Парцваниа-Виноградова Е.В. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Автореферат дисс.к.м.н., 14.01.04–внутр.болезни.М.,2020.

Авторы: Парцваниа-Виноградова Е.В.

Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 830 КБ)

На правах рукописи

Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

Парцваниа-Виноградова Екатерина Владимировна

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.04 – внутренние болезни (медицинские науки)

Москва – 2020 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)


Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент Юренев Георгий Леонидович

Официальные оппоненты:

Исаков Василий Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, заведующий отделением.
Бурков Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Поликлиника No 3" Управления делами Президента Российской Федерации, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе, консультант отделения гастроэнтерологии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ).

Защита состоится «02» июня 2020 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д .20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте ht tp://dissiv.msmsu.ru/.

Автореферат разослан « » 2020 года.

Актуальность темы

В настоящее время инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) обладает весьма высоким показателем распространенности (более 50% населения в мире). По эпидемиологическим данным,показатель инфицированности крайне высок среди населения развивающихся стран Азии и Африки, где он достигает 80-90%. В Восточной Европе и Южной Америке данный показатель варьирует в пределах от 40 до 80%. У населения развитых стран Западной Европы и Северной Америки хеликобактерная инфекция обнаруживается в 25–40% случаев. Базисными средствами эрадикационной терапии (ЭТ) являются антибактериальные препараты. Консенсусом Маастрихт IV (2010) утверждено несколько линий эрадикации с использованием различных схем. Наиболее часто назначается тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП) и два антибактериальных препарата (кларитромицин и амоксициллин или метронидазол) либо четырехкомпонентная схема с препаратами висмута (ИПП, метронидазол, тетрациклин, висмута трикалия дицитрат) в течение 10 дней. Снижение эффективности эрадикации H.pylori привело к необходимости усовершенствования ЭТ. Так возникла последовательная схема эрадикации, которая предполагает назначение препаратов таким образом: первые 5 дней назначаются ИПП и амоксициллин; в последующие 5 дней – ИПП, кларитромицин и метронидазол либо тинидазол.

Согласно положениям Киотского консенсуса 2015 г., рассматривающего принципы ведения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, выбор протокола эрадикации инфекции H. pylori должен основываться на локальных данных об эффективности конкретных схем ЭТ. Оптимальным является подбор схемы на основании индивидуальной чувствительности штамма. Эффективность зависит от уровня антибиотикорезистентности штамма в популяции и от индивидуальных генетических особенностей пациента, связанных с метаболизмом препаратов (полиморфизм генов CYP2C19, MDR1). Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori к основным препаратам, которые используются в схемах ЭТ, широко варьирует в мире и ассоциирована с уровнем потребления конкретных антибиотиков в регионе. В качестве эмпирической терапии должны использоваться только схемы ЭТ, которые позволяют добиться эффективности,превышающей 90%.

Хотя наиболее изученной является стандартная тройная терапия, продолжаются активные исследования для определения других схем, позволяющих превысить 90%-й порог эффективности.

На сегодняшний день является перспективной, так называемая, гибридная терапия. Она включает 7-дневный курс ИПП (стандартная доза) и амоксициллина (1 г 2 раза в день) с последующим 7-дневным курсом четырехкомпонентной схемы с применением ИПП (стандартная доза), амоксициллина (1 г 2 раза в день), кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и метронидазола (500 мг 2 раза в день). Впервые данная схема была описана Hsu P.I. и соавт. в 2011 г., и при этом была продемонстрирована высокая степень эрадикации (97%) у жителей Тайваня. Несмотря на обнадеживающие результаты в зарубежных исследованиях, в Российской Федерации в настоящее время данных об эффективности гибридной терапии нет, что, с учетом невозможности прямой экстраполяции результатов зарубежных исследований на популяцию российских пациентов, делает актуальным исследование эффективности и безопасности данной схемы в нашей стране.

Цель исследования

Провести комплексное сравнительное исследование эффективности и безопасности гибридной, тройной и четырехкомпонентной висмутсодержащей схем эрадикационной терапии у пациентов с H.pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H.pylori.

2. Установить возможные причины, влияющие на эффективность эрадикации H.pylori при любой схеме терапии, включая оценку антисекреторной активности использованного ингибитора протонной помпы.

3. Оценить безопасность и переносимость гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H.pylori.

4.Оценить фармакоэкономические параметры гибридной терапии в сравнении с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H.pylori.

Новизна исследования

Впервые в Российской Федерации была проведена оценка эффективности и безопасности гибридной антихеликобактерной терапии в сравнении с классической тройной и четырехкомпонентной висмут-содержащей схемами лечения. По результатам исследования эффективность гибридной терапии оказалась достоверно выше, чем при проведении классической тройной терапии. В отношении четырехкомпонентной висмут-содержащей схемы гибридная терапия также была эффективнее, но различия не достигли уровня статистической значимости. Кроме того, наибольшее количество побочных эффектов отмечено на фоне гибридной терапии, однако, достоверных различий между группами выявлено не было.

