Рябова Е.А., Зверева С.И., Еремина Е.Ю., Литюшкина М.И. Обоснованность выбора фармакотерапии ГЭРБ с учетом изменений временных показателей вариабельности сердечного ритма. Дневник казанской медицинской школы. 2020. Т.1. №27. С.9-15.

Авторы: Рябова Е.А. / Зверева С.И. / Ерёмина Е.Ю. / Литюшкина М.И.

УДК: 616.34:616.12-008.38:615

Обоснованность выбора фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учетом изменений временных показателей вариабельности сердечного ритма

Рябова Е.А., Зверева С.И., Еремина Е.Ю., Литюшкина М.И.

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», 430005, Российская Федерация, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68. Телефон: +7 (8342) 24-37-32, e-mail: eljenarjabova@ mail.ru

Резюме. Актуальность проблемы. Изменение временных параметров вариабельности сердечного ритма необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата для лечения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Цель работы: изучить зависимость изменения показателей вариабельности сердечного ритма от показателей, характеризующих состояние рН в пищеводе.

Материалы и методы. Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (n=71) проводилось суточное гастрокардиомониторирование с помощью прибора «Гастрокардиомонитор» («Исток-Система», Фрязино, Россия) с дальнейшей оценкой ВСР.

Результаты и обсуждение. Значения среднего рН нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ находятся в прямой корреляционной зависимости с показателями SDNN (r=0,23, p=0,02), rMSSD (r=0,21,p=0,04), pNN50 (r=0,21, p=0,04). Смещение рН в кислую сторону ассоциируется с большей ригидностью сердечного ритма, что свидетельствует о возрастании риска развития аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов. Экспозиция кислого рефлюктата обратно пропорциональна величине циркадного индекса (r=-0,25, p=0,01), SDNN (r=-0,27, p=0,01), rMSSD (r=-0,37, p=0,00), Мо (r=-0,29, p=0,00). Подобная зависимость ассоциируется с повышением тонуса симпатической нервной системы и возрастанием роли центральной нервной системы в регуляции ритма сердца. Увеличение значения индекса рефлюкса у пациентов с ГЭРБ достоверно приводит к повышению значений показателей pNN50 (r=0,24, p=0,02), преобладанию быстрых высокочастотных компонентов в структуре ВСР.

Выводы. Учитывая высокий риск развития аритмий у пациентов с ГЭРБ, выбор лекарственного препарата должен проводиться с учетом его влияния на ВСР. Это позволит снизить количество эпизодов нарушений ритма сердца, что особенно актуально при сочетанном течении ГЭРБ и ИБС.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения ритма сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ, вариабельность сердечного ритма, альгинаты, прокинетики.

The justification of the pharmacotherapy of gastroesophageal reflux disease with changes of temporal parameters of the heart rate variability

Ryabovа E.A., Zvereva S.I., Eremina E.Y., Lityushkina М.I.

Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya St, Saransk 430005, Republic of Mordovia, Russia, Work: +7 (8342)476885

Аbstract. Background. The allowance for the changes in the time parameters of heart rate variability should be made when choosing a drug for the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease.

Aim: Studying the dependence of changes in heart rate variability on the indicators characterizing the pH state in the esophagus.

Materials and methods. 24-hour combined pH and cardio monitoring is performed to patients with gastroesophageal reflux disease (n=71) by using "Gastroscan" ("Istok-System", Fryazino, Russia) with the further assessment of HRV.

Results and discussion. The values of the mean pH level of the lower third of the esophagus in patients with GERD are in direct correlation with SDNN (r=0.23, p=0.02), rMSSD (r=0.21,p=0.04), pNN50 (r=0.21, p=0.04). The рH shift to the acidic side is associated with greater rigidity of the cardiac rhythm, which indicates an increase in the risk of arrhythmias in patients with the prepossession of acid reflux. The exposure of the acidic reluctant is in the inverse proportion to the magnitude of the circadian index (r=-0,25, p=0.01), SDNN (r=-0,27, p=0.01), rMSSD (r=-0,37, p=0.00), Mo (r=-0,29, p=0.00). This dependence is associated with the sympathetic overdrive and with the increasing role of the сentral nervous system in the regulation of the heart rhythm. Increasing reflux index in patients with GERD significantly leads to an increase in the values of pNN50 (r=0.24, p=0.02), the predominance of fast high-frequency components in the HRV structure. Conclusion. Given the high risk of arrhythmias in patients with GERD, the choice of drug should be based on its effect on HRV. This will reduce the number of episodes of heart rhythm disorders, which is especially important in the combined course of GERD and CHD.

