| ![]() |
![]() |
| |||
|
Поцхверия М.М., Гольдфарб Ю.С., Маткевич В.А., Рык А.А. Современные подходы к энтеральному питанию в интенсивной терапии. Журнал им. Н.В. Склифосовского. Неотложная медицинская помощь. 2021;10(1):108–121.
Современные подходы к энтеральному питанию в интенсивной терапииМ.М. Поцхверия1,2, Ю.С. Гольдфарб1,2,*, В.А. Маткевич1,2, А.А. Рык1 1 Отдел внешних научных связей, ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1 * Контактная информация: Гольдфарб Юрий Семенович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом внешних научных связей «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Email: goldfarb@ mail.ru Аннотация Анализ данных литературы позволил установить, что на сегодняшний день энтеральное питание (ЭП) солидарно признается специалистами предпочтительным методом нутритивной терапии, существенно влияющим на течение критических состояний (КС). Применение ЭП затрагивает сейчас практически всю нозологию, формирующую когорту таких пациентов. В наименьшей степени научный анализ возможностей ЭП коснулся острых отравлений, где, учитывая особую опасность для жизни их тяжелых форм, имеются большие перспективы для дальнейших исследований такого рода. Особо подчеркивается, что проведение ЭП преимущественно в первые 24–48 часов от начала заболевания в наибольшей степени влияет на достижение положительных результатов лечения КС, сопровождаясь улучшением метаболических процессов в органах и тканях. Наблюдается большой интерес к изучению патогенеза КС путем оценки изменений показателей гомеостаза с помощью современного лабораторного и инструментального контроля, что укрепляет научную базу ЭП. Одновременно это также способствует раскрытию его саногенеза. Учитывая то, что наряду с иммунологическими сдвигами формирование окислительного стресса и гемореологических нарушений имеет особое значение в патогенезе КС, будучи в немалой степени причастно к развитию эндогенной интоксикации и их необратимости, перспективны исследования в отношении ЭП в указанном направлении, которые, на наш взгляд, пока носят весьма ограниченный характер, а в отношении гемореологии, по доступным нам данным, не представлены вовсе. Отсутствуют также обобщенные актуальные данные об экономической составляющей ЭП. Дальнейшее совершенствование ЭП, а также соответствующие организационные мероприятия, как представляется, могут вывести этот метод на более высокий уровень эффективности и, соответственно, безопасности, что в сочетании с экономическими преимуществами ЭП позволит расширить возможности его внедрения в клиническую практику. Ключевые слова: энтеральное питание, интенсивная терапия, критические состояния, острые отравления Ссылка для цитирования Поцхверия М.М., Гольдфарб Ю.С., Маткевич В.А., Рык А.А. Современные подходы к энтеральному питанию в интенсивной терапии. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021;10(1):108–121. ht tps://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-1-108-121 Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки БЭН — белково-энергетическая недостаточность ДК — диеновые конъюгаты ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИВЛ — искусственная вентиляция легких ИТ — интенсивная терапия КС — критические состояния МДА — малоновый диальдегид НП — нутритивная поддержка НТ — нутритивная терапия ОАИТ — отделение анестезии и интенсивной терапии ОИТ — отделение интенсивной терапии ОО — острые отравления ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии ПП — парентеральное питание СКН — синдром кишечной недостаточности ТОП — тяжелый острый панкреатит ЧМТ — черепно-мозговая травма ЭИ — эндогенная интоксикация ЭП — энтеральное питание Краткая история вопроса Энтеральное питание (ЭП) как одно из лечебных средств использовалось уже в 1500-е гг. до нашей эры в Древнем Египте и Древней Греции. Современный же этап развития ЭП как научно обоснованной системы назначения питательных веществ (смесей), вводимых через желудок или тонкую кишку, во многом обязан появлению во 2-й половине ХХ в. отделений интенсивной терапии (ОИТ), когда внимание реаниматологов было обращено на необходимость устранения у больных энергетических нарушений. Это явилось поводом для разработки технологий парентерального питания (ПП) и ЭП, использование которых позволило заметно улучшить результаты лечения тяжелых пациентов [1, 2]. В нашей стране в 1975 г. в Институте питания Академии наук СССР под руководством академика А.А. Покровского созданы первые отечественные смеси для ЭП — «энпиты», а в последующем был налажен их промышленный выпуск; в настоящее время используется более 300 смесей для ЭП [3, 4]. Создание научной основы ЭП во многом обязано открытию А.М. Уголевым в 1959 г. кишечного мембранного пищеварения и исследованиям Ю.М. Гальперина и его школы, выполненным в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и приведшим к открытию гетерофазного пищеварения в полости кишки и проведению фундаментальных исследований, связанных с гомеостатированием энтеральной среды, а также разработке понятия синдрома кишечной недостаточности (СКН). На этой основе был создан целый класс растворов и питательных смесей, имитирующих состав химуса, предназначенных для программного ЭП в раннем послеоперационном периоде, что внесло большой вклад в дальнейшие исследования в области ЭП, а также формирование в последующие годы приоритета ЭП перед ПП. В этом отношении принципиальна физиологичность ЭП, с помощью которого, в противовес ПП, возможно обеспечить темп поступления питательных веществ из энтеральной во внутреннюю среду организма больного, идентичный таковому в ходе естественного пищеварения, так как это регулируется самим организмом [3, 5–10, 11]. Использование ЭП в интенсивной медицине В настоящее время ЭП активно применяется при многих заболеваниях, требующих экстренной помощи. Первостепенно определение показаний к нему. Так, при критических состояниях (КС), вызванных острым повреждением легких и острым респираторным дистресс-синдромом путем оценки динамики уровня в крови сывороточных белков (альбумина, трансферрина и транстиретина) установлено, что таковым для нутритивной поддержки (НП) является невозможность самостоятельного обеспечения энергопотребностей организма [12]. С положительным исходом сердечно-легочной реанимации