стоимость в терапии ГЭРБ [5].

Целью нашего исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности омепразола, эзомепразола и рабепразола у больных ГЭРБ, ассоциированной с БА.

Материал и методы исследования

Для исследования отобрана группа пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью как модель для анализа эффективности симптоматически обусловленного контроля рН в отсутствии эрозивных изменений пищеводной слизистой оболочки, накладывающих дополнительный отпечаток на клиническую картину и течение заболевания, ограничивающих возможность использования при бронхиальной астме теофиллина, глюко-кортикоидов и требующих соблюдения строгих стандартов лечения эрозивного эзофагита.

Было обследовано 97 больных неэрозивной рефлюксной болезнью, сочетающейся с бронхиальной астмой — 58 (59,8%) мужчин и 39 (40,2%) женщин в возрасте от 29 лет до 61 года (средний 45 лет). Верификация НЭРБ проводилась на основе типичной клинической картины с учетом данных, полученных с помощью методов суточного рН-мониторирования и эндоскопии. Для суточного мониторирования внутрипищеводного и интрагастрального рН использовался аппарат «Гастроскан-24» фирмы «Исток Система» (Фрязино, Россия). Зонд вводили трансназально под рентгеноконтролем эзофагогастральной зоны, дистальный электрод устанавливали на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Определяли следующие параметры: а) общее количество рефлюксов; б) рефлюксы продолжительностью более 5 мин; в) общее время снижения рН в пищеводе ниже 4,0; г) наибольшая продолжительность рефлюкса. Пищеводный рефлкжс считался патологическим, если период времени, в течение которого рН регистрировался: на уровне 4,0 и ниже, превышал 4,5% всего времени записи [4]. Основным критерием диагноза БА являлась обратимая бронхиальная обструкция, подтвержденная увеличением объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВі) на 15% и более после введения симпатомиметика (сальбутамола) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%. Для подтверждения экзогенного происхождения БА проводили кожные пробы с общепринятыми аллергенами.

Больные НЭРБ в сочетании с БА были рандомизированы на три группы. Пациенты первой группы — 32 человека (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 45 лет) получали омепразол (лосек МАПС) в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больные второй группы — 32 человека (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 44,5 года) принимали эзомепразол (нексиум) 20 мг 1 раз в сутки. В третьей группе — 33 человека (20 мужчин и 13 женщин, средний возраст 45,5 года) назначали рабепразол (париет) 10 мг 1 раз в сутки. Во всех группах был предпринят среднесрочный режим применения ингибиторов протонной помпы (8 нед), причем в течение 4 нед лечение проводилось в стационарных условиях. Кроме того, все пациенты получали базисную терапию бронхиальной астмы, включавшую бронхолитики, ингаляционные, а при необходимости принимавшиеся per os кортикостероиды и симпатомиметики.

Эффективность терапии НЭРБ в стационарных условиях оценивали ежедневно по динамике основных клинических симптомов — выраженности изжоги, отрыжки, дисфагии, боли при проглатывании пищи (одинофагия), динамику симптомов БА — по выраженности кашля, диспноэ, изменению величин ПСВ, а также по частоте использования симпатомимети-ков. Выраженность симптомов НЭРБ и БА определяли с помощью тарифицирования патологических признаков по балльной шкале: 0 — отсутствие симптомов, 1 — умеренно выраженные, 2 — выраженные, 3 — резко выраженные признаки. Информацию собирали ежедневно (клинические данные, величины ПСВ), а также до и в конце 4-й и 8-й недель курса терапии (ОФВ, и рН-метрия). Затем путем суммирования ежедневных результатов рассчитывали клинические индексы эффективности: КИЭ I — гастроэзофагеальные симптомы и КИЭ II — легочные симптомы. Все материалы обрабатывали методами вариационной статистики с помощью стандартного пакета программ «Statistica». Проверку соответствия выборок нормальному распределению проводили с помощью критерия согласия х2. В случае отклонения от нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (для связанных выборок) и Манна—Уитни (для несвязанных выборок). При соответствии данных нормальному распределению использовали t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Достоверными считали различия при р<0,05. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ результатов применения омепразола, эзомепразола и рабепразола у больных НЭРБ на фоне БА обнаружил достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов ГЭРБ и улучшение показателей функции внешнего дыхания. Ингибиторы протонной помпы не только достоверно купировали симптомы рефлюксной болезни, но и приводили к отчетливому улучшению течения БА (рис. 1, 2, 3).