Key words: Gastroesophageal Reflux Disease, heart rhythm disorder, Holter Monitoring, heart rate variability, alginates, prokinetics.


Contact person: Ryabovа E.A, Postgraduate student of the Chair of Internal Diseases, Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk 430005, Republic of Mordovia, Russia. Work: +79520711261, e-mail: eljenarjabova@ mail.ru


Актуальность. В 2012 году Huang C-C. и соавторами было проведено исследование, показавшее, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) ассоциируется с высоким риском развития аритмий, в том числе с фибрилляцией предсердий [13].

Вместе с тем довольно часто встречается коморбидное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [6], характеризующееся взаимным отягощением двух нозологий с патогененетической точки зрения с одной стороны [5, 8], фармакотерапевтической – с другой.

Так, ингибиторы протонной помпы (ИПП), являющиеся препаратами выбора при лечении ГЭРБ, по литературным данным, обладают аритмогенным эффектом [13]. В то же время ряд клинических исследований показали, что назначение препаратов данной группы снижает количество пароксизмов фибрилляции предсердий [1, 11, 12].

При сочетании ГЭРБ и ИБС включение в схему лечения альгинатов также является обоснованным. В случае их назначения при проведении суточного мониторирования ЭКГ выявлена тенденция к нормализации сердечного ритма [3].

Прокинетики – группа лекарственных препаратов, нормализующих моторику пищевода, повышающих тонус нижнего пищеводного сфинктера [11]. Однако имеются данные об их негативном влиянии на вариабельность сердечного ритма (ВСР) [2, 3, 13, 15, 17, 20].

Наиболее часто применяемыми препаратами этой группы являются метоклопрамид, домперидон и цизаприд.

Применение метоклопрамида для лечения пациентов с сочетанным течением ГЭРБ и ИБС ограничивают такие его побочные эффекты, как тахикардия, нестабильность артериального давления [20].

Домперидон – селективный блокатор дофаминовых рецепторов периферического действия, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. По результатам некоторых исследований, этот препарат способствует потенцированию вегетативного дисбаланса, в связи с чем его назначение не рекомендовано пациентам с ИБС [18].

Цизаприд, помимо выраженных прокинетических, обладает проаритмогенными свойствми. Как показали клинические исследования, он удлиняет интервала QT. В связи с этим назначение цизаприда, на сегодняшний день, ограничено предписаниями DCGI (Индия) и FDA (США) [20].

Итоприда гидрохлорид – антагонист дофаминовых D2-рецепторов и блокатор ацетилхолинестеразы. Преимуществом данного препарата при назначении пациентам с ГЭРБ и ИБС является то, что он практически не проникает через гемато-энцефалический барьер и на сегодняшний день не известны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. В нескольких клинических исследованиях было показано, что он не вызывает удлинения интервала QT [15, 16, 17, 18].

Цель работы. Изучить изменение временных показателей ВСР у пациентов с ГЭРБ в зависимости от показателей рН, характеризующих состояние рН в пищеводе.

