Особенности клинического течения и лекарственной терапии язвенной болезни у пожилых людей
Л.А. Звенигородская
Несмотря на предложенные многочисленные программы профилактики и лечения язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) с применением новых эффективных лекарственных препаратов, сохраняется тенденция к увеличению роста заболеваемости ЯБЖ и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) по сравнению с ЯБДПК среди пожилого населения [1-6,7-9].
Рис. 1. Фовеолярная гиперплазия (х140)
ЯБЖ и ЯБДПК у пожилых больных и лиц старших возрастных групп отличаются рядом особенностей. Это касается не только клинических и морфофункциональных, но и патогенетических аспектов.
Констатируя наличие язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (СОДПК) у пожилых больных, объяснить его возникновение с позиций общеизвестных и достаточно изученных патогенетических механизмов не всегда возможно.
Возрастные и инволютивные процессы слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие сопутствующих конкурирующих заболеваний, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертонической болезни, хронической болезни органов пищеварения меняют не только клиническое течение язвенной болезни, но и расстановку этиологических акцентов в возникновении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у пожилых больных.
Рис. 2. Гиперплазиогенный полип с изъявлением хронической эрозии. Лейкоцитарная инфильтрация (х200)
Ряд исследователей считают, что язвы и эрозии у больных старших возрастных групп связаны с нарушением кровообращения в СОЖ и основными факторами агрессии являются гипоксия, связанные с ней трофические нарушения в СОЖ и СОДПК изменения в сосудах микроциркуляторного русла и метаболические нарушения [4-6,10,11]. Кислотно-пептический фактор и пилорический хеликобактер (HP) имеют второстепенное значение [2,4,6].
Так, в ходе ретроспективного анализа биопсий у пожилых больных за 2000-2005 гг., проведенного в ЦНИИГ, получены следующие результаты морфологических изменений СОЖ.
НР(-) - 176 биопсий. Терапия: ингибиторы протонной помпы (ИПП).
• хроническая язва желудка - 39 больных (рецидив);
• хронический неактивный умеренно выраженный гастрит - 132 больных (без динамики в течение 1 года);
• фовеолярная гиперплазия - 63 больных (рис. 1);
• эрозии - 54 больных (рецидив);
• гиперплазиогенные полипы с изъязвлением хронической эрозии -53 больных (рис. 2);
• кишечная метаплазия 1-го типа -26 больных;
• кишечная метаплазия 2-го типа -18 больных;
• эзофагит - 44 больных;
• тубулярная ворсинчатая аденома - 5 больных (рис. 3);
• аденокарцинома (митозы, полиморфия клеток) - 5 больных (рис. 4).
Основная терапия - ИПП 20 мг/сут от 3 до 5 лет - проводилась у 113 человек
Рис. 3. Тубулярная ворсинчатая аденома. Выраженная дисплазия (х200)
HP (-) - 89 биопсий. Терапия: блокаторы Н2-рецепторов гистамина + периодически ИПП.
• хроническая язва желудка - 18 больных (рецидив);
• хронический неактивный умеренно выраженный гастрит - 76 больных;
• фовеолярная гиперплазия - 10 больных;
• эрозии - 23 больных (рецидив);
• гиперплазиогенные полипы - 4 больных;
• кишечная метаплазия 1-го типа - 11 больных;
• кишечная метаплазия 2-го типа - 8 больных;
• эзофагит - 12 больных (рецидив в течение 1 года);
• ЯБДПК - 8 больных (рецидив в течение 1 года);
• рак желудка - 2 больных (выявлен в течение года).
Рис. 4. Гиперплазиогенныи полип. Признаки адеиокарциномы (митозы, полиморфия клеток) (х200)
Отмечено, что на фоне длительного приема ИПП у больных пожилого возраста в СОЖ значительно чаще наблюдается возникновение фовеолярной гиперплазии, характеризующейся удлинением желудочных ямок и образованием высоких валиков поверхностного эпителия, а в ряде случаев - формированием гиперплазиогенных полипов. Скорее всего, причину развития этих гиперпластических процессов следует искать в механизмах регуляции постоянства клеточного состава СОЖ, связанных с регуляцией кислой секреции. Эти механизмы представлены контурами обратной связи, построенными по принципам паракринной регуляции. В них принимают участие такие известные кишечные гормоны, как гастрин, соматостатин, гистамин.
