Спорные и нерешенные вопросы ГЭРБ. Часть 2.
Б.Д. Старостин
Цель исследования - оценка соответствия терапии "по требованию" рекомендациям поддерживающей терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).
Материалы и методы
Проведен тщательный анализ исследований, взятых из различных источников (Medline, Pubmed, Embase, Cochrane Library, Amed и многие другие), в которых изучались различные варианты поддерживающей терапии при ГЭРБ. Проанализированы эффективность терапии "по требованию", интермиттирующей, альтернативной и перманентной терапии; фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Результаты
За последние годы получены данные клинико-экономической эффективности практически всех ИПП при проведении терапии "по требованию". Кроме того, аргументом за проведение поддерживающей терапии в режиме "по требованию" является то обстоятельство, что неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) имеет доброкачественное течение. С другой стороны, не существует единого мнения в отношении, кому необходимо проводить терапию "по требованию". По мнению одних исследователей, кандидатами для такой терапии являются пациенты с НЭРБ и эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) "А" и "В" стадий по Лос-Анжелесской классификации; по мнению других, только пациенты с НЭРБ; а противопоказаниями для проведения терапии "по требованию" служат ЭРБ, осложнения и внепищеводные проявления ГЭРБ. Наличие НЭРБ не обусловливает ни менее выраженных симптомов заболевания, ни более легкого пути их контролирования. Изучение пациентов с НЭРБ подтверждает, что симптомы у таких пациентов даже более трудно контролировать, чем при ЭРБ.
Были отобраны только работы по "on demand" терапий пациентов с ГЭРБ, соответствующие критериям доказательной медицины [1-6]. В среднем 0,35 таблетки ИПП в день использовалось при проведении терапии "по требованию" с учетом симптомов заболевания. Все ИПП сокращали применение исследуемого препарата в сравнении с плацебо, уменьшали дополнительный прием антацидных препаратов. Остается вопрос, что обозначает к примеру 0,33 таблетки эзомепразола в день при проведении данного варианта лечения, т.е. при таком лечении пациент принимал ИПП (эзомепразол) через двое суток на третьи, а следовательно, изжога присутствовала 2-3 раза в неделю. Один из возможных (но спорный) вариантов контроля симптомов ГЭРБ возникновение изжоги менее двух раз в неделю (лучшим признается полное устранение симптомов).
Терапия "по требованию" предполагает, что у пациента будут возникать симптомы заболевания (изжога и др.) 2-3 раза в неделю при приеме эзомепразола, чаще при использовании омепразола или лансопразола, реже при рабепразоле (1-2 раза в неделю), но возникновение изжоги хотя бы один раз в неделю повышает риск развития аденокарциномы пищевода (АКП) в 8 раз. Наличие ночной изжоги увеличивает риск развития АКП уже в 11 раз, а с учетом длительности заболевания он будет ещё выше. Для сравнения у H.pylori (+) пациенток, имеющих отягощенный анамнез по раку желудка (наличие хотя бы одного родственника 1-й степени), риск развития рака желудка повышен только в 5 раз.
Целью лечения пациентов с ГЭРБ является полное устранение симптомов (стандарт лечения). Философия терапии "по требованию" пациентов с ГЭРБ подразумевает возможность возникновения симптомов и направлена на устранение симптомов при их возобновлении, а не на их предупреждение.
Не соответствуют терапии "по требованию" фармакокинетические и фармакодинамические свойства ИПП (начало действия, биодоступность) [7].
Латентное время ИПП самое минимальное у рабепразола и составляет в среднем около 2 ч. Другие ИПП имеют более длительное латентное время. R.M. Khoury, P.O. Katz, P.O. Castell доказали, что даже в течение более 6 ч омепразол не достигал рН > 4 [8], требуемый для устранения изжоги. Может врач рекомендовать препарат для устранения симптомов заболевания "по требованию", если действие этого препарата начнётся минимум через 2 ч (париет) (еще позже при использовании других ИПП).
Биодоступность ИПП омепразоловой группы повышается после приема повторных доз, поэтому кислотосупрессивный эффект их существенно ниже после однократного приема, но он усиливается после повторных приемов. К тому же кислотосупрессивный эффект всех ИПП усиливается к четвертому дню приема их, так как после первой дозы ИПП может быть ингибировано не более 80 % протонных помп, остальные не могут быть ингибированы вследствие того, что находятся в неактивном состоянии. Ингибирование их становится возможным только после повторных приемов любого ИПП.