Материалы и методы. В исследовании участвовал 71 пациент с ГЭРБ. Всем им проводилось суточное гастрокардиомониторирование с помощью прибора «Гастрокардиомонитор» («Исток-Система», Фрязино, Россия) с дальнейшей оценкой ВСР. При анализе рН-грамм для характеристики состояния рН в пищеводе использовали следующие показатели [7]: среднее значение рН в дистальном отделе пищевода, количество кислых и щелочных гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) длительностью более 5 минут, индекс рефлюкса. В исследовании использовали следующие «рекомендованные» параметры анализа ВСР на длительном промежутке времени [4]:

• standard deviation of the NN intervals (SDNN) - стандартное отклонение всех RR–интервалов;
• arithmetic mean of the RR intervals (Mean RR) - среднеарифметическое интервалов RR;
• the root-mean-square difference between the duration of neighboring RR intervals (RMSSD) - среднеквадратичное различие между длительностью соседних RR интервалов;
• циркадный индекс (ЦИ) - показатель, рассчитываемый как отношение средней дневной к средней ночной частоте сердечных сокращений;
• pNN50 - отношение RR- интервалов, отличающихся друг от друга по длительности более чем на 50 мсек, к общему количеству RR-интервалов;
• мода (Mo) - соответствует количеству наиболее часто встречающихся RR-интервалов;
• амплитуда моды (AMo) - отражает процент интервалов, соответствующим значению моды.

Математико-статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel и Statistika-6 for Windows’96. Применялся анализ средних значений. Для оценки тесноты связи признаков в линейной форме использовался коэффициент корреляции, для оценки качества регрессионной модели – коэффициент Фишера. Статистически значимыми считались различия при значениях p<0,05.

Результаты и обсуждение. Анализ данных, полученных в ходе исследования, показал, что значения среднего рН нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ находятся в прямой корреляционной зависимости с показателями SDNN (r=0,23, p=0,02), rMSSD (r=0,21, p=0,04), pNN50 (r=0,21, p=0,04). Смещение рН в кислую сторону ассоциируется с большей ригидностью сердечного ритма, что свидетельствует о возрастании риска развития аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов (табл.1).

Таблица 1. Зависимость показателей ВСР от среднего значения рН

	ЦИ	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	0,00	0,09	0,23	0,21	0,21	0,01	-0,10
P	1,00	0,43	0,02	0,04	0,04	0,92	0,92
K. Фишера	0,00	0,08	0,23	0,21	0,21	0,01	0,01

Как показало исследование, экспозиция кислого рефлюктанта обратно пропорциональна величине циркадного индекса (r=-0,25, p=0,01), SDNN (r=-0,27, p=0,01), rMSSD (r=-0,37, p=0,00), Мо (r=-0,29, p=0,00). Увеличение времени контакта кислого рефлюктанта со слизистой оболочкой пищевода ассоциируется с повышением тонуса симпатической нервной системы и возрастанием роли центральной нервной системы в регуляции ритма сердца (табл. 2).

Таблица 2. Зависимость показателей ВСР от экспозиции кислого рефлюктанта

	ЦИ	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	-0,25	0,03	-0,27	-0,37	0,20	-0,29	-0,09
P	0,01	0,77	0,01	0,00	0,85	0,00	0,38
K. Фишера	0,26	0,03	0,28	0,39	0,20	0,30	0,09

Статистический анализ данных, показал, что увеличение значения индекса рефлюкса у пациентов с ГЭРБ достоверно приводит к повышению значений показателей pNN50 (r=0,24, p=0,02, табл. 3). Увеличение количества рефлюксов в единицу времени ассоциируется с преобладанием активности симпатической вегетативной нервной системы в регуляции сердечной деятельности, увеличением быстрых высокочастотных компонентов в структуре ВСР и, как следствие, с высоким риском развития нарушений ритма сердца.

Таблица 3. Зависимость показателей ВСР от индекса рефлюкса

	ЦИ	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	-0,17	0,05	0,18	0,16	0,24	0,00	-0,15
P	0,09	0,62	0,08	0,12	0,02	1,00	0,14
K. Фишера	0,17	0,05	0,18	0,16	0,24	0,00	0,15

Анализ результатов проведенного нами исследования показал, что преобладание кислых рефлюксов, длительная экспозиция кислого рефлюктанта со слизистой оболочкой пищевода свидетельстовали о повышении тонуса симпатической нервной системы и роли центральной нервной системы в регуляции сердечной возрастании риска, риска развития фатальных аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов. Эти данные не противоречат ранее проведенным исследованиям. Так, D.A. Johnson в 2006 г. установил достоверную связь эпизодов кислотного рефлюкса и наджелудочковых нарушений ритма [14]. Позднее, в Тайване (2012 г.) проведено национальное когортное исследование, в котором была доказана связь ГЭРБ повышенным риском развития тахиаритмий, в частности фибрилляции предсердий [13].