Рис. 5. Атрофический гастрит. Участок эрозии (х120)
Активность гастринпродуцирующих G-клеток желудка, расположенных в антральном отделе, регулируется уровнем кислотности желудочного сока. Повышение кислотности подавляет синтез и высвобождение гастрина, а снижение кислотности желудочного сока ведет к стимуляции продукции гастрина. С одной стороны, гастрин является активатором желудочной секреции, а с другой - оказывает трофическое воздействие на эпителий ЖКТ. Длительное подавление кислоты в желудке ведет к постоянному росту секреции гастрина, и этот факт хорошо известен [1]. В результате усиливается трофическое воздействие гастрина на эпителий желудка, что приводит к развитию в нем гиперпластических процессов. В научной литературе имеются данные о возникновении полипов СОЖ на фоне длительной поддерживающей терапии омепразолом [12]. Причем при отсутствии HP они развиваются достоверно чаще, чем у инфицированных [13,14]. Считается, что эти процессы не обладают предраковым потенциалом [14], однако в дальнейшем требуют динамического наблюдения.
Рис. 6. Атрофический гастрит. Дистрофия клеток эпителия. Неполная кишечная метаплазия. Кровоизлияния в СОЖ (х120)
Настоящее исследование подтверждает патогенетическую и клиническую неоднородность язвенной болезни у пожилых больных, обязывает клинициста выделять основные патогенетические механизмы возникновения ЯБЖ или ЯБДПК, определять дифференцированный подход к лекарственной терапии [6,8,10-15].
Учитывая вышеизложенные аспекты, целью настоящего исследования было изучение клинического течения ЯБЖ и ЯБДПК у пожилых больных.
Материалы и методы
Обследованы 60 больных с ЯБЖ и ЯБДПК в возрасте от 54 до 73 лет.
Дизайн исследования.
1) детализация жалоб, анамнеза, стратификация факторов риска, выявление сопутствующих сердечнососудистых заболеваний (ИБС, гипертоническая болезнь, церебральный атеросклероз, атеросклероз сосудов, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения);
2) объективное обследование больного;
3) исследование клинических и биохимических анализов крови, показателей вязкости венозной, артериальной и плазмы крови [2-5,7-9,11];
4) ЭГДС с биопсией СОЖ или СОДПК, их оценка в динамике;
5) гистологическое исследование СОЖ, выявление HP (уреазный тест, дыхательный водородный тест);
6) рентгенологическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК);
7) исследование кислотообразующей функции желудка: дебит/ч соляной кислоты (Д/ч HCl) + 24-часовая рН-метрия;
8) холтеровское ЭКГ-мониторирование;
9) морфофункциональная оценка СОЖ и СОДПК при терапии Н2-блокаторами рецепторов гистамина, ИПП, а также висмута трикалия дицитратом (препарат Де-Нол).
Результаты и обсуждение
У пожилых больных чаще выявляли ЯБЖ (73%), ЯБДПК - 27%. Мужчины болеют в 3,5 раза чаще. Отмечена наклонность к частым и длительным обострениям - 76%; атипичный болевой синдром или его отсутствие - в 46% случаев. Манифестация заболевания в виде желудочного кровотечения выявлена у 52% больных. Сезонность обострений отсутствует у 82% больных; роль Helicobacter pylori (HP) как разрешающего фактора возникновения язвенной болезни доказана лишь у 22% больных.
Рис. 7. Участки активного гастрита. Эозинофильные гранулоциты с СПСО антрального отдела желудка (х140)
У 63% больных отмечен синдром перехлеста симптомов заболевания за счет ИБС, которая выявлялась у 68% больных, а у 27% больных - ГЭРБ. В биоптатах СОЖ и СОДПК выявлялись в 80-85% случаев дистрофические и атрофические изменения, изменения сосудов микроциркуляторного русла при нерезко выраженной воспалительной реакции в области язвы (рис. 5-8). Указанные изменения объясняют низкое качество репаративных процессов при заживлении язв. Качество заживления язв у пожилых больных является неполноценным, не происходит полноценного морфофункционального восстановления СОЖ и СОДПК [1,2,4,6,12,14].
Рис. 8. Хроническая язва желудка. Участок неактивного гастрита в антральном отделе желудка (х120)
У большинства пожилых больных ЯБЖ протекала на фоне ИБС (68%). Болевой синдром был атипичен, боли чаще локализовались в левой половине грудной клетки или за грудиной, что требовало проведения дифференциальной диагностики с приступом стенокардии. У 30% больных с ИБС и ЯБЖ приступы стенокардии протекали также атипично, и возникала необходимость в холтеровском мониторировании с целью уточнения генеза болевого синдрома (табл. 1).
Таблица 1. Дифференциальная диагностика ИБС (вариантная форма) и ЯБЖ
Показатели
|
ИБС
|
ЯБЖ
|
1. Боли
|
+++
|
+
|
2. Одышка
|
+++
|
--+
|
3. Нарушение ритма сердца
|
+++
|
--+
|
4. Изменение на ЭКГ после нагрузки
|
+++
|
--+
|
5. Цикличность изменений сегмента ST
|
+++
|
--+
|
6. Купирующий эффект нитроглицерина
|
++-
|
--+
|
7. Связь болевого синдрома с приемом пищи
|
--+
|
+++
|
8. Явления желудочной диспенсии
|
+--
|
+++
|
9. Результаты холтеровского мониторирования
|
+++
|
--+
|
Характеристика жалоб у больных с ЯБЖ представлена в табл. 2. Явления язвенной диспепсии встречались у 83% больных.
Неязвенная диспепсия встречалась у пожилых больных в 64% случаев. У этих больных неязвенная диспепсия объясняется, по-видимому, снижением моторной и кислотообразующей функции желудка.
Таблица 2. Характеристика жалоб пожилых больных с язвенной болезнью
Жалобы
|
%
|
Боли в эпигастрии
|
26,0
|
Боли в околопупочной области
|
23,0
|
Боли во всех отделах живота
|
4,5
|
Метеоризм
|
83
|
Изжога
|
23,9
|
Отрыжка
|
58,7
|
Тяжесть в эпигастрии после еды
|
54,7
|
Снижение аппетита
|
46,8
|
При рентгенологическом исследовании у большинства больных выявлялась недостаточность кардии (51% случаев), наличие ГЭРБ - у 27% больных, у 34% - снижение моторно-эвакуаторной функции желудка.
У 79% больных методом внутрижелудочной рН-метрии выявлено снижение кислотообразующей функции желудка (табл. 3).
Таблица 3. Соотношение больных основной и контрольной групп (%) в зависимости от состояния кислотообразующей функции желудка
Группа
|
Гипоацидность
|
Гиперацидность
|
Норма
|
Основная (средний возраст 72 года)
|
78,9*
|
4,6
|
16,5
|
Контрольная (средний возраст 45 лет)
|
15,2
|
27,3*
|
57,6
|
Примечание. *р<0,05.
|
Наличие HP у пожилых больных представлено на рис. 9. У пожилых больных при обострении ЯБЖ HP выявляется в 22% случаев (I степень обсемененности), у 58% в период обострения ЯБЖ HP не выявлялся. Обострение ЯБЖ у этой категории больных не всегда совпадало с наличием HP-инфекции. У 20% больных выявлен HP вне обострения ЯБЖ и ЯБДПК.
При исследовании реологических свойств крови у пожилых больных отмечалось повышение вязкости артериальной, венозной крови и плазмы (табл. 4).
Таблица 4. Реологические свойства крови у пожилых больных ЯБЖ
Показатель
|
Норма
|
Группа
|
контрольная
|
основная
|
Вязкость артериальной крови (128 с)
|
4,45±0,45
|
5,41±0,47*
|
4,47±0,23
|
Вязкость венозной крови (27 с)
|
5,90±0,5
|
5,76±0,39
|
6,44±0,25*
|
Вязкость плазмы (128 с)
|
1,25±0,02
|
1,50±0,06
|
1,44±0,10*
|
Гематокрит, %
|
44,00±1,0
|
45,40±1,73
|
45,26±1,42
|
Примечание. В скобках - скорость сдвига. *р<0,05.
|
При выявлении HP у пожилых больных с ЯБЖ терапия проводилась согласно рекомендациям, предложенным Маастрихтскими соглашениями (табл. 5). Кроме того, проводилось лечение конкурирующих заболеваний (п. III).