связывают начало ЭП в течение 48 часов. У 259 пациентов проведение ЭП также сопровождалось статистически значимым уменьшением потребности в вазопрессорной терапии и ее сроков [13, 14]. Среди острых хирургических заболеваний ЭП признается важнейшим компонентом лечения при тяжелом остром панкреатите (ТОП), в результате чего существенно снижается риск развития ранней полиорганной недостаточности и гнойно-септических осложнений. В последнем случае на фоне раннего ЭП в ближайшем послеоперационном периоде наблюдалось более выраженное снижение летальности (с 28,6 до 15,6%), частоты сепсиса (с 17,1 до 6,25%), легочных осложнений (с 40 до 15,6%), нагноения послеоперационных ран (с 68,6 до 28%) и желудочно-кишечных кровотечений (с 25,7 до 3,1%), чем при использовании ПП и «стандартной хирургической диеты». При исследовании, проведенном на 500 больных, было установлено, что при ЭП длительность госпитализации, риск развития панкреатической инфекции и связанных с ней осложнений, а также органной недостаточности и [необходимости] хирургического вмешательства были статистически значимо меньше, чем на фоне ПП [15–17]. Отмечается хорошая совместимость ЭП с другими методами лечения: сочетание регионарной артериальной инфузии с ранним ЭП у 100 больных с ТОП сопровождалось лучшими статистически значимыми показателями оценки тяжести их состояния по шкале APACHE II и концентрации в крови глюкозы, сывороточной амилазы, лейкоцитов, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов (Ил)-6, Ил-10 и Ил-17, а также уровня альбумина и сывороточного кальция; отмечались меньшие сроки купирования абдоминальной боли, первой дефекации при СКН, а также длительности госпитализации и частоты осложнений по сравнению с результатами традиционного лечения [18]. При использовании в комплексе лечения раннего ЭП при распространенном перитоните ускорялось восстановление перистальтики кишечника и показателей белкового обмена, а также менее часто развивались инфекционные осложнения; снизилась частота смертельных исходов — с 19,5 до 14,3%. Преимущества раннего ЭП подтверждаются также результатами ретроспективного исследования, проведенного в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), включившего 88 взрослых пациентов с травмой живота, которые получали ЭП в течение 72 ч после поступления (28 больных) или позже (60 больных). При этом имели место статистически значимо меньшие частота инфекционных осложнений (17,9% против 40%) и длительность пребывания в ОРИТ и стационаре в целом. Смертельных исходов на 28-е сутки на фоне раннего ЭП не наблюдалось, тогда как при его отсроченном начале она составила 5%, правда, статистически незначимо [19–21]. Раннее ЭП с 1-х суток способствовало восстановлению основных функций трансплантированной тонкой кишки и ее подготовке к усвоению полисубстратных смесей и естественных продуктов питания. В целом при операциях на брюшной полости подчеркивается важность назначения в раннем послеоперационном периоде ЭП, являющимся более физиологичным методом НП, способствующим адаптации пациента к этому периоду и сокращению пребывания в ОИТ, а также в стационаре в целом [22, 23]. Использование ЭП признается необходимым и эффективным при тяжелой черепно-мозговой (ЧМТ) и сочетанной травме. При его включении в лечение с получением 58% расчетной энергии и 53% расчетной потребности в белке достигались более высокие показатели их потребления, что способствовало ускорению выздоровления пациентов [24, 25]. Применение различных программ НП, включая ЭП, при тяжелых нетравматических внутримозговых кровоизлияниях положительно влияло на показатели иммунитета, а также на тяжесть имеющейся при этом, как и при других КС, белково-энергетической недостаточности (БЭН), что способствовало профилактике легочных инфекционных осложнений со значительным уменьшением их частоты (с 70 до 40%) и темпа развития пневмонии, длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и лечения в ОРИТ; отмечено, что наличие БЭН при инсульте достигает 40%, а у нейрохирургических больных — более 60% [26–28]. При тяжелой политравме на фоне ЭП сокращался срок пребывания больных в отделении анестезии и интенсивной терапии (ОАИТ) в среднем на 3 суток (с 19,9±1,2 до 16,9±1,4). Отмечено также, что первые 3–5 суток интенсивная терапия (ИТ) по протоколу PEP uP позволяют снизить риски развития полиорганной недостаточности, что следует из снижения суммарного балла при оценке по шкале SOFA с 4–7 до 1–4. Раннее ЭП с расширенным белково-калорийным обеспечением позволяет улучшить адекватность покрытия белково-энергетических потребностей в остром периоде политравмы, что может влиять на уменьшение частоты развития осложнений и продолжительности пребывания пациентов в ОАИТ. Исследование, включающее оценку эффективности ЭП при травме у 126 человек, показало, что раннее ЭП сопровождалось значительным снижением летальности [29, 30]. Высказываются, однако, сомнения в эффективности ЭП при сепсисе, где в то же время восполнение энергозатрат и нутриентов очень важно [31, 32]. При термической травме позиции ЭП за последние годы были серьезно пересмотрены в пользу ЭП перед ПП. В результате анализа данных литературы был сделан вывод о том, что профилактика осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть достигнута лишь путем обеспечения его функционирования, и поэтому поддержаны рекомендации ЭП и его раннего начала (не позднее 24–48 ч) [33]. Нам встретились только единичные сообщения об использовании ЭП при острых отравлениях (ОО). Например, при ОО коррозивными веществами ЭП признается одним из важнейших лечебных звеньев. Коррекция с помощью различных способов ЭП БЭН в этих случаях заметно способствует более быстрому заживлению повреждений верхнего отдела ЖКТ, стабилизации биологических, иммунологических и метаболических показателей и, за счет активного воздействия на характер воспалительной инфильтрации, профилактике перфораций и прогрессирующего фиброза, стеноза пищевода и желудка с последующим сокращением сроков лечения в стационаре. При этом рекомендуется оценка в динамике сывороточных уровней общего белка, альбумина, трансферрина и абсолютного количества лимфоцитов [34–36]. При тяжелых ОО фосфорорганическими пестицидами у 50 больных продемонстрировано, что раннее ЭП, начатое в течение 24 часов, сопровождалось статистически значимо более быстрым улучшением их состояния, оцениваемого по шкале APACHE II, чем при использовании ЭП через 24–72 часа [37]. Анализ итогов применения ЭП при КС привел к выводу о том, что раннее ЭП, способствуя снижению риска осложнений и летальности, особенно после 96 часов поступления в ОРИТ, является, возможно, необходимым условием для последующего выживания пациента. Подчеркивается также, что даже когда некоторые компоненты НП могут быть введены только парентерально, желательно применение ЭП [38–40]. Отмечено также, что ПП может сопровождаться такими осложнениями, как гипергликемия, гипертриглицеридемия, нарушение легочной функции и усиление тромбообразования. Проведение ЭП в таких случаях оказывалось благоприятным: например, использование смешанного искусственного питания (ЭП и ПП) при тяжелой сочетанной ЧМТ к гипертриглицеридемии не приводило — концентрация триглицеридов в крови через 2 часа после начала инфузии была нормальной, и не вызывало нарушений легочного газообмена — отношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемой смеси (PaO2/FiO2) также было нормальным, что позволяло достичь целей нутритивной терапии (НТ) [41, 42]. Сходные результаты были получены на фоне смешанного искусственного питания при КС, вызванных нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями — отмечалось только развитие незначительной гипергликемии через 2 часа от начала ПП [43]. Преимущества ЭП подтверждаются и углубленным статистическим анализом его результатов. Обзор семи рандомизированных контролируемых исследований, касавшийся 527 больных с ожоговыми травмами, включающий 958 полнотекстовых статей, показал, что по сравнению со всеми другими видами поддержки питания раннее ЭП сопровождалось статистически значимым снижением летальности, частоты желудочно-кишечных кровотечений, сепсиса, почечной недостаточности и продолжительности госпитализации. В ходе другого исследования, включившего анализ 699 полнотекстовых статей и шестнадцать рандомизированных контролируемых исследований у 3225 тяжелобольных, было обнаружено, что начало ЭП в течение 24 часов сопровождалось снижением летальности и вероятности развития пневмонии по сравнению с отсроченным ЭП [44–48]. Совершенствование методики и состава ЭП при его использовании в интенсивной медицине Одним из наиболее важных вопросов применения ЭП является его энергетическая обеспеченность. Так, при изолированной ЧМТ суточная потребность в энергии рассчитывалась как 25–30 ккал/кг, а при сочетанных травмах — до 35–50 ккал/кг (учитывался объем травм). Целевой уровень суточного калоража был достигнут в среднем за 2,8 и 4,1 суток при использовании соответственно непрерывного и прерывистого ЭП; более редкий стул в первом случае свидетельствовал о том, что при непрерывной доставке питательная смесь усваивалась лучше, чем при прерывистой [25]. При коррекции БЭН с помощью ЭП рекомендуют использовать непрямую калориметрию, так как расчетные методы, по мнению авторов, не дают достоверной информации. При отсутствии возможности непрямой калориметрии предпочтительной считают формулу Penn State, а не уравнение Харриса–Бенедикта, при использовании которого корректное введение ЭП по калоражу было достигнуто только в 24,3% случаев [49–52]. При ТОП доставка питательных смесей пациенту реализовывалась тремя способами: фиброгастродуоденоскопической установкой зонда в начальный отдел тонкой кишки, субоперационной назогастроинтестинальной интубацией и формированием подвесной еюностомы по Витцелю, при этом использовались официнальные питательные смеси в сочетании с пробиотиком Saccharomyces boulardii (I-745) и корректором метаболизма — малат цитруллином. Результатами явились ускоренное восстановление перистальтики и положительная динамика микроструктурных изменений слизистой тонкой кишки, а также более быстрое очищение гнойно-некротического очага при программированных релапаротомиях. С учетом того, что консервативные методы — установка назогастрального или назоэнтерального зонда, используются для кратковременного проведения ЭП (до 4 недель), для более длительной НП применяют хирургические методы — гастро- и еюностомию. В последнее время популярной стала чрескожная эндоскопическая гастростомия, в силу своей технической простоты, безопасности и хорошей переносимости предоставляющая широкие возможности при лечении различных категорий тяжелых больных [40, 53, 54]. Важными вопросами являются определение момента начала ЭП и толерантности к нему. Использование водно-эвакуационной желудочной пробы путем внутрижелудочного зондового введения дистиллированной воды с фиксацией при посредстве ультразвукового исследования времени начала ее эвакуации из желудка в 12-перстную кишку в случае, если оно не превышает 20 минут, позволяет приступить к ЭП [55], а для определения толерантности к ЭП до его начала предлагается измерение внутрибрюшного давления через мочевой катетер, наиболее характерное значение которого при непереносимости ЭП составило 14 мм рт.ст. [56]. Для практических целей измеряют также эвакуацию содержимого из желудка в процессе ЭП прямыми (сцинтиграфия) или непрямыми (абсорбция лекарственных препаратов и углеводов, дыхательные пробы с использованием изотопов) тестами. Этим было продемонстрировано, что использование «энергетически плотных формул» для увеличения калоража тяжелым больным не достигает своей цели из-за более медленной эвакуации из желудка. Однако проспективным, рандомизированным, двойным слепым, параллельногрупповым и многоцентровым исследованием у 112 больных в 5 ОРИТ, находящихся на ИВЛ, показано, что увеличение калорийности раствора для ЭП с 1,0 до 1,5 ккал/мл привело к росту доставки калорий на 46% без побочных эффектов [57–59]. Серьезное значение придается адаптации питательных смесей для решения задач ЭП. Низкоуглеводное ЭП может послужить неинсулиновой альтернативой для лечения стрессовой гипергликемии у тяжелобольных. При этом у 52 пациентов его использование сопровождалось тенденцией к умеренному, но статистически значимому снижению в крови среднего уровня глюкозы (7,8±1,0 против 8,4±1,1 ммоль/л) и значительно более низкой потребностью к введению инсулина по сравнению с результатами стандартного ЭП, что может иметь значение при сахарном диабете. Внимание уделяется добавлению