Рис. 1. Динамика гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ I) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения

Рис, 2. Динамика легочных симптомов (КИЭ П) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения

На фоне лечения во всех трех группах было зарегистрировано снижение выраженности клинических признаков НЭРБ. При этом достоверно уменьшилось общее число и патологических рефлюксов, и рефлюксов продолжительностью более 5 мин. Так, КИЭ I до и через 8 нед после лечения на фоне использования омепразола составил соответственно 9,3±0,4 и 0,1±0,02, при приеме эзомепразола - 9,4±0,4 и 0,1±0,02 и при приеме рабепразола — 9,0±1,2 и 0,1±0,03 (р<0,05) - табл. 1.

Таблица 1. Динамика выраженности гастроэзофагеальных симптомов и показателей рН у больных НЭРБ с БА в процессе лечения

* Достоверность различия данных (р<0,05) до и после лечения.

При изучении динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома НЭРБ выявлено, что прием минимальной дозы рабепразола (10 мг) уже на 1-е сутки лечения приводил к исчезновению указанного симптома более чем в 28% случаев, существенно повышая качество жизни пациентов, к концу 4-й и 8-й недель терапии полное исчезновение изжоги наблюдалось соответственно в 83,5 и 98,2%. Ежедневный прием 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола сопровождался значимым исчезновением изжоги лишь начиная с 5-х суток приема (см. рис. 3).

* Достоверность различия данных (р<0,05) в сравнении с эзомепразолом.

Рис. 3. Доля больных НЭРБ без изжоги при применении рабепразола (10 мг), омепразола (20 мг) и эзомепразола (20 мг)

По данным суточного мониторирования рН установлено, что у больных после 8 нед лечения омепразолом общее количество рефлюксов с рН ниже 4,0 в сутки уменьшилось в среднем с 19,0±0,6 до 3,0±0,01, эзомепразолом - с 19,2±0,6 до 1,8±0,02, рабепразолом — с 19,1 ±2,7 до 1,4±0,5 (р<0,05) - см. табл. 1. При этом наиболее выраженная положительная динамика оказалась у пациентов, принимавших 10 мг рабепразола, у которых снижение выраженности гастроэзофагеальных симптомов, частоты патологических рефюксов и рефлюксов продолжительностью более 5 мин достигло максимальных значений. Еще более заметные клинические преимущества рабепразола перед омепразолом и эзомепразолом отмечены при анализе времени наступления клинического эффекта препаратов. Выявлено, что только рабепразол вызывал значимое улучшение показателей КИЭ I и рН-метрии с 1-х суток терапии. Влияние омепразола и эзомепразола начало проявляться лишь с 5-х суток лечения и в целом, постепенно приближаясь по выраженности к эффектам рабепразола, оставалось менее существенным (см. табл. 1, рис. 1). Это могло быть связано с более быстрым и сильным антисекреторным действием рабепразола как ингибитора протонной помпы, характеризующегося улучшенным фармакокинетическим профилем [5].

Купирование изжоги на фоне применения рабепразола было особенно отчетливым в первые 3 дня его приема, когда при первичной оценке терапии 54-65% больных не имели изжоги на 5-й день лечения, при этом данные между группами, принимавших омепразол, эзомепразол к рабепразол, столь существенно не различались. Вместе с тем выделение подгруппы пациентов с выраженной и резко выраженной изжогой позволило установить отличия в эффективности использованных препаратов. Для дневной и ночной изжоги доля больных с выраженной и резко выраженной изжогой быстрее уменьшалась в группе принимавших рабепразол, особенно в первые 4 дня лечения (рис. 4). У получавших омепразол и эзомепразол уменьшение выраженности изжоги протекало медленнее, различия между группами выравнивались только к концу 1-й недели терапии.

* Достоверность различия данных (р< 0,05) между рабепразолом и эзомепразолом.

Рис. 4. Количество больных НЭРБ с БА с выраженной и резко выраженной изжогой в 1-ю неделю лечения: омепразол 20 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 10 мг

У больных первой группы выявилось снижение КИЭ II (15,7±0,6 до лечения и 4,3±0,02 после 8 нед терапии, р<0,05). У пациентов третьей группы этот показатель уменьшился с 15,8±1,2 до 2,2±0,4, а в группе, принимавших эзомепразол — соответственно с 15,4+0,4 до 3,9±0,02 (р<0,05). Отмечено, что уже на 4-й неделе лечения у 57,2% пациентов исчезал такой симптом БА, как сухие свистящие хрипы, значительно снизилась выраженность одышки и кашля (табл. 2).