Таблица 5. Маастрихтские рекомендации (2005 г.)
Расширенный спектр заболеваний для обязательной антихеликобактерной терапии
|
Терапия
|
1. ЯБЖ и ЯБДПК вне зависимости от стадии заболевания
2. Впервые возникшее желудочное кровотечение
3. Мальтома желудка
4. Атрофический гастрит
5. Гастрит культи желудка
6. Наличие HP у ближайших родственников больных, оперированных по поводу рака желудка
7. Желание самого больного
8. Длительный прием ингибиторов ПП
9. ГЭРБ - ?
|
I. Тройная терапия
1) ИПП 20 мг/с х2 раза в сутки
2) Антибиотики (кларитромицин) 500 мг х2 раза в сутки
3) Амоксициллин 500 мг х2 раза в сутки
При резистентности к кларитромицину (более 15-20%) назначалась квадротерапия
II. Квадротерапия
1) ИПП (20 мг х2 раза в сутки;
2) антибиотик (кларитромицин, тетрациклин)500 мг х2 раза в сутки;
3) метронидазол 500 мг/с х2 раза в сутки;
4) висмут (висмута трикалия дицитрат) 120 мг х4 раза в сутки
III. Индивидуальная терапия
1) лечение конкурирующих заболеваний;
2) воздействие на другие разрешающие факторы: улучшение микроциркуляции кровотока в СОЖ, нормализация моторной функции желудка
|
На фоне проводимой терапии отмечалась положительная клиническая и эндоскопическая динамика. Однако морфологические изменения СОЖ и СОДПК у пожилых больных при лечении блокаторами Н2-рецепторов гистамина и ИПП значительно отличались. Наиболее выраженные изменения СОЖ отмечались при длительном приеме ингибиторов ИПП. Кроме того, у 60% больных на фоне приема ИПП отмечались побочные эффекты - диарейный синдром, выраженный метеоризм, тошнота, головные боли, нарушения слуха, - что требовало отмены препарата или назначения дополнительных лекарственных средств, устраняющих эти симптомы.
Учитывая патогенетическую неоднородность язвенной болезни у пожилых больных, преобладание микроциркуляторных нарушений, обусловленных снижением кровотока в СОЖ низким качеством реэпителизации, высоким процентом побочных явлений при терапии ИПП, оценивалась эффективность висмута трикалия дицитрата в противоязвенной терапии. В то время, когда еще не было известно о важной роли пилорического хеликобактера в патогенезе язвенной болезни, J. Koo, M. Moshal (1979, 1982 гг.) обратили внимание на высокую эффективность препаратов, содержащих висмут (висмута трикалия дицитрат), при лечении язвенной болезни.
Рис. 9. HP у пожилых больных с ЯБЖ и ИБС
Доказано (Л.И. Аруин, 2006 г.; Т.И. Лапина, 2006 г.), что висмута трикалия дицитрат улучшает цитопротекцию, увеличивает секрецию бикарбонатов, восстанавливает слизистый барьер, увеличивает синтез простагландинов, улучшает кровоток в СОЖ, улучшает качество эпителизации язв желудка и ДПК Качество заживления язв желудка и ДПК считается более физиологически и морфологически полноценным при так называемой стадии белого рубца (S2), что положительно отражается на уменьшении частоты рецидивов язвенной болезни и кровотечений у пожилых больных [1] (рис. 10).
Рис. 10. Механизм действия висмута триаклия дицитрата на репаративные процессы СОЖ
Висмута трикалия дицитрат оказывает положительное влияние практически на все основные звенья патогенеза язвенной болезни у пожилых больных.
На рис. 11 представлена сравнительная характеристика (клинико-морфологическое сопоставление противоязвенной терапии язвенной болезни у пожилых больных в трех группах). В 1-й группе (20 человек) больные получали терапию омепрозолом, кларитромицином и амоксициллином в стандартных дозах; во 2-й группе (20 больных) - вместо омепразола блокаторы Н2-рецепторов гистамина; в 3-й (20 больных) - висмута трикалия дицитрат (120 мг х 3 раза и 120 мг на ночь) и один из прокинетиков.
Рис. 11. Противоязвенная терапия: группы сравнения
В 1 -й и 2-й группах на фоне антихеликобактериальной терапии и ИПП нередко возникали побочные эффекты (диарея, тошнота, изжога, отрыжка, выраженный метеоризм и др.), что ухудшало качество жизни больных. По опроснику (SF-36), качество жизни больных 1-й и 2-й групп оценивалось в 20-30 баллов, а больных 3-й группы - в 40 баллов. Эндоскопическая характеристика свидетельствовала о рубцевании язв с образованием красного рубца (S1) у больных 3-й группы всего в 18% случаев, а у больных 1-й и 2-й групп - в 73-75% случаев. По данным Л.И. Аруина (2006 г.), выявлена связь между видом рубца и частотой рецидивов язвенной болезни. Так, в результате динамического наблюдения установлено, что примерно у 50% больных 1-й и 2-й групп отмечался рецидив язвенной болезни через 18 нед, а в 3-й группе - лишь у 1 пациента. Морфологическая характеристика СОЖ и качество эпителизации язв у больных 1-й группы свидетельствовали о развитии гиперпластических процессов при эпителизации язвы (табл.6) с развитием фовеолярной гиперплазии, появлением гиперплазиогенных полипов, гиперплазии D-клеток (рис. 12).
Рис. 12. Гиперплазиогенныи полип в фундальном отделе желудка. Гиперплазия обкладочных клеток. Их количество увеличено (х200)
Нередко на фоне гиперплазиогенных полипов у пожилых больных при длительном и бесконтрольном приеме ИПП выявлялись морфологические изменения, характерные для тубулярной аденомы (рис. 13).
Таблица 6. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика противоязвенной терапии у пожилых больных
Признак
Характеристика
|
1-я группа (20 человек)
|
2-я группа (20 человек)
|
3-я группа (30 человек)
|
Омепразол 20 мг х 2 раза в сутки
Кларитромицин 500 мг х 2 раза в сутки
Амоксициллин 500 мг х 2 раза в сутки
|
Фамотидин 40 мг х 2 раза в сутки
Кларитромицин 500 мг х 2 раза сутки
Амоксициллин 500 мг х 2 раза в сутки
|
Висмута трикалия дицитрат 120 мг х 3 раза + 120 мг на ночь
|
Длительность терапии
|
14 дней
|
14 дней
|
14 дней
|
Титрирование дозы/отмены
|
1 человек - отмена терапии
|
-
|
-
|
SF-36 (ниже 25-30 баллов)
|
15 человек
|
13 человек
|
4 человека
|
Побочные эффекты
|
5 человек
|
2 человек
|
-
|
Эндоскопическая характеристика
|
S1 (к) - 16 человек
|
S1 (к) - 12 человек
|
S1 (к) - 3 человека*
|
Рубцевание к 14-му дню терапии
|
17 человек
|
15 человек
|
13 человек*
|
Рецидивы
|
2 человека/3 мес
|
4 человек/3 мес
|
1 человек/3 мес
|
Морфологическая характеристика
|
ФГ - +++
|
++
|
++
|
(отдаленные результаты через 12 нед)
|
ГПП -++ 14 человек
|
+ 6 человек
|
- 3 человека
|
-
|
Г/Dкл +
|
-
|
-
|
-
|
Т/Ад +
|
++
|
- -
|
Примечание. ФГ - фовеолярная гиперплазия, ГПП - гиперплазиогенный полип, ГДЗкл - гиперплазия D-клеток, Т/Ад - тубулярная аденома, S1 (к) - стадия красного рубца.
|
Таким образом, язва желудка у пожилых больных характеризуется патогенетической и клинической неоднородностью, часто рецидивирует, имеет высокий процент осложнений. У 50% больных манифестация рецидива язвенной болезни протекает в виде желудочного кровотечения. Рецидивы язвенной болезни возникают, как правило, на месте бывших язв или эрозий (у 80% больных), что объясняется выраженными микроциркуляторными изменениями в СОЖ у пожилых пациентов, низким качеством эпите-лизации язвенного дефекта.
Рис. 13. Тубулярная аденома (х200)
Терапия язвенной болезни у пожилых больных требует индивидуального подхода.
Несмотря на применение эффективных препаратов при лечении язвенной болезни у пожилых больных, редко, удается добиться длительной ремиссии заболевания.
Длительная терапия язвенной болезни у пожилых больных ИПП должна проводиться с учетом разрешающих этиологических факторов, под контролем гастроэнтеролога и эндоскописта при проведении гистологической оценки состояния СОЖ не реже 1 раза в год.
Висмута трикалия дицитрат (препарат Де-Нол) является препаратом выбора при лечении эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны у пожилых больных, так как, не влияя на и без того сниженную у большинства пациентов кислотность, способствует более качественному заживлению гастродуоденальных язв и препятствует тем самым последующим рецидивам.
Литература
1. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденалъных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии. Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2006; 5:1-6.
2. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Чикунова Б.З. Клинические особенности и роль HP у пожилых больных с язвенной болезнью. РМС. 2006; 8(1): 1-5.
3. Кузнецов M.P., Звенигородская Л.А., Самсонова H.P. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения. Серд.-сосуд. хир. 1999; 4:35-8.
4. Звенигородская Л.А. Особенности клинического течения, диагностики и лечения язвенной болезни у бальных с ишемической болезнью сердца. Рос. гастроэнтерол. журн. 1995; 3:1-7.
5. Савельев B.C., Петухов В.А., Кузнецов M.P. Особенности висцерального кровообращения при хронической ишемической болезни органов кровообращения и дислипидемии. Груд, и серд.-сосуд. хир. 1999; 4:40-5.
6. Звенигородская Л.А. Особенности язвенной болезни у лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Тер. архив. 1998; 2:9-13.
7. Allen A. Structure of gastrointestinal mucus and the viscous and gel-forming properties of mucus. Br Med Bull 1978;34:28-33.
8. Allen A., Plemstrom G. Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier: protrction against acid and pepsin. Am J Physiol Cell Physiol 2005; 288: 1-19.
9. Allen A. Dimensions of the gastroduodenal surface pH gradients exceed those of the adherent mucus gal layer. Gastroenterology 1983; 85:463-76.
10. Василенко В.Х., Гребепев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. М:. Медицина, 1987; 49-90.
11. Кононов А.В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колопроктол. 2006; 16(3): 12-6.
12. Flemstrjn G. Active alkalinization by amphibian gastric fundic mucosa. Am J Physiol Endocrinol Metab Gastrointest Physiol 1977; 233:1-12.
13. Beil W., Enss M.L., Mutter S. et al. Role ofvacA and cagA in Helicobacter pylori inhibition of mucin synthesis in gastric mucous cell. J Clin Microbiol 2000: 38 (6): 2215-8.
14. Ding S.Z., Crowe S.E. Helicobacter pylori and the epithelial barrier: role of oxidative injuri. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. R. Hunt, G. Tytgat. Dordrecht/Boston/London: Kluwer academic publishers, 2000; 155-68.
15. Ивашкин B.T., Минасян Г.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. Л.: Наука. 1990; 75-106.
16. Bagchi D., McGinn T.R,. YeXet al. Mechanism of gastroprotection by bismurh subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells. Dig Dis Sci 1999; 44: 2419-28.
17. Barrett K.E., Myers C.P., Hogan D. et al. Mast cells and duodenal bicarbonate secretion. Helicobacter pylori. Basic mecganisms to clinical cure. Ed. R. Hunt, G. Tytgat. Dordrecht/Boston/London: Kluwer academic publishers, 1998; 188-94.
Особенности клинического течения и лекарственной терапии язвенной болезни у пожилых людей.
Л.А. Звенигородская.
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва.
Consilium medicum. 2008, Том 10, № 8, с. 27-33.
|