клетчатки в питательные смеси. При обследовании около 120 пациентов на фоне ИВЛ и зондового ЭП обнаружено, что при «клетчаточном» ЭП (фибринизированная пищевая смесь) гораздо реже развиваются желудочно-кишечные осложнения (45% и 73% соответственно), преимущественно диарея. Это позволяет избежать частых перерывов в питании, вызывающих белково-энергетический дефицит [60, 61]. Благодаря уточнению фармакологической роли отдельных питательных веществ в метаболизме и иммуномодуляции (аминокислоты — глутамин, аргинин, таурин, в том числе с разветвленной цепью — лейцин, изолейцин, валин; липиды — ω-3-жирные кислоты, среднецепочечные триглицериды; нуклеотиды и др.) разработаны смеси, в которые включены эти метаболически значимые соединения, по сути являющиеся незаменимыми компонентами питания. ω-3-жирные кислоты являются предшественниками синтеза ряда лейкотриенов и простаноидов, обладающих противовоспалительными эффектами при сепсисе и гнойно-септических осложнениях, и поэтому (прежде всего эйкозапентаеновая кислота) в качестве обязательного компонента входят в состав смесей этой группы. Смеси с включением одного или нескольких из этих питательных веществ были названы «иммунными» — с учетом важной роли включенных нутриентов в процессе иммуномодуляции, или «стрессорными», то есть рассчитанными на использование при наиболее тяжелых КС. Эти смеси могут содержать глутамин, аргигнин, таурин, карнитин, селен, хром, молибден, рибонуклеиновую кислоту дрожжей, растворимые пищевые волокна и ω-3-жирные кислоты [62]. Введение с этой точки зрения энтерального глутамина в состав смеси для иммунного питания «Интестамин» при КС, вызванных внутричерепными кровоизлияниями, способствовало раннему началу ЭП, значительному снижению частоты пневмонии и эффективной элиминации антигенной нагрузки. В основной группе, где использовали «Интестамин», в отличие от группы сравнения, не отмечалось роста содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов малого размера — наиболее трудновыводимых комплексов, способствующих поддержанию воспалительного процесса за счет эндотелиальной альтерации. Кроме того, в основной группе наблюдали отчетливую тенденцию к росту в крови абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов в отличие от снижения данных показателей в группе сравнения [28]. В подобных же случаях использование ЭП с включением аланин-глютамина предотвращает развитие тяжелых форм нутритивной недостаточности, усугубление изначальной депрессии клеточного и гуморального иммунитета, что позволяет уменьшить частоту развития пневмонии, отодвинуть сроки ее развития, уменьшить длительность ИВЛ и сроки лечения в отделении реанимации. Было также отмечено, что ЭП с помощью традиционной схемы с использованием многокомпонентной смеси сопровождалось большой частотой развития нутритивной недостаточности, что может повлечь статистически значимое снижение в крови уровня иммуноглобулинов G с увеличением частоты развития и тяжести гнойно-септических осложнений и требует поэтому дополнительного ПП [26, 63]. Положительные клинические результаты (снижение летальности от 30 до 20%) были получены также в кардиохирургической практике при использовании иммунной смеси «Нутрикомп иммунный ликвид» (1,3 ккал/мл), содержащей 6,67 г/100 мл белка, в том числе 2 г/100 мл глутамина, а уровень в крови преальбумина и трансферрина расценивается как высокочувствительный маркер эффективности ЭП. Исследование у 1056 больных с травмами подтвердило значимость в этом плане также транстиретина, изменения уровня в крови которого оказались связанными с энтеральным потреблением калорий [64, 65]. Признавая приоритет ЭП в НП пациентов с длительными нарушениями сознания, находящихся на ИВЛ, рекомендуют учитывать всасывающую способность ЖКТ, и при ее нарушениях предпочтение отдавать полуэлементным энтеральным смесям с добавлением пищеварительных ферментов и ПП. Положительный эффект после трансплантации тонкой кишки был отмечен также при использовании мономерно-солевого энтерального раствора и смеси, содержащей фармаконутриенты (глутамин, антиоксиданты и трибутирин), а также полуэлементной смеси с 5-х суток, полимерных смесей и диетического питания [66, 22]. При термических ожогах результаты лечения улучшаются при включении в ЭП глутамина, повышенных доз микроэлементов (меди, селена и цинка), а также проведении ЭП в соответствии с данными непрямой калориметрии. Установлено активное участие кальция и способствующего его абсорбции марганца в энтеральном метаболизме. Многообещающие результаты показывает также ЭП с добавлением витамина С, тиамина и кортикостероидов. При развитии КС у 30 больных с учетом нарушения состава кишечной экокультуры в состав ЭП включали микробный клеточный препарат, что сопровождалось более быстрым восстановлением функции кишечника и требовало меньшей продолжительности ИВЛ и лечения в ОРИТ [33, 67–70]. У 106 больных с сепсисом использовалось изокалорийное, изонитрогенное зондовое ЭП с добавлением эйкозапентаеновой и γ-линоленовой кислот, обладающих противовоспалительным действием. При сопоставлении с результатами группы сравнения в оцениваемой группе наблюдали, как правило, статистически значимо менее выраженные проявления сепсиса/септического шока (26,4 и 50,9%), более редкое развитие сердечно-сосудистой (20,7 и 37,7%) и дыхательной (26,4 и 39,6%) недостаточности, снижение потребности в ИВЛ (17,5 и 34,5%), длительности пребывания в ОРИТ (14,3 и 20,8 суток) и дальнейшей госпитализации (10,3 и 19,5 суток); однако существенных различий в 28-дневной летальности при этом не отмечалось (26,4% и 30,18% соответственно) [71]. С учетом отмеченного выше неоднозначного взгляда на ЭП при сепсисе [31, 32], рекомендуют дифференцированный подход к нему: при его умеренных проявлениях (оценка по шкале APACHE II менее 15 баллов) — иммунокорригирующее питание, тогда как при тяжелом сепсисе, где не найдено преимуществ обогащенного иммунного ЭП, оно не рекомендуется, так как при этом не исключено повышение летальности [32, 68]. У 144 больных, находящихся в ОРИТ 7 больниц, в формулу ЭП добавляли среднецепочечные триглицериды, карнитин и таурин в расчете на улучшение переваривания и всасывания жиров. В результате частота случаев непереносимости ЭП по отношению к группе сравнения уменьшилась с 65,7 до 42,3%, в том