В литературе имеется указание на возможный патогенетический механизм развития аритмий у пациентов с ГЭРБ - формирование патологического эзофагокардиального рефлекса на фоне дисбаланса вегетативной нервной системы [20]. Как электрическое, так и механическое раздражение дистального отдела пищевода приводило к абсолютному увеличению высоких частот в спектре мощности на фоне уменьшения мощности низкочастотных показателей, что указывает на усиление вагоафферентной стимуляции сердечной деятельности на фоне вегетативного дисбаланса [19].

До настоящего времени вопрос о том, что является истинной причиной нарушений ритма у пациентов с ГЭРБ, остается открытым и дискуссионным. Одним из способов, позволяющим «количественно» спрогнозировать риск развития аритмий, обосновать выбор лекарственного препарата и оценить эффективность проводимой терапии, является Анализ последовательности RR-интервалов на фоне 24-часового мониторированния.

Заключение. Учитывая высокий риск развития аритмий у пациентов с ГЭРБ, выбор лекарственного препарата должен проводиться с учетом его влияния на ВСР. Это позволит снизить количество эпизодов нарушений ритма сердца, что особенно актуально при сочетанном течении ГЭРБ и ИБС.


Литература.

1. Алексеева О.П. Сочетанное течение ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. / Алексеева О. П., Долбин И. В., Пикулев Д. В. // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 7. – С. 7–12.
2. Бабак О.Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. / Бабак О. Я., Фадеенко Г. Д. / – К.: Интерфарма. 2000. – 175 c.
3. Бордин Д.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатами. / Бордин Д. С., Машарова А. А., Кожурина Т. С. // Лечащий Врач. – 2008. – № 6. – C. 93-94.
4. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. // Вестник аритмологии. – 1999. – № 11. – С. 53-78.
5. Зверева С. И. Распространенность и особенности кардиальных проявлений ГЭРБ. / Зверева С. И., Еремина Е. Ю. // Известия высших учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. Науки. – 2011. – № 1. – С. 80-90.
6. Зверева С. И. Распространенность и особенности сочетанного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца. / Зверева С. И., Еремина Е. Ю., Рябова Е. А. // Медицинский альманах. – 2011. – № 2. – С.103-106
7. Рапопорт С. И. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. / Рапопорт С. И., Лакшин А. А., Ракитин Б. В. И др. Под ред. академика РАМН Ф. И. Комарова. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М. – 2005. – 208 с.
8. Тверетинов А. Б. Синдром взаимного отягощения: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в сочетании с ишемической болезнью сердца. / Тверетинов А. Б., Фролова-Романюк Э. Ю., Кушнин И. Э. // Клиническая гастроэнтерология – 2008. – №6. – С. 32-35.
   