Впервые были проанализированы фармакоэкономические параметры гибридной терапии в Российской Федерации. По результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность» наиболее выгодной с экономической точки зрения является гибридная схема эрадикационной терапии является.

Практическая значимость

Гибридная терапия определена как эрадикационная схема первой линии с оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Поскольку гибридная схема наиболее выгодна с точки зрения фармакоэкономики, она может быть методом выбора для пациентов, для которых приемлемая стоимость лечения является важным условием приверженности к терапии, в том числе в виду их сложного материального положения, а также у больных с плохой переносимостью препаратов висмута.

Оценка состояния кислотообразующей функции и проведение фармакологической пробы при помощи 48-часовой рН-метрии желудка пациентам, не ответившим на ранее проведенную эрадикацию H. pylori, позволит исключить один из значимых факторов неэффективности антихеликобактерной терапии и выбрать оптимальный антисекреторный препарат.

Личный вклад автора

Диссертантом лично разработан дизайн исследования, выполнен отбор и обследование всех включенных в исследование пациентов. Самостоятельно проводилась неинвазивная диагностика инфекции H. pylori на тест-системе «Хелик», а также суточное мониторирование уровня рН в желудке. Диссертантом проведена систематизация полученных данных и их последующая статистическая обработка. Выполнен анализ и интерпретация результатов, а также сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гибридная терапия продемонстрировала наибольшую эффективность в отношении эрадикации H. pylori по сравнению с тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикационной терапии. В случае неэффективности эрадикации H. pylori, проведение 48-часовой рН-метрии желудка и фармакологической пробы позволяют обоснованно выработать рекомендации в отношении последующей эрадикационной терапии

. 2. Фармакоэкономический анализ методом «затраты-эффективность» выявил, что гибридная терапия более выгодна с экономической точки зрения по сравнению с тройной и четырёхкомпонентной с препаратом висмута схемами эрадикации H. pylori, при этом обладает достаточно благоприятным профилем безопасности, хотя частота побочных явлений у пациентов, получавших гибридную схему эрадикации H. pylori, оказалась выше, чем на фоне применения тройной и четырёхкомпонентной с препаратом висмута схем.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова и кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова 18 июня 2019 г., протокол № 24.

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии в практике терапевта» (ноябрь 2017 г.) и VI Форуме Университетской науки – 2019 «Научное медицинское прогнозирование: молекулярно-генетические аспекты, триггеры патогенеза, ятрогенные влияния» (май 2019 г.).

. Реализация результатов работы

Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ФКУЗ ГКГ МВД России. Кроме того, результаты исследования интегрированы в учебно-педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ и используются при чтении лекций, проведении семинаров и практических занятий со студентами, интернами, ординаторами, аспирантами и слушателями факультета дополнительного профессионального образования, проходящими обучение на кафедре.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристик материалов и методов исследования, главы с описанием результатов исследования, обсуждения полученных результатов совместно с заключением, выводов, практических рекомендаций, а также библиографии. Библиографический список состоит из 105 источников (более 40% за последние 5 лет), из которых 40 отечественных и 65 зарубежных печатных работ. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 24 рисунками.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем пациентам (n=180), включенным в исследование, при поступлении в клинику были проведены следующие обследования: физикальный осмотр, клинические и биохимические исследования крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с выполнением быстрого уреазного теста (Хелпил-тест) для первичной диагностики инфекции H. pylori. Пациентам, которым ЭГДС была проведена на догоспитальном этапе инфицированность инфекцией H. pylori устанавливалась с помощью неинвазивного дыхательного Хелик-теста. Последний применялся также для оценки эффективности лечебных мероприятий после ЭТ. По завершении курса антибиотикотерапии определялись показатели состояния функции печени (трансаминазы, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, общий и прямой билирубин).

В случаях, когда эрадикация H. pylori не была достигнута, пациентам, которые давали на это своё дополнительное информированное согласие, выполнялась фармакологическая проба с ИПП, применявшимся в схеме ЭТ, для оценки его антисекреторной активности с помощью 48-часового мониторирования уровня кислотности желудка. Это позволяло предположить либо исключить одну из возможных причин безуспешности ЭТ и учесть это в выработке последующих рекомендаций индивидуально для каждого больного.

Пациенты вели дневники, в которых они регистрировали побочные явления терапии.

В рамках проспективного рандомизированного исследования пациенты были разделены на три равные группы по 60 человек в зависимости от назначаемой схемы ЭТ.