числе вздутия живота — с 49,3 до 32,9%. Также положительно оценивается добавление в питательные смеси микроэлементов — железа, меди, хрома, марганца, селена и цинка, что может способствовать устранению наряду с дефицитом питания воспалительных процессов, окислительного стресса, иммунной дисфункции и анемии при ожогах, травмах и септическом шоке [72, 73]. В целом за последние годы сложилось мнение о том, что НП, ориентированная на относительно большее количество белка при меньшем количестве энергии, влечет за собой более раннее ослабление гиперкатаболизма, свойственного КС, и переход обменных процессов в анаболическую стадию. Это в свою очередь приводит к скорейшему восстановлению висцерального пула белков, устранению лимфоцитопении и лейкоцитоза, уменьшению проявлений системной воспалительной реакции и признаков полиорганной дисфункции [74]. Лечебные механизмы ЭП При развитии СКН при КС у хирургических больных ЭП признано важным компонентом комплексного лечения. При этом наблюдается минимизация потерь энергии и белка, а также мышечной ткани, поддержка функции органов и тканей, особенно иммунной системы, и устранение метаболических нарушений. Установлено, что ЖКТ не просто обеспечивает необходимыми питательными веществами другие органы, но и что его собственная слизистая оболочка не в меньшей степени нуждается в этих питательных веществах для сохранения своей функциональной активности. При этом только интралюминальный приток питательных веществ стимулирует поддержание жизнедеятельности эпителиоцитов и способствует сохранности кишечного барьера [75]. При оценке влияния ЭП на нутритивные нарушения при ТОП был обнаружен статистически значимый регресс лейкоцитоза уже на 3-и сутки (с 11,7±0,4 до 8,1±0,6·109/л), тогда как в группе сравнения этого практически не происходило; содержание белка в крови в основной группе существенно возрастало на 7-е сутки (с 58,4±3,2 до 68,6±2,8 г/л), а в группе сравнения отмечались лишь его небольшие изменения [53]. По имеющимся данным, при оценке барьерной функции тонкой кишки на фоне раннего ЭП у 21 больного после резекции желудка содержание альфа-1-антитрипсина, устойчивого к деградации в кишечнике, в образцах кала и его клиренс (37,03±1,52 мг/дл и 66,33±4,55 мл/день соответственно) были статистически значимо больше, чем при проведении ПП также у 21 больного (22,84±1,84 мг/дл и 43,14±4,16 мл/день). При отравлениях фосфорорганическими пестицидами на фоне положительных результатов раннего ЭП отчетливого улучшения функции кишечного барьера, однако, не наблюдалось. Предлагаются также еще два биомаркера состояния энтероцитов, ответственных за барьерную функцию — цитруллин плазмы, биомаркер функционально активной энтероцитарной массы, и плазменный или мочевой кишечный жирнокислотный кислотосвязывающий белок, маркер повреждения энтероцитов [35, 76, 77]. На опыте обследования после оперативного лечения 596 пациентов с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием тензометрии и измерения внутрикишечного давления в ответ на ЭП показано, что зондовое ЭП является ведущим компонентом в лечении и профилактике послеоперационных осложнений, связанных с нарушением моторно-эвакуаторной функции ЖКТ — анастомозита и атонии резецированного желудка. При этом сократительные волны в 1-е сутки после операции появлялись через 20 секунд от начала инфузии, тогда как на 4-е сутки — через 6–10 секунд, а длительность периода сильных сокращений на 1-е, 2-е и 4-е сутки после операции составляла 6,5–7,0 минут, соответствуя аналогичным показателям тонкой кишки у здоровых лиц [78]. Отмечено также восстановление миоэлектрической активности различных отделов ЖКТ, измеренное с помощью электрогастроэнтерографа «Гастроскан–ГЭМ» [75, 89]. На основании приведенных выше данных сложилось мнение о том, что ЭП следует назначать как можно раньше и расценивать как лечебный фактор нормализации метаболизма структур самого кишечника, сохранности слизистой оболочки тонкой кишки и реабилитации функций ЖКТ, особенно моторно-эвакуаторной. Это чрезвычайно важно, учитывая, что дисфункция ЖКТ, преимущественно нарушение его моторики, развивается у 80% тяжелобольных пациентов и ассоциируется с повышенной встречаемостью осложнений и летальностью [80]. Установлено тормозящее влияние ЭП на микробную транслокацию при ТОП в виде снижения до 32,3% высеваемости микроорганизмов (E. coli, Enterobacter, Ps. aeruginosa) из кишечного содержимого, гноя из зоны панкреонекроза и парапанкреатических областей, системного кровотока, органов и тканей. Тем самым прерывается энтеральный путь генерализации инфекции как важнейший механизм инфицирования некротически измененной поджелудочной железы и окружающих тканей, а также развития системной воспалительной реакции, полиорганной недостаточности и сепсиса; летальность при этом снижалась с 28,6 до 15,6%. В этих же случаях положительно оценивается роль ЭП как метода селективной деконтаминации кишечника [81, 82]. По нашему мнению, до начала ЭП следует подготовить ЖКТ путем его деконтаминации с помощью кишечного лаважа химусоподобным раствором по разработанной нами методике. Тотальное очищение ЖКТ обеспечивает одновременно детоксикацию энтеральной и парентеральной сред, коррекцию водно-электролитных, кислотно-основных, гемореологических и оксидантных нарушений, а также микробиома, что способствует восстановлению и нормализации пропульсивной функции ЖКТ. Такая предварительная санация энтеральной среды может способствовать повышению ассимиляции питательных сред и профилактике осложнений ЭП в виде метеоризма, запора либо диареи [83, 84]. При остром гнойном панкреатите в числе прочих нарушений наблюдались признаки выраженной иммунологической недостаточности в виде абсолютной лимфоцитопении (ниже 1200 клеток в 1 мм3) за счет снижения лимфоидных субпопуляций CD3+, CD4+ и CD8+ (Т-хелперов 1-го типа и цитотоксических лимфоцитов). Проведение ЭП с использованием полноценных сбалансированных безлактозных питательных смесей (Нутризон, Фрезубин, Нутрикомб, Изокал) у 32 больных сопровождалось положительной динамикой иммунологических показателей, в результате чего содержание Т-лимфоцитов, активных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, Т-хелперов и секреторного иммуноглобулина А оказалось статистически значимо выше аналогичных показателей в группе сравнения, не отличаясь также от таковых в группе доноров. При этом летальность снижалась с 28,6 до 15,6%, частота легочных осложнений — с 40 до 15,6%, желудочно-кишечных кровотечений — с 25,7 до 3,1%, а сроки госпитализации сокращались с 67±3,7 до 42±2,5 суток; формирования кишечных свищей не отмечено [16]. У 24 тяжелых пациентов с острыми тромбоэмболическими цереброваскулярными явлениями было обнаружено, что раннее ЭП может вызывать улучшение клеточного иммунитета в виде статистически значимого роста содержания в крови Т-хелперов и Т-регуляторных клеток и снижения уровня Т-цитотоксических клеток. Это ассоциировалось с уменьшением предрасположенности к инфекциям (10% против 40%) и медианы длительности пребывания в ОРИТ (10 суток против 15 суток) [85]. В значительной части случаев КС сопровождаются развитием окислительного стресса со снижением антиоксидантной емкости крови и повышением уровня в ней карбонила белка как меры его окисления; значительно повышается уровень в крови прооксидантов — диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА). Пероральное использование для ЭП сбалансированной смеси «Шипа» (смесь «Нутрилон пепти ТСЦ», модифицированная гидролизатом соевого белка, кукурузным маслом, сиропом шиповника, апельсиновым соком, сухими штаммами молочнокислых и бифидобактерий, водорастворимыми формами витаминов А, Е и С, селеном, фолиевой кислотой и лактатом железа) калорийностью 798,3 ккал/100 г продукта сопровождалось снижением содержания в крови ДК и МДА и увеличением активности антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы. Сообщают также о снижении степени острого повреждения легких в таких случаях при включении в состав смеси для ЭП витамина D, обладающего антиоксидантными свойствами. Обращается внимание на поддержание нормоксии при использовании ЭП во время сердечно-легочной реанимации [13, 86–88]. Развитие перитонита и энтеральной недостаточности сопровождается проявлениями эндогенной интоксикации (ЭИ), находящейся в прямой связи со степенью угнетения моторной функции кишечника; при этом определяли более чем 2–3-кратное повышение таких показателей ЭИ, как содержания в крови молекул средней массы и величины лейкоцитарного индекса интоксикации. В то же время благоприятное влияние ЭП на показатели гомеостаза способствует снижению выраженности ЭИ, о чем свидетельствует факт большего, чем в отсутствие ЭП, уменьшения на его фоне соотношения нейтрофилы/лимфоциты, также используемого для оценки уровня ЭИ, и длительности пребывания в ОРИТ (9 суток против 16 суток), лечения в целом (18 суток против 22 суток) и, наконец, более низкой госпитальной летальности (13% против 41%) [89, 90]. Осложнения ЭП Из осложнений ЭП выделяют технические, обусловленные нарушением методики установки назогастрального (назоэнтерального) зонда: эрозии слизистой оболочки носа, глотки, пищевода, легочная аспирация и пневмония, закупорка зонда. Довольно часто (до 10–15% случаев) наблюдаются желудочно-кишечные осложнения: тошнота, рвота, диарея и запоры. Метаболические осложнения встречаются у 10–20% больных в виде гипер- и гипогликемии, гипер- и гипокалиемии и т.п. При этом отмечается, что по тяжести и опасности для жизни осложнения ПП значительно превосходят таковые при ЭП, хотя последние и встречаются чаще [1]. У 23 пациентов (76,7%) с ЧМТ желудочно-кишечная дисфункция начиналась в среднем на 5-е (1–13-е) сутки от момента получения травмы. В 13 наблюдениях (56,5%) нарушение толерантности к ЭП проявлялось в виде гастропареза, в 6 наблюдениях (26%) — в комбинированной форме, а в одном (17,5%) наблюдался диарейный синдром. Получены статистически значимые корреляции между сроками развития нарушения толерантности и синдрома системной воспалительной реакции (положительная), а также между возникновением гастроинтестинальной дисфункции и исходом травмы (отрицательная). У 68 больных с изолированной ЧМТ и сочетанной травмой были зарегистрированы случаи закупорки назогастрального зонда — чаще при непрерывном ЭП, чем при прерывистом. Однако время, потраченное медицинским персоналом для прерывистого ЭП в течение суток, составило 43±3 минуты, а для непрерывного — 35±2 минуты, или на 18,6% меньше. Еще одна причина непереносимости ЭП у этих больных — высокий остаточный объем желудка, что было обнаружено у 20 пациентов из 32 даже при систематическом применении метаклопрамида для стимуляции кишечной моторики с самого начала ЭП. В то же время введение эритромицина через назогастральный зонд дало положительный результат. У 24 больных с тяжелым нетравматическим внутримозговым кровоизлиянием, получавших расчетное количество энтеральной смеси, среди осложнений зондового ЭП диарея развилась у 29,2% пациентов, вздутие живота — у 12,5%, рвота — у 16,7%, гипергликемия — у 37,5%, а гастродуоденальные кровотечения — у 4,2% [25, 26, 91, 92]. Отмечают, что ЭП при КС лучше поддерживает структуру и функцию слизистой оболочки ЖКТ, чем ПП. При этом выделяют такие осложнения, как аспирация и рефлюкс, рекомендуя начало ЭП с небольшого количества питательной смеси и постепенное увеличение ее объема, подъем головного конца кровати (от 30 до 45°), переключение на постоянное введение ЭП, а также использование прокинетиков или наркотических антагонистов для повышения моторики ЖКТ и переключение ЭП на постпилорический путь. Для диагностики диареи как осложнения ЭП, связанного с нарушением моторики ЖКТ, используются частота дефекации более 3–5 раз в сутки или объем дефекации более 200–300 г/сут. Это позволяет избежать волемических, кислотно-основных и электролитных нарушений, инфицирования хирургических ран и пролежней и увеличения летальности. Важно установить причины диареи, связанной с ЭП, которые являются сложными и многофакторными, но в основном зависящими от формулы зондового ЭП, и принять меры по ее профилактике: переход с прерывистой инфузии на постоянную, изменение маршрута кормления с постпилорического на желудочный, подбор препаратов, улучшающих перистальтику ЖКТ, применение фитотерапии или противодиарейных средств, введение в формулу ЭП пищевых волокон, гипоосмотического раствора, пептида в качестве источника азота, исключение из нее жира, лактозы или молочного белка. Если диарея не разрешается при соответствующем лечении, ЭП должно быть прекращено и начато ПП. Непереносимость ЭП, наиболее распространенной формы искусственного питания, остается сложной проблемой, поэтому с учетом ее развития у 33% из 754 больных считают необходимым дальнейшее изучение ее причин и оптимизацию на этой основе лечения [93–95]. В качестве редкого наблюдения сообщают о 10 случаях токсического эпидермального некролиза с вовлечением в него слизистой кишки, что осложнилось тонкокишечной инвагинацией, разрешенной консервативно. Это произошло на фоне развившихся в процессе ЭП рвоты с примесью желчи, диареи и значительного вздутия живота и потребовало временного прекращения ЭП [96]. Возможны также перфоративные осложнения при попытках установки назогастрального зонда [97]. Предупреждению осложнений ЭП способствует соблюдение противопоказаний к нему. Рекомендуя использовать раннее ЭП при большинстве КС, предлагают отсрочить его при неконтролируемых шоке, гипоксемии, ацидозе и кровотечении из верхних отделов ЖКТ, объеме желудочного аспирата более 500 мл/6 ч, ишемии кишечника, кишечной непроходимости, развитии синдрома абдоминального компартмента и наличии высоких свищей без возможности осуществления питания дистальнее их локализации [98]. Развитие программ ЭП Перспективой дальнейших исследований является создание программ, направленных на оптимизацию ЭП с целью реализации концепции индивидуализированного подхода к НТ. Такие программы могут содержать модули, соответствующие этапам ЭП, и осуществлять автоматизацию стандартизированных алгоритмов, исключающих ошибку врача при расчетах рисков НТ, выборе правильного способа доставки нутриентов пациенту на основе метаболического мониторинга с помощью метаболографов и определять тем самым положительный эффект лечения, больший, чем при ранее применявшемся эмпирическом выборе [98–104]. Ошибки в определении схем нутриционной коррекции, ведущие к неблагоприятному течению болезни, пока достаточно часты, а их анализ даже предлагается выделить в такое направление, как эррология (эрратология) — учение об ошибках. Однако именно они позволяют судить о границах возможностей искусственного питания [98, 105]. Актуальны также вопросы организации и нормативно-правового обоснования ЭП, снабжения оборудованием и препаратами для него [106]. В этом отношении несомненна, например, польза для внедрения ЭП приказа ДЗ г. Москвы № 1144 от 24.10.2012 [107]. Экономические преимущества ЭП Применение ЭП положительно влияет на стоимость лечения. Было отмечено, что назначение ЭП сопровождается уменьшением расхода дорогостоящих сред для ПП. Внедрение ЭП при помощи готовых смесей в Минской областной клинической больнице позволило снизить расходы, связанные с ИТ, а также улучшить основные статистические показатели. Установлено также, что своевременно начатая адекватная НП позволяет экономить дорогостоящие антибиотики, препараты крови, расходные и перевязочные материалы за счет снижения частоты и тяжести инфекционновоспалительных осложнений [26, 108, 109]. Анализ результатов ЭП у 409 больных и ПП у 393 больных в процессе открытого, многоцентрового, параллельногруппового рандомизированного контролируемого исследования с комплексной экономической оценкой обнаружило меньшую затратность ЭП, что в дальнейшем также положительно влияло на материальное положение пациентов. Исследование, проведенное на 859 тяжелобольных детях из двух лечебных учреждений, показало, что ежедневные больничные расходы при их нахождении в ОИТ более 96 часов были значительно ниже при использовании раннего ЭП, чем в случаях, когда его не применяли [110, 111]. Заключение Как видно из представленных данных, отобранных нами более чем из 5000 литературных источников, за последние годы предприняты серьезные усилия по изучению энтерального питания, которое на сегодняшний день солидарно признается специалистами предпочтительным методом нутритивной терапии, существенно влияющим на течение критических состояний. Эти усилия затрагивают сейчас практически всю нозологию, формирующую когорту таких пациентов. Следует отметить, что в наименьшей степени научный анализ возможностей энтерального питания коснулся острых отравлений, где, учитывая особую опасность для жизни их тяжелых форм, имеются большие перспективы для дальнейшего поиска в указанном направлении. В приведенных исследованиях особо подчеркивается роль раннего энтерального питания в составе интенсивной терапии, так как его проведение преимущественно в первые 24–48 часов от начала заболевания в наибольшей степени влияет на достижение положительных результатов лечения критических состояний, сопровождаясь улучшением метаболических процессов в органах и тканях. Наблюдается большой интерес к изучению патогенеза критических состояний путем оценки изменений показателей гомеостаза с помощью современного лабораторного и инструментального контроля, что укрепляет научную базу энтерального питания. Одновременно это также способствует раскрытию его саногенеза. Общепризнанным является тот факт, что наряду с иммунологическими сдвигами формирование гемореологических нарушений и окислительного стресса имеет особое значение в патогенезе критических состояний, будучи в немалой степени причастно к развитию эндогенной интоксикации и их необратимости [112]. Поэтому в отношении энтерального питания перспективны исследования такого рода, которые, на наш взгляд, пока носят весьма ограниченный характер, а со стороны гемореологии, по доступным нам данным, не представлены вовсе. Интересна также актуальная оценка экономической составляющей энтерального питания. Дальнейшее совершенствование энтерального питания с учетом приведенных сведений, а также соответствующие организационные мероприятия, как представляется, могут вывести этот метод на более высокий уровень эффективности и, соответственно, безопасности, что в сочетании с экономическими преимуществами энтерального питания позволит расширить возможности его внедрения в клиническую практику. Список источников
Информация об авторах Поцхверия Михаил Михайлович кандидат медицинских наук, заведующий научным отделением острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», доцент кафедры клинической токсикологии ФГБОУ ДПО РМАНПО; ht tps://orcid.org/0000-0003-0117-8663; potskhveriya@ mail.ru; 30%: идея исследования, предложения по улучшению качества работы, редакция текста статьи Гольдфарб Юрий Семенович доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом внешних научных связей, научный сотрудник отделения острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», заведующий кафедрой клинической токсикологии ФГБОУ ДПО РМАНПО; ht tps://orcid.org/0000-0002-0485-2353; goldfarb@ mail.ru; 30%: идея исследования, поиск и отбор публикаций по теме статьи, написание рабочего варианта статьи и его редакция Маткевич Виктор Анатольевич доктор медицинских наук, научный консультант отделения острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», доцент кафедры клинической токсикологии ФГБОУ ДПО РМАНПО; ht tps://orcid.org/0000-0001-6765-6619; matkevich@ mail.ru; 20%: идея исследования, редакция текста статьи, внесение в статью результатов собственных исследований Рык Алла Александровна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей реанимации ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» ht tps://orcid.org/0000-0002-3968-3713, rykaa@ sklif.mos.ru 20%: предложения по улучшению качества работы, редакция текста статьи Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Modern Approaches to Enteral Nutrition in Intensive CareM.M. Potskhveriya1,2, Yu.S. Goldfarb1,2,*, V.A. Matkevich1,2, A.A. Ryk1 Department of External Scientific Relations 1 N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of the Moscow Health Department 3 B. Sukharevskaya Sq., Moscow, 129090, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation 2/1 bldg 1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russian Federation * Contacts: Yuri S. Goldfarb, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of External Scientific Relations of N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine. E-mail: goldfarb@ mail.ru ABSTRACT The analysis of the literature data allowed us to establish that today enteral nutrition (EN) is unanimously recognized by specialists as the preferred method of nutritional therapy, which significantly affects the course of critical conditions (CC). The use of EN now affects almost the entire nosology that forms the cohort of such patients. To the least extent, the scientific analysis of the possibilities of EN touched acute poisoning, where, given the special danger to life of their severe forms, there are great prospects for further research of this kind. It is especially emphasized that EN mainly in the first 24-48 hours from the onset of the disease mostly affects the achievement of positive results of treatment of CC, accompanied by an improvement in metabolic processes in organs and tissues. There is great interest in studying the pathogenesis of CC by assessing changes in homeostasis indicators using modern laboratory and instrumental control, which strengthens the scien-tific basis of EN. At the same time, it also contributes to the disclosure of his sanogenesis. Considering that, along with immunological shifts, the formation of oxidative stress and hemorheological disorders is of particular importance in the pathogenesis of CC, being to a large extent involved in the development of endogenous intoxication and their irrevers-ibility, studies on EN in this field are promising, which, in our opinion, are still are very limited, and in relation to hemorheology, according to the data available to us, are not represented at all. There are also no generalized up-to-date data on the economic component of EN. Further improvement of EN, as well as the corresponding organizational measures, it seems, can bring this method to a higher level of efficiency and, accordingly, safety, which, combined with the economic advantages of EN, will expand the possibilities of its implementation in clinical practice. AIM OF STUDY Standardization of staged treatment of patients with severe concomitant closed abdominal trauma. Keywords: enteral nutrition, intensive care, critical conditions, acute poisoning For citation Potskhveriya MM, Goldfarb YuS, Matkevich VA, Ryk AA. Modern Approaches to Enteral Nutrition in Intensive Care. Russian Sklifosovsky Journal of Emergency Medical Care. 2021;10(1):108–121. ht tps://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-1-108-121 (in Russ.) Conflict of interest Authors declare lack of the conflicts of interests Acknowledgments, sponsorship The study had no sponsorship Affiliations Mikhail M. Potskhveriya Candidate of Medical Sciences, Head of the Scientific Department of Acute Poisoning and Somatopsychiatric Disorders, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Associate Professor of the Department of Clinical Toxicology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; ht tps://orcid.org/0000-0003-0117-8663; potskhveriya@ mail.ru; 30%: research idea, suggestions for improving the quality of work, editing the text of the article Yuri S. Goldfarb Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of External Scientific Relations, Researcher of the Department of Acute Poisoning and Somatopsychiatric Disorders, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Head of the Department of Clinical Toxicology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; ht tps://orcid.org/0000-0002-0485-2353; goldfarb@ mail.ru; 30%: research idea, search and selection of publications on the topic of the article, writing work papers on the version of the article and its revision Viktor A. Matkevich Doctor of Medical Sciences, Scientific Consultant of the Department of Acute Poisoning and Somatopsychiatric Disorders of the N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Associate Professor of the Department of Clinical Toxicology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; ht tps://orcid.org/0000-0001-6765-6619; matkevich@ mail.ru; 20%: the idea of the research, editing the text of the article, entering the results of one’s own research Alla A. Ryk Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of General Rehabilitation, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; ht tps://orcid.org/0000-0002-3968-3713, rykaa@ sklif.mos.ru; 20%: suggestions for improving the quality of work, editing the text of the article Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| |||||
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| |||||
![]() | ![]() |