Экономичность исследований, оценивающих терапию "по требованию", спекулятивна, так как во всех работах экономическая эффективность определена после непродолжительного курса лечения (шесть месяцев), не учитывая такой важный фактор при ГЭРБ, как повышение риска развития АКП.
Низкую эффективность редуцированной дозы ИПП при проведении поддерживающей терапии подтверждают многочисленные исследования. K.D. Bardhan и соавторы выявили низкую эффективность интермиттирующей терапии ИПП - прием ИПП 2-4 недели при рецидивировании симптомов заболевания (только 47 % пациентов продолжили данный вариант лечения, 24 перешли на постоянный вариант приема ИПП, 29 прервали лечение из-за неудовлетворенности результатами) [9]. J. Dent и соавторы определили низкую эффективность терапии по выходным дням ИПП (weekend therapy пятница, суббота и воскресенье) [10], т.е. 3 дня из 7 в неделю. Только 32 % пациентов оставались в ремиссии через 1 год наблюдения в сравнении с 89 % при постоянной поддерживающей терапии ИПП. Терапия "по требованию" является вариантом интермиттирующей терапии и не может быть так же эффективна, как перманентная терапия. В усовершенственных позициях диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2005 г., ведущие гастроэнтерологи мира K.R. De Vault, D.O. Castell, основываясь на позициях доказательной медицины, делают вывод, что НЭРБ следует лечить так же, как ЭРБ; постоянная терапия наиболее эффективна для лечения пациентов с ГЭРБ; терапия "по требованию" не была достаточно исследована; необходимость проведения поддерживающей терапии при ГЭРБ имеет наиболее высокий уровень доказательств [11].
Существующие в настоящее время данные показывают, что для поддерживающей терапии пациентов с ГЭРБ наиболее эффективным вариантом лечения является постоянная терапия ИПП (преимущественно париет наиболее продолжительные данные наблюдения, наиболее высокая эффективность при минимальной дозе 10 мг, наиболее высокая экономичность, безопасность и предсказуемость), что согласуется с Genval Workshop Report наиболее эффективная терапия является наиболее экономичной.
Таким образом, из вышеизложенного следует, что терапия "по требованию" не является обоснованным вариантом поддерживающего лечения пациентов с ГЭРБ. Наиболее эффективным, обоснованным вариантом поддерживающей терапии является прием ИПП на ежедневной основе (преимущественно париет).
Литература
1. Lind. On demand therapy with omeprazole for the longterm management of patients with heartburn without oesophagitis a placebo-controlled randomized trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. № 7. P. 907-914.
2. Talley N.J. et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscope-negative gastro-oesophageal reflux disease: a controlled trial of on-demand therapy for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. № 15. P. 347-354.
3. Talley N.J. et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a placebocontrolled trial of on-demand therapy for 6 months // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. № 14. P. 857-863.
4. Kaspari S. et al. On-demand therapy with pantoprazole 20 mg as effective long-term management of patients suffering from mild GERD // Gastroenterology. 2003. Vol. 124 (Suppl. 1).P. 538.
5. Cooper A.L., Baxter G. Efficacy of lansoprazole on demand therapy in the treatment of non-erosive reflux disease and functional ulcer-like dyspepsia // Gut. 2003. № 52 (Suppl. VI). P. 137.
6. Bytzer P. et al. 6-Month trial of on-demand therapy rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with symptomatic gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. № 20. P. 181-188.
7. Старостин Б.Д. Оценка эффективности ингибиторов протонной помпы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. № 4. С. 21-27.
8. Khoury R.M., Katz P.O., Castell P.O. Post-prandial ranitidine is superior to post-prandial omeprazole in control of gastric acidity in healthy volunteers // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Sep. Vol. 13. №9. P. 1211-1214.
9. Bardhan K.D. et al. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine. The European Study Group //BMJ. 1999. Vol. 318. P. 502-507.
10. Dent J. et al. Omeprazole v ranitidine for prevention of relapse in reflux oesophagitis. A controlled double blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994. № 35. P. 590-598.
11. De Vault K.R., Castell D.O. Updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 190-200.
Спорные и нерешенные вопросы ГЭРБ. Ч 2.
Старостин Б.Д.
Гастроэнтерологический центр № 1, г. Санкт-Петербург.
Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2005, с. 54-55.
|
