Ингибиторы протонной помпы
П.Л. Щербаков, В.А. Филин
Новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне калий-натриевого насоса в мембране париетальных клеток, стали ингибиторы Н+К+АТФ-азы (ингибиторы протонной помпы; PPI - Proton Pump Inhibitors). В 1974 году был синтезирован опытный образец этой группы препаратов, в 1975 - появился первый промышленный образец - тимопразол, а в 1979 году был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лансопразол и рабепрозол. Эти препараты могут в течение 24 часов контролировать выделение соляной кислоты независимо от вида стимуляции, к ним не вызывается толерантность, не развивается синдрома "рикошета" после их отмены, нет каких-либо выраженных побочных эффектов при их приеме. Поэтому эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988г. [9]. Однако применение столь мощных препаратов не избавляло больного от самого заболевания. Через некоторое время после репарации язвенного дефекта и отмены препаратов болезнь проявлялась с новой силой, наступал рецидив. Рецидивирование заболевания, как правило, усугубляло общее состояние организма. Для кардинального решения проблемы язв достаточно часто применялось хирургическое лечение (особенно в случае осложненного течения заболевания).
Как показали многочисленные исследования, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса слизистой оболочки (СО) пищеварительной системы, кроме избыточной продукции соляной кислоты, играет инфекционный фактор. В 1983 году был выделен новый микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (НР), обитающий на поверхности СО желудка в агрессивной кислой среде [8]. Проведенные в дальнейшем исследования позволили признать этот микроорганизм как основную причину развития воспалительного процесса СО и, в том числе, язвенной болезни. На основании полученных данных в 1988 г. Graham D.Y. дополнил постулат Шварца "Нет кислоты - нет язвы, нет НР - нет язвы" [4].
Основной целью при лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией НР, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении НР с поверхности желудка происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки [2]. Для достижения эрадикации в настоящее время используется комбинированная терапия, включающая несколько групп препаратов, направленных как на снижение кислотообразующей функции желудка, так и на уничтожение НР на поверхности СО.
Для снижения кислотообразования в схемах эрадикационной терапии как у взрослых, так и у детей в настоящее время широко используются ингибиторы протонной помпы (Лосек® (омепразол), Контролок® (пантопразол). Эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью. При инфекции НР их действие направлено на изменение рН желудка. Под воздействием ингибиторов протонной помпы снижается продукция соляной кислоты. Тем самым в антральном отделе рН "защелачивается". При этом, вегетативные формы НР, существующие на поверхности слизистой оболочки, защищая себя от воздействия кислоты аммиачной оболочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Происходит своеобразное "самоубийство" НР. Те бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (препараты висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на НР, создают условия для воздействия на них антибиотиков [9]. При использовании сочетания омепразола с макролидами (рокситромицином или кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на НР. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (до 7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав PPI и макролиды [5, 7, 10].
Агрессивное воздействие избыточного количества кислоты, вырабатываемого в желудке, порой не ограничивается только слизистой оболочкой самого желудка. При наличии некоторых предрасполагающих факторов, таких как врожденный короткий пищевод, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нарушение моторной активности желудка (возникновение антиперистальтичекой волны), повышенное внутрибрюшное давление (метеоризм, беременность), гастроэзофагальный пролапс, - кислое желудочное содержимое может забрасываться в пищевод, вызывая раздражение и приводя к воспалительному процессу. При кратковременном воздействии этих факторов, или незначительных изменениях СО, бывает достаточным назначение антацидных препаратов. Если же агрессивные факторы действуют продолжительное время, может развиться рефлюксная болезнь пищевода, нередко с появлением эрозий и язв СО.
Рефлюксная болезнь может развиться и после успешно проведенной антихеликобактерной терапии. Как показали проведенные исследования, НР, находясь на поверхности СО, стимулируют перистальтическую активность желудка. В первое время после эрадикационной терапии перистальтика снижается, в то же время количество вырабатываемой кислоты остается таким же (после отмены кислотоподавляющих препаратов). Такое относительное повышение количетва кислоты в просвете желудка может явиться причиной ее заброса в пищевод с последующим развитием рефлюкс-эзофагита.