Анализ динамики ОФВ, также выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных НЭРБ с Б А, получавших сравниваемые ИПП, составив (%) в первой группе 62,4+3,6 до лечения и 71,4±2,4 после 8-й недели, во второй группе — соответственно 62,3±2,6 и 72,2±2,6 и в третьей группе — 63,6±3,2 и 81,2+2,7 (р<0,05).

Ежедневная пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя ПСВ через 4 и 8 нед терапии во всех трех группах обследованных (см. табл. 2). Так, ПСВ повысилась к концу 8-й недели на 21,8% в группе с омепразолом, на 13,7% — в группе с эзомепразолом и на — 32,4% в группе с рабепразолом (р<0,05).

По результатам проведенного анализа установлено также начало действия 10 мг рабепразола уже с 1-х суток приема и более выраженное улучшение исследуемых показателей по сравнению с 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола на протяжении всех 8 нед терапии (см. табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Динамика выраженности легочных симптомов и показателей спирометрии у больных НЭРБ с БА в процессе лечения

* Достоверность различия данных (р<0,05) до и после лечения.

Нами была обнаружена достоверная положительная корреляционная зависимость (г=+0,574, р<0,001) между индексами клинической эффективности КИЭ I и КИЭ II на фоне 8-недельного курса лечения, подтвержкдающая существование взаимосвязи между гастроэзофагеальными рефлюксами и бронхообструктивным синдромом у обследованных пациентов. Наиболее статистически значимо легочные симптомы и показатели спирометрии коррелировали с выраженностью изжоги. При анализе зависимости изменений показателей КИЭ II, ОФВ и ПСВ от особенностей изжоги было обнаружено, что наиболее выраженный бронхообструктивный синдром наблюдался у пациентов с преобладанием ночной изжоги, в 32,4% случаев сочетающейся с частыми эпизодами ночных апноэ (рис. 5). Данный феномен, по-видимому, делает актуальным более прицельное изучение роли так называемых «ночных кислотных прорывов» в патогенезе бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ, в том числе в направлении поиска эффективных методов медикаментозной коррекции указанных нарушений.

Рис. 5 Зависимость клинико-функииональных проявлений бронхиальной астмы от особенностей изжоги у больных НЭРБ с БА

Таким образом, при сопоставлении динамики изменений гастроэзофагеальных и легочных симптомов у больных НЭРБ в сочетании с БА на фоне лечения ингибиторами протонной помпы было отмечено существенное уменьшение изжоги, отрыжки, ретростернальных болей, а также кашля, одышки и снижение суточной потребности в бронходилататорах короткого действия уже после 4-й недели лечения.

Наши исследования показали, что омепразол, эзомепразол и рабепразол вызывают отчетливую и продолжительную ремиссию НЭРБ при хорошем клинико-функциональном влиянии комбинированной терапии на состояние респираторной системы. Применение современных ИПП способствовало не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и давало стойкий противорецидивный эффект. В наших наблюдениях не отмечено случаев выраженных побочных реакций на указанные лекарственные препараты. Наиболее заметная положительная динамика проявлений гастроэзофагеального рефлюкса и признаков бронхообструктивного синдрома выявлена у больных, принимавших рабепразол. Особенно ярко эта динамика проявлялась в отношении респираторных симптомов. Ежедневный контроль за пациентами уже на 1-й неделе выявил уменьшение кашля, одышки, а также отрыжки кислым, изжоги и других диспептических расстройств. У пациентов значительно улучшилось качество жизни.

В отличие от омепразола и эзомепразола действие рабепразола уже в минимальной суточной дозе (10 мг) начиналось с 1-го дня приема. Препарат оказывался особенно эффективным у больных с резко выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, характеризующимися наиболее выраженными бронхообструктивными изменениями.

Заключение

В результате проведенного изучения сравнительной эффективности современных ИПП мы считаем, что препаратом выбора при неэрозивной рефлюксной болезни в сочетании с бронхиальной астмой следует считать именно рабепразол. Данный препарат действует быстрее, является высоко селективным, мощным ингибитором протонной помпы. Он характеризуется высокой аффинностью к молекулам Н⁺,К⁺-АТФазы, проявляет свои свойства в широком диапазоне рН среды, отличается наименьшим спектром и слабой выраженностью побочных реакций. Одновременно рабепразол характеризуется минимальной зависимостью своего метаболизма от генетического полиморфизма пациентов, а значит, наибольшей предсказуемостью проявляемых эффектов и минимальным риском лекарственного взаимодействия. Последнее обстоятельство имеет особенно большое значение для теофиллина — препарата, широко применяемого в терапии БА и метаболизирующегося в печени через те же ферментные системы, что и омепразол и эзомепразол [5].

Все сказанное, без сомнения, указывает на роль рабепразола в лечении неэрозивной рефлюксной болезни, сочетающейся с бронхиальной астмой.

Список литературы

1. Адамян Н.В., Моисеев С.В. Рабепразол (париет) — новый ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы // Клин, фар-макол. и терапия. - 2000. — .№ 9. - С. 4.

2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2002. - С, 12.

3. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. — М.: Триада — X, 2000. - 180 с.

4. Маев И.В., Въючнова Е.С., Гриценко Е.Б. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний // Клин. мед. — 2003. -№ 1. - С. 56-62.

6. Надинская. М.Ю. Рабепразол (париет) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004. — № 7. — С. 9.

9. Рощина Т. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. - 21 с.

10. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. - № .6. - С. 25-30.

11. Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Шашина М.М. и др. Внелегочная висцеральная сфера при неспецифических заболеваниях легких (нефрологические аспекты) // Материалы Всерос. симпозиума. - Саратов, 1998. - С. 59-60.

12. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Consilium midicum. — 2000. — № 7. - С. 272-274.

13. Abelo A., Andersson Т., Antons-son М. et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dis. - 2000. - Vol. 28. -P. 966-972.

14. Anderbeng Eva-Karin et al. Bio-equivalence between omeprazole MUPS tablets and omeprazole capsules // Gastroenterology. — 1998.  Vol. 114 (4 part 2).

15. Birbara C, Breiter J., Collins D. et al. Rabeprazole: Preventing Endoscopic and Simptomatic relapse in erosive or ulcerative GERD // Arner. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 93, N 9. - P. 1630 Abstacts-85.

16. Donnelly R.J., Berrisford R.G., Jack G.I.A. et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH monitoring: investigating reflux-associated asthma // Ann. Thorac. Surg. - 1993. - Vol. 56. - P. 1029-1034.

17. Holmes P.W., Campbell A.M., Barter C.E. et al. Changes of lung volumes and lung mechanics in asthma and normal subjects // Thorax. - 1987. - Vol. 33. -P. 394-400.

18. Harding S.M., Schan C.A., Guzzo M. et al. Gastroesophageal ref 1 ux-induced bronchoconstriction: is microaspiration a factor? // Chest. - 1995. - Vol. 108. -P. 1220-1227.

19. Harding S.M., Richter J.E., Guzzo M.R. et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome // Arner. J. Med. - 1996. -Vol. 100. - P. 395-405.

20. Jack G.I.A., Calverlej P.M.A., Donnelly R.J. et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH measurements in asthmatic patients with gastroesophageal reflux // Thorax. - 1995. - Vol. 50. - P. 201-204.

21. Mansfield L.E., Hameister H.H., Spaulding H.S. et al. The role of the vagus nerve in airwey narrowing caused by intraesophageal hydrochloric acid provocation and esophageal distention // Ann. Allergy. - 1981. - Vol. 47. -P. 431-434.

22. Moote D.W., Lloyd D.A., Me Courtie D.R. et al. Increase in gastroesophageal reflux during metha-choline-induced bronchospasm // J. Allergy Clinj Immunol. - 1986. - Vol. 78. - P, 619-623.

23. Larrain A., Cqrrasco E., Galle-guillos F. et al. Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux // Chest. - 1991. - Vol. 99. - P. 1330-1335.

24. Schan С A., Harding S.M. Hai-le J.M. et al. Gastroesophageal reflux-induced bronchoconstriction: an intraesofageal acid infusion study using state-of-the-art technology // Chest. - 1994. - Vol. 106. - P. 731-737.

25. Sontag S.Y., O'Connel S, Khandelwal S. et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy // Gastroenterology. — 1990. - Vol. 99. - P. 613-620.

26. Sontag S. Defining GERD / GERD: the last word?. / I.M. Modlin, ed. / Schnetztor-Verlag GmbH D-Konstanz. - 1998. -P. 48-49.

27. Tuchman D.N., Boyle J.T., Pack A.L. et al. Comparison of airway responses following tracheal or esophageal acidification in the cat // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 87. - P. 872-881.

28. Vincent D., Cohen-Jonathan A.M., Leport J. et al. Gastro-oesophageal reflux prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma // Europ. Respir. J. - 1997. -Vol. 10. - P. 2255-2259.