9. Шаповалова М.М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ней- рогенные аритмии сердца (обзор литературы) / М.М. Шаповалова // Молодой ученый – 2014. – №5. – С. 165-167.
10. Шилов А. М. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная реф- люксная болезнь в практике врача первичного звена. / Шилов А.М., Мельник М. В., Осия А. О. // Лечащий врач. – 2010. – № 7. – С. 86-88.
11. Budzyсski J. The effect of double dose of omeprazole on the course of angina pectoris and treadmill stress test in patients with coronary artery disease-a randomised, double-blind, placebo controlled, crossover trial. / Budzyсski J., Kіopocka M., Pulkowski G. et al. // Int. J. Cardiol. 2008. – Vol. 127. – N 2. – P. 233–239.
12. Hirofumi Nakamura. A case of paroxysmal atrial fibrillation improved after the administration of proton pump inhibitor for associated reflux esophagitis. / Hirofumi Nakamura, Gen Nakaji, Hideki Shimazu. // Fukuoka Acta Med. – 2007. – Vol. 98. – N 6. – P. 270–276.
13. Huang C-C. Gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation: a nationwide population-based study. / Huang C-C., Chan W-L., Luo J-C., Chen Y-C., Chen T-J., et al. // PLoSONE. –2012. – №7(10): e47575.
14. Johnson David A. MD. GERD Symptoms Linked to Cardiac Dysrhythmias / Johnson David A. MD // J. WatchGastroenterol. – 2006. – Р. 29.
15. Kamath Vinod K. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD. / Kamath Vinod K., Verghese J., Bhatia S. // JAMA. –2003. – Vol. 2. – N 8. – P. 95–98.
16. Kim J.K. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia. / Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al Kor. // J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 33. – P. 749–756.
17. Seema Gupta. Effect of itoprideHCl on QT interval in healthy adult volunteers. / Seema Gupta, Vinod Kapoor B.M., Gupta B. et al. // Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. – 2005. – Vol. 12. – N 4. – P. 207–210.
18. Takuma K. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. / Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. // The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. Nagoya. – 1997. – Р. 13–14.
19. Velagapudi P. Atrial fibrillation and acid reflux disease / P. Velagapudi, M. K. Turagam, M. A. Leal, A. G Kocheril // Clin Cardiol. – 2012. – №35 (3). – Р.180–186.
20. Wysowski D.K. Postmarketing reports of QT prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food and Drug administration regulatory actions. / Wysowski D.K., Corken A., Gallo T.H. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 1698–1703.

УДК: 616.34:616.12-008.38:615

The justification of the pharmacotherapy of gastroesophageal reflux disease with changes of temporal parameters of the heart rate variability

Ryabovа E.A., Zvereva S.I., Eremina E.Y., Lityushkina М.I.

Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya St, Saransk 430005, Republic of Mordovia, Russia, Work: +7 (8342)476885

Аbstract. Background. The allowance for the changes in the time parameters of heart rate variability should be made when choosing a drug for the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease.

Aim: Studying the dependence of changes in heart rate variability on the indicators characterizing the pH state in the esophagus.

Materials and methods. 24-hour combined pH and cardio monitoring is performed to patients with gastroesophageal reflux disease (n=71) by using "Gastroscan" ("Istok-System", Fryazino, Russia) with the further assessment of HRV.

Results and discussion. The values of the mean pH level of the lower third of the esophagus in patients with GERD are in direct correlation with SDNN (r=0.23, p=0.02), rMSSD (r=0.21,p=0.04), pNN50 (r=0.21, p=0.04). The рH shift to the acidic side is associated with greater rigidity of the cardiac rhythm, which indicates an increase in the risk of arrhythmias in patients with the prepossession of acid reflux. The exposure of the acidic reluctant is in the inverse proportion to the magnitude of the circadian index (r=-0,25, p=0.01), SDNN (r=-0,27, p=0.01), rMSSD (r=-0,37, p=0.00), Mo (r=-0,29, p=0.00). This dependence is associated with the sympathetic overdrive and with the increasing role of the сentral nervous system in the regulation of the heart rhythm. Increasing reflux index in patients with GERD significantly leads to an increase in the values of pNN50 (r=0.24, p=0.02), the predominance of fast high-frequency components in the HRV structure. Conclusion. Given the high risk of arrhythmias in patients with GERD, the choice of drug should be based on its effect on HRV. This will reduce the number of episodes of heart rhythm disorders, which is especially important in the combined course of GERD and CHD.

Key words: Gastroesophageal Reflux Disease, heart rhythm disorder, Holter Monitoring, heart rate variability, alginates, prokinetics.


Contact person: Ryabovа E.A, Postgraduate student of the Chair of Internal Diseases, Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk 430005, Republic of Mordovia, Russia. Work: +79520711261, e-mail: eljenarjabova@ mail.ru


Background. In 2012, Huang C-C. and co-authors conducted a study showing that gastroesophageal reflux disease (GERD) is associated with a high risk of arrhythmias, including atrial fibrillation [13].

At the same time, the comorbid course of gastroesophageal reflux disease (GERD) and coronary heart disease (CHD) [6] is quite common and is characterized by mutual burdening of two nosologies from the pathogenetic [5, 8] and the pharmacotherapeutic point of view.

Thus, proton pump inhibitors (PPIs), which are the drugs of choice in the treatment of GERD have an arrhythmogenic effect according to the literature [13]. At the same time, a number of clinical studies have shown that the administration of drugs of this group reduces the number of paroxysms of atrial fibrillation [1, 11, 12].

The inclusion of alginates in the treatment regimen when combining GERD and IHD is reasonable as well: there is a tendency to normalize the heart rhythm when such treatment had been prescribed [3].

Prokinetics are a group of drugs that normalize esophageal motility and increase the tone of the lower esophageal sphincter [11]. However, there is an evidence of their negative effect on heart rate variability (HRV) [2, 3, 13, 15, 17, 20].

The most commonly used drugs in this group are metoclopramide, domperidone and cisapride.

The use of the metoclopramide for the treatment of patients with a combined course of GERD and IHD is limited by such side effects as tachycardia and unstable blood pressure [20].

Domperidone is a selective blocker of peripheral dopamine receptors that does not penetrate the bloodbrain barrier. According to the results of a number of studies, this drug promotes potentiation of the vegetative imbalance, and therefore its use is not recommended for patients with ischemic heart disease [18].

Besides the pronounced prokinetic properties cisapride also features the pro-arrhythmogenic ones. As shown by the clinical studies, it extends the QT interval. In this regard, the administering of cisapride is currently limited by the prescriptions of DCGI (India) and the FDA (USA) [20].

Itopride hydrochloride is an antagonist of the dopamine D2 receptors and an acetylcholinesterase blocker. The advantage of this drug when being prescribed to patients with GERD and IHD is that it practically does not penetrate the blood-brain barrier and currently, there are no known side effects related to the cardiovascular system. Several clinical studies have shown that it does not cause prolongation of the QT interval [15, 16, 17, 18].

Aim. To study the change in temporal HRV parameters in patients with GERD depending on pH indicators characterizing the pH state of the esophagus.

Materials and methods. The study involved 71 patients with GERD. The 24-hour gastric-cardiac monitoring was performed to them by means of the "Gastroscan" device (Istok-system, Fryazino) with further evaluation of the HRV.

When analyzing pH monitoring records, the following indices were used to characterize the pH state in the esophagus [7]: the average pH value in the distal esophagus, the amount of acidic and alkaline gastroesophageal reflux (GER) lasting more than 5 minutes, the reflux index.

The following "recommended" parameters of HRV analysis for a long period of time were used in the study [4]:

• standard deviation of the NN intervals (SDNN);
• arithmetic mean of the RR intervals (Mean RR);
• the root-mean-square difference between the duration of neighboring RR intervals (RMSSD);
• circadian index (CI) - an indicator calculated as the ratio of the average daily heart rate to the mean nocturnal heart rate;
• the ratio of RR intervals differing in duration by more than 50 msec, to the total number of RR intervals (pNN50);
• mode (Mo) - corresponds to the number of the most frequent RR-intervals;
• the amplitude of the mode (AMo) - reflects the percentage of intervals corresponding to the value of the mode.
  

Mathematical and statistical data processing was carried out by means of Microsoft Excel and Statistika-6 for Windows'96 software. To assess the tightness of the relationship characteristics in a linear form, the correlation coefficient was used, and to evaluate the quality of the regression model, the F-test. The differences at p <0.05 were considered statistically significant.

Results and discussion. The analysis of the data obtained during the study showed that the mean pH of the lower third of the esophagus in patients with GERD is in direct correlation with SDNN (r = 0.23, p = 0.02), rMSSD (r = 0.21 , P = 0.04), pNN50 (r = 0.21, p = 0.04). The pH shift on the acidic side is associated with greater rigidity of the heart rhythm, which indicates an increased risk of arrhythmias in patients with predominant acid refluxes (Table 1).

Table 1. Correlation of the HRV parameters and the mean pH value

	ЦИ CI	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	0,00	0,09	0,23	0,21	0,21	0,01	-0,10
P	1,00	0,43	0,02	0,04	0,04	0,92	0,92
F-distribution	0,00	0,08	0,23	0,21	0,21	0,01	0,01

As the study showed, the exposure of the acid refluxate is in inverse proportion to the value of the circadian index (r = -0.25, p = 0.01), SDNN (r = -0.27, p = 0.01), rMSSD r = -0, 37, p = 0.00), Mo (r = -0.29, p = 0.00). The increase in the contact time of acid refluxate with the mucosa of the esophagus is associated with the sympathetic overdrive and an increasing the role of the central nervous system in regulating the cardiac rhythm (Table 2).

Table 2. Correlation of the HRV parameters and the exposure of acidic refluxate

	ЦИ CI	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	-0,25	0,03	-0,27	-0,37	0,20	-0,29	-0,09
P	0,01	0,77	0,01	0,00	0,85	0,00	0,38
F-distribution	0,26	0,03	0,28	0,39	0,20	0,30	0,09

The statistical analysis of the data showed that the increasing value of the reflux index in patients with GERD significantly increases the values of pNN50 (r = 0.24, p = 0.02, Table 3). An increase in the number of refluxes per unit time is associated with a predominance of activity of the sympathetic autonomic nervous system in the regulation of cardiac activity, an increase in rapid high-frequency components in the structure of HRV, and, as a consequence, a high risk of cardiac rhythm disturbances.

Table 3. Correlation of the HRV parameters and the reflux index

	ЦИ CI	Mean RR, msec	SDNN, msec	rMSSD, %	pNN50, %	Mo, c sec	AMo, %
R	-0,17	0,05	0,18	0,16	0,24	0,00	-0,15
P	0,09	0,62	0,08	0,12	0,02	1,00	0,14
F-distribution	0,17	0,05	0,18	0,16	0,24	0,00	0,15

The analysis of the results of the study showed that the predominance of acid reflux and prolonged exposure of acid refluxate to the mucosa of the esophagus indicated the sympathetic overdrive and the increasing role of the central nervous system in regulating cardiac risk and the risk of fatal arrhythmia in patients with acid reflux predominance. These data do not contradict previous studies. So, D. A. Johnson in 2006 set reliable connection of acid reflux episodes and supraventricular arrhythmias [14]. Later, in 2012, Taiwan conducted a national cohort study, which proved the connection of GERD increased risk of tachyarrhythmias, in particular atrial fibrillation [13].

In the literature there is an indication of a possible pathogenetic mechanism of arrhythmia development in patients with GERD - the formation of a pathological esophagocardial reflex on the background of an imbalance in the autonomic nervous system [20]. Both electrical and mechanical stimulation of the distal esophagus resulted in an absolute increase in the high frequencies in the power spectrum against a background of a decrease in the power of low-frequency indices, which indicates an increase in vagoafferent stimulation of cardiac activity against a background of vegetative imbalance [19].

Until now, the question of what is the true cause of rhythm disturbances in patients with GERD remains open and debatable. One of the ways to quantify the risk of arrhythmia, justify the choice of a drug and evaluate the effectiveness of the therapy, is the analysis of the sequence of RR-intervals during the 24-hour monitoring.

Conclusion. According to the high risk of arrhythmias in patients with GERD, the choice of drug should be based on its impact on HRV. This will reduce the number of episodes of heart rhythm disturbances, which is especially important in the combined course of GERD and IHD.


Literature.

1. Alekseeva O.P. Combined course of ischemic heart disease and gastroesophageal reflux disease. / Alekseeva O. P., Dolbin I. V., Pikulev D. V. // Nizhegorodsky medicinsky Journal. - . – 2006. – № 7. – Р. 7–12.
2. Babak O.Ya. Gastroesophageal reflux disease / Babak O. Ya., Fadeenko G. D. // Babak O. Ya., Fadeenko G. D. / - K.: Interfarma. 2000. – 175 р.
3. Bordin D. S. Treatment of gastroesophageal reflux disease with alginates / Bordin D. S., Masharova A. A., Kozhurina T. S. Lechashiy Vrach // Аttending Рhysician. - 2008. - № 6. – Р. 93-94.
4. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Working Group of the European Heart Society and the North American Society of Stimulation and Electrophysiology. / Journal of Arrhythmology – 1999. – № 11. – P. 53-78.
5. Zvereva S. I. Prevalence and peculiarities of cardiac manifestations of GERD. / Zvereva S. I. Eremina E. Yu. // Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedeniy. - 2011. - № 1. – P. 80-90.
6. Zvereva S. I. Prevalence and peculiarities of the combined course of gastroesophageal reflux disease and ischemic heart disease / Zvereva S. I. Eremina E. Yu. // Medicinskij al'manah - 2011. – № 2. – Р.103-106.
   
7. Rapoport S. I. The esophagus and stomach pH monitoring in patients with diseases of the upper parts of the digestive tract. / Rapoport S. I., Lakshin A. A., Rakitin B. V. et al. // Under the editorship of Academitian of the Russian Academy of Medical Sciences F. I. Kovarov. Izdatelsky Dom Medpraktika- M. – 2005. – 208 Р.
8. Tveretinov A. B. Mutual complication syndrome: gastroesophageal reflux disease in combination with coronary heart disease. / Tveretinov A. B., Frolova-Romanyuk E. Yu, Kushin I. E. // Clinical Gastroenterology – – 2008. – №6. – Р. 32-35.
9. Shapovalova M. M. Gastroesophageal reflux disease and neurogenic heart arrhythmias (literature review) / M. M. Shapovalova // Young scientist – 2014. - №5. – P. 165-167.
10. Shilov A. M. Ischemic heart disease and gastroesophageal reflux disease in the practice of a primary care physician / Shilov A. M., Melnik M. V., Osiya A. O. // Lechashiy Vrach - – 2010. – № 7. – Р. 86-88.
11. Budzyсski J. The effect of double dose of omeprazole on the course of angina pectoris and treadmill stress test in patients with coronary artery disease-a randomised, double-blind, placebo controlled, crossover trial. / Budzyсski J., Kіopocka M., Pulkowski G. et al. // Int. J. Cardiol. 2008. – Vol. 127. – N 2. – P. 233–239.
12. Hirofumi Nakamura. A case of paroxysmal atrial fibrillation improved after the administration of proton pump inhibitor for associated reflux esophagitis. / Hirofumi Nakamura, Gen Nakaji, Hideki Shimazu. // Fukuoka Acta Med. – 2007. – Vol. 98. – N 6. – P. 270–276.
13. Huang C-C. Gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation: a nationwide population-based study. / Huang C-C., Chan W-L., Luo J-C., Chen Y-C., Chen T-J., et al. // PLoSONE. –2012. – №7(10): e47575.
14. Johnson David A. MD. GERD Symptoms Linked to Cardiac Dysrhythmias / Johnson David A. MD // J. WatchGastroenterol. – 2006. – Р. 29.
15. Kamath Vinod K. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD. / Kamath Vinod K., Verghese J., Bhatia S. // JAMA. –2003. – Vol. 2. – N 8. – P. 95–98.
16. Kim J.K. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia. / Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al Kor. // J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 33. – P. 749–756.
17. Seema Gupta. Effect of itoprideHCl on QT interval in healthy adult volunteers. / Seema Gupta, Vinod Kapoor B.M., Gupta B. et al. // Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. – 2005. – Vol. 12. – N 4. – P. 207–210.
18. Takuma K. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. / Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. // The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. Nagoya. – 1997. – Р. 13–14.
19. Velagapudi P. Atrial fibrillation and acid reflux disease / P. Velagapudi, M. K. Turagam, M. A. Leal, A. G Kocheril // Clin Cardiol. – 2012. – №35 (3). – Р.180–186.
20. Wysowski D.K. Postmarketing reports of QT prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food and Drug administration regulatory actions. / Wysowski D.K., Corken A., Gallo T.H. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 1698–1703

Назад в раздел