Для лечения рефлюксной болезни как у взрослых, так и у детей с успехом применяются ингибиторы протонной помпы. Назначение Лосека® в течение длительного времени (до 2 мес) у детей уже 1-го года жизни не вызывало каких-либо побочных эффектов и не влияло, даже в отдаленном периоде, на кислотообразующую функцию желудка. К этому препарату не развивалась толерантность, и после его отмены не отмечалось развитие реакции "рикошета". В то же время, сочетание омепразола с прокинетиками (цизаприд) позволило многим исследователям не только избавиться от воспаления СО, но и восстановить нормальную перистальтическую деятельность верхних отделов пищеварительного тракта. [1, 3, 6].
В наших исследованиях у детей в возрасте 5-15 лет, с гастроэзофагальными рефлюксами и эзофагитами (в том числе и эрозивными), а также после проведенной эрадикационной тарапии, мы с успехом использовали сочетание Лосека (10 мг 2 раза в день) и Мотилиума (Домперидон) (10мг 2 раза в день). Курс лечения составлял 10 дней. На фоне проводимого лечения быстро улучшалась клиническая и эндоскопическая картина, исчезали жалобы на различные диспептические явления. Никаких побочных эффектов при проведении терапии не отмечалось. Кислотообразующая функция желудка полностью восстанавливалась в первые дни после отмены ингибиторов протонной помпы. Синдрома "рикошета" не отмечалось ни у одного ребенка.
Таким образом, на основании проведенных нами исследований было показано, что ингибиторы протонной помпы (Лосек) являются высокоэффективным препаратом для лечения кислотозависимых заболеваний у детей разного возраста. Их включение в схемы антихеликобактрной терапии позволяет существенно сократить длительность эрадикационных схем, значительно повысить эффективность макролидов, что в свою очередь, дало возможность бороться с резистентными к некоторым антибиотикам штаммами НР.
Список литературы
1. Alliet P; Raes M; Bruneel E; Gillis P./Omeprazole in infants with cimetidine-resistant peptic esophagitis. // J. Pediatr.-1998.- Feb.-V.132(2).-P.352-4.
2. Blaser M. J. Ecology of Helicobacter pylori in the Human Stomach // J. Clin. Invest. Am Society for Clinical Investigation Volume 300, Number 4, August 1997, 759-762
3. De Giacomo C; Bawa P; Franceschi M et al./Omeprazole for severe reflux esophagitis in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr.-1997.-May.- V.24(5).-P.528-32
4. Graham D.Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease // Gastroenterology.- 1989.- V.96.-P.615-22
5. Gustavson L.E.; Kaiser J.F.; Edmonds A.L. et al. /Effect of omeprazole on concentration of claritromycin in plasma and gastric tissue at steady state // Antimicrob. Agents.Chemother.- 1995.- V.39.- P.2078-83.
6. Harris RA; Kuppermann M; Richter JE/ Prevention of recurrences of erosive reflux esophagitis: a cost-effectiveness analysis of maintenance proton pump inhibition // Am. J. Med.-1997.- Jan.- V. 102(1).-P.78-88.
7. Kees F. Ittner K.P. Mair G. et al./ Kinetic sinergism: omeprazole and roxitromycin//In: The 20th International Congress of Chemyotherapy. -Sydney.- 1997.- abstr.4222
8. Marshall B.J., Warren J.R./Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration // Lancet.- 1984.- v.1.- p.1311.
9. Modlin I.M./ From prout to the proton pump // Schnetztor-Verlag Gmb Konstanz.-1995.-p/81-93.
10. Moshkowitz M; Reif S; Brill S; et al./One-week triple therapy with omeprazole, clarithromycin, and nitroimidazole for Helicobacter pylori infection in children and adolescents // Pediatrics.-1998.- Jul.- V.102(1).- P.e14.
|