• В группу 1 были включены пациенты, которые получали стандартную тройную схему ЭТ, включающую ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол (в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицин (500 мг 2 раза в день) в течение 10 дней.
• Группу 2 составили пациенты, которым в течение 10 дней назначалась четырехкомпонентная терапия с препаратами висмута, состоящая из ИПП омепразола (в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день), тетрациклина (500 мг 4 раза в сутки), метронидазола (500 мг 3 раза в сутки), висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки).
• В группу 3 вошли пациенты, которые получали гибридную схему ЭТ с использованием ИПП омепразола (в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день) и амоксициллина (1000 мг 2 раза в день) на протяжении первых 5 дней и затем ИПП омепразола (в стандартной дозе 20 мг 2 раза в день), амоксициллина (1000 мг 2 раза в день), кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и метронидазола (500 мг 2 раза в день) на протяжении последующих 5 дней.

В качестве ИПП для всех групп был выбран омепразол для унифицирования получаемых результатов.

Фармакоэкономический анализ проводился методом вычисления коэффициента «затраты-эффективность».

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Применялись следующие критерии: t-критерий Стьюдента, точный критерий Фишера, критерий согласия Пирсона хи-квадрат (χ²).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По завершении курса лечения проведен анализ эффективности ЭТ в исследуемых группах пациентов методами intention-to-treat (ITT, «все включенные пациенты») и per-protocol (PP, «по протоколу»). Итоговую выборку PP составили 58 пациентов в группе 1; 57 больных в группе 2 и 56 человек в группе 3.

Из выборки РР были исключены пациенты, не явившиеся на контрольное исследование эффективности проведенной эрадикации через 4 недели после окончания лечения в стационаре (два человека из группы 1; три из группы 2; и двое из группы 3); и ещё двое больных из группы 3, которые самостоятельно прервали курс ЭТ в связи с побочными эффектами терапии.

Для оценки успеха эрадикации пациенты приходили на контрольное обследование (Хелик-тест) через 4 недели после полного завершения курса терапии и отмены антисекреторных препаратов.

По результатам настоящего исследования гибридная терапия продемонстрировала наибольшую эффективность (ITT 85%, PP 91,1%) в сравнении с классической тройной (ITT 73,3%, р=0,1237; PP 75,9%, р=0,043) и четырехкомпонентной (ITT 78,3%, р=0,3587; PP 82,4%, р=0,2674) схемами. Данные сравнительной статистической оценки этих показателей между группами показаны на рис. 1 и 2 раздельно для анализов ITT и PP.

Рисунок 1. Сравнительная эффективность схем ЭТ при анализе ITT


Рисунок 2. Сравнительная эффективность схем ЭТ при анализе PP

Несмотря на то, что статистическая значимость выявленных различий была подтверждена только в отношении тройной терапии, и только для анализа PP, а в отношении квадротерапии с препаратом висмута речь идёт только лишь об обозначенных тенденциях, данные настоящего исследования находятся в соответствии с результатами ряда работ зарубежных авторов.

Можно предположить, что с увеличением мощности исследования (при включении в него большего числа пациентов), либо в ходе последующих мета-анализов данные различия достигнут более высокой степени достоверности.

Контрольная ЭГДС для определения заживления язвенных дефектов проводилась на 21 день исследования. При этом было выявлено неполное рубцевание язвы у 28 человек, распределённых почти поровну во всех группах. Этим пациентам очередная контрольная ЭГДС была проведена на 28 день исследования.

Анализ этих данных выявил тенденцию более медленного рубцевания у пациентов с исходно большими размерами язвенного дефекта, а также при его локализации в желудке. Однако при сравнении эндоскопической картины в динамике, у всех этих пациентов отмечались такие положительные изменения, как уменьшение глубины и размеров язвенного дефекта. Наряду с этим, принципиальных отличий между группами выявлено не было.

Несмотря на то, что двое пациентов из группы 3 самостоятельно прервали ЭТ в виду плохой переносимости антибактериальных средств, и контроль эрадикации им не проводился, антисекреторная терапия у них не прекращалась, и при ЭГДС, выполненной в динамике на 21 день от начала терапии, отмечено полное рубцевание язв у обоих этих больных.

При проведении повторной контрольной ЭГДС на 28-й день исследования было выявлено, что язвенный дефект не полностью эпителизировался лишь у одного больного группы 1. У этого пациента язва исходно имела большие размеры (до 1,5 см) и была расположена на слизистой оболочке желудка. Данный пациент продолжил лечение, и в конечном итоге у него также было достигнуто рубцевание язвы, что было подтверждено при проведении ЭГДС на 38-й день лