Канцерогенез в верхнем отделе пищеварительного тракта. Часть 2. Рак желудка. Диспансерное наблюдение групп риска.

Часть 2. РАК ЖЕЛУДКА

Диспансерное наблюдение групп риска

Общие положения

Возможность улучшить прогноз РЖ открывается, кроме скрининга, при динамическом наблюдении групп повышенного риска заболеваемости. Преимущества такого метода очевидны: группа, подлежащая наблюдению, меньше и соответственно в ней легче и дешевле проводить необходимые мероприятия. Имеются данные, согласно которым к группам риска следует отнести больных, страдающих пернициозной анемией, аденоматозными полипами, болезнью Менетрие, и оперированных по поводу пептической язвы. Среди этих лиц только у немногих развивается злокачественное поражение; перечисленные патологические состояния могут объяснить возникновение РЖ только в небольшой части случаев. То же можно сказать и об атрофическом гастрите, заболевании, при котором чаще, чем в популяции в целом, возникает РЖ. Атрофический гастрит — чрезвычайно распространенное заболевание: среди обследованных 2 групп финского населения и 1 эстонской частота атрофического гастрита составила 26, 16 и 20% соответственно [45, 92, 103]. С другой стороны, показатель смертности от РЖ в Финляндии составляет только 24,0 на 100 000 населения. Следовательно, имеется острая необходимость более точного определения групп риска.

Если признать, что упомянутые 4 заболевания (атрофический гастрит, пернициозная анемия, полипы и оперированный желудок) являются предраковыми, то возникает вопрос, каковы их общие признаки? Ответ на этот вопрос, возможно, даст ключ к разгадке, какие их свойства ответственны за потенциальную преканкрозность.

Все рассматриваемые состояния характеризуются наличием атрофического гастрита и связанных с ним признаков — кишечной метаплазией, эпителиальной дисплазией, гиперплазией, образованием кист и ахлоргидрией.

Значение ахлоргидрии рассматривалось выше. Высокий рН и инвазия микроорганизмов, сопровождающие ахлоргидрию, способствуют образованию в полости желудка водорастворимых нитросоединений. Кроме того, ахлоргидрия в сочетании с регургитацией дуоденального содержимого способствует растворению и поглощению жирорастворимых канцерогенов, таких как диметилбензантрацен и метилхлорантрен. Что же касается образования кист, то признано, что кисты как бы защищают спорадически возникшие раковые клетки от отторжения в процессе обновления слизистой оболочки и таким образом дают им возможность существовать достаточное для развития опухоли время. Эта гипотеза была выдвинута Fujita и Hattori [19], но пока еще нет достаточного числа подтверждающих фактов.

Кишечная метаплазия

Кишечная метаплазия (КМ) практически всегда обнаруживается около раковой опухоли желудка интестинального типа [16, 56] и менее часто вокруг опухолей диффузного типа [16]. Ранний рак интестинального типа, как правило, связан с КМ, в то время как опухоли диффузного типа редко [16]. Известно также, что при РЖ обоих типов в самой опухолевой ткани обнаруживаются морфологические, гистохимические и иммунологические признаки КМ. В одном и том же желудке можно увидеть переходные от КМ к карциноме формы [71, 72]. Распространенность КМ в районах повышенного риска значительно-больше, чем в районах с низким риском ракового поражения [8]. Следует отметить, что частота КМ в репрезентативных группах населения увеличивается пропорционально возрасту (см. рис. 42), достигая в пожилом возрасте 50% [45]. Таким образом, КМ среди больных РЖ встречается очень часто.

Широкая распространенность КМ среди населения и увеличение частоты ее в зависимости от возраста снижают ее значимость для скрининга. Отсутствие четкой связи с РЖ диффузного типа, который чаще поражает молодой возраст, еще больше снижает ценность КМ как критерия скрининга. Рис. 42 убедительно показывает параллелизм между обнаружением КМ и возрастом как в группе больных с диффузным типом РЖ, так и среди населения в целом. Эти обстоятельства указывают на необходимость более детального изучения характеристик КМ, которые могут иметь непосредственное отношение к РЖ.

Связь различных типов КМ с карциномой желудка

Недавно проведенные гистохимические исследования позволили выделить подтипы КМ, отличающиеся по отношению к РЖ.

При КМ возможна морфологическая гетерогенность, основанная на различной степени окраски муцина. Большинство ме-тапластических желез, обнаруженных в слизистой оболочке желудка, имеет те же основные характеристики, что и слизистая оболочка тонкой кишки. Они окрашиваются аналогично истинным тонкокишечным бокаловидным клеткам с помощью реакций, характерных для сиаловых или нейтральных слизистых субстанций [33, 49, 91], обладают идентичными антигенными свойствами [6, 41], имеют общую морфологическую структуру. Для меньшей части КМ эти свойства нехарактерны, и проявляется способность слизистой оболочки окрашиваться аналогично эпителию толстой кишки (рис. 43), т. е. с помощью реакций, типичных для кислых сульфатированных гликопротеидов [32, 33, 49, 101], и в ней содержатся антигены, обнаруженные в нормальной слизистой оболочке толстой кишки [5, 6].

Все этапы синтеза гликопротеидов определяются связанными с генным аппаратом внутренними ферментными системами. Соответственно различные виды гликопротеидов при КМ могут отражать степень дифференциации или дедифференциации. Sipponen с сотр. [91] обнаружили на материале, полученном при биопсии у репрезентативной группы больных, что окрашивание по толстокишечному типу (окраска железодиамином, альциановым синим при рН 1,0) с возрастом встречается чаще, поэтому средний возраст больных с КМ толстокишечного типа больше, чем больных с метаплазией тонкокишечного типа. Характер окрашивания также коррелирует с распространенностью КМ в желудке; при охвате большой зоны железы сильно окрашиваются железодиамином, в то время как при менее распространенной КМ эта реакция не выражена [91]. Результаты свидетельствуют о том, что 2 типа КМ представляют разные стадии одного и того же процесса. Поскольку структура и функция эпителия кишечного типа более просты, по-видимому, можно говорить о процессе дедифференциации, который ведет к образованию опухоли. Можно полагать, что толстокишечный тип метаплазии более тесно связан с озлокачествлением, чем тонкокишечный тип.

Heilman и Hopker [33] обнаружили КМ с сульфатированными гликопротеидами (толстокишечный тип КМ) в материале, полученном из раковой опухоли, и только в редких случаях в кусочках, взятых из доброкачественных новообразований. Аналогичные данные получены другими авторами [33, 49, 101]. Более того, Teglbjaerg и Nielsen [101] определили, что КМ толстокишечного типа взаимосвязана с интестинальным типом РЖ. По данным Sipponen с сотр. [91], толстокишечный тип КМ встречался у больных пернициозной анемией, РЖ и их близких родственников чаще, чем в контрольной группе, репрезентативной для всего населения. Эти исследования указывают на некоторую взаимосвязь между толстокишечным типом КМ и группами риска. Обсуждаемые материалы еще не доказывают, что данный тип КМ прямо этиопатогенетически связан с РЖ; более доказательные выводы можно будет сделать только после длительного динамического наблюдения. Полученные материалы можно также интерпретировать следующим образом: толстокишечный тип метаплазии только отражает степень дедифференциации слизистой оболочки пораженного раком желудка. Действительно, экспериментальные данные указывают, что индуцированный нитросоединениями РЖ может развиться одновременно с КМ или даже до ее появления [81, 82].

Различные типы КМ можно идентифицировать иммунологическими методами. Так, некоторые интестинальные железы проявляют КЭА-подобную активность [94], которая также характерна для слизистой оболочки толстой кишки и для раковой ткани желудка [90].

Таким образом, изложенные материалы свидетельствуют о существовании кишечной метаплазии, которая гистохимически, морфологически и иммунологически напоминает нормальную слизистую оболочку толстой кишки и более тесно связана. с РЖ, чем тонкокишечный тип метаплазии.

Эпителиальная дисплазия

Связь двух типов КМ с так называемой эпителиальной дисплазией (ЭД) не совсем ясна. До сих пор нет четкого и общепринятого определения ЭД. Морфологически можно выделить по крайней мере два основных типа ЭД. Один из них было бы правильно назвать низкодифференцированный интестинальный тип ЭД (рис. 44).

Он обнаруживает признаки всасывающего эпителия, но бокаловидных клеток меньше или они вообще отсутствуют, щеточная кайма и цитоплазма окрашиваются слабее, чем в нормальных клетках слизистой оболочки тонкой кишки. ЭД интестинального типа отличается своеобразной кинетикой клеток [22, 29, 60]. С помощью радиоактивно меченного тимидина [22, 60] было показано, что при хорошо дифференцированной КМ митозы наблюдаются на дне желез.вокруг зоны роста, как и в здоровой тонкой кишке. При ЭД интестинального типа митозы возникают по всей железе [29]. Таким образом, при этом типе ЭД во всей ткани железы синтезируется ДНК и происходят митозы, приводя к недостаточному созреванию ткани железы. Если такой низкодифференцированный эпителий существует длительное время, то неизбежно развивается дисплазия, а, возможно, и неоплазма. Таков вероятный путь малигнизации аде-номатозных полипов желудка, которые состоят из низкодиффе-ренцированных желез интестинального типа и обычно рассматриваются как предраковые состояния. Относящаяся к ясно предраковым заболеваниям аденома толстой кишки морфологически и по характеру кинетики клеток напоминает ЭД желудка интестинального типа [60]. Тем не менее такая последовательность событий не может считаться доказанной, поскольку мы не знаем, идентичен ли интестинальный тип ЭД гистохимически толстокишечному типу кишечной метаплазии.

Другой тип ЭД характеризуется увеличением числа митотических фигур в ямках и на неметаплазированнои поверхности эпителия, где клетки слабо дифференцированы и проявляют довольно высокую степень анаплазии (рис. 45). Авторы обозначили такой тип перестройки слизистой оболочки как фовеолярныи тип ЭД; однако он описан менее четко, чем интестинальныи тип. Довольно высокая степень клеточной анаплазии дает возможность связать ее с низкодифференцированными формами РЖ: диффузным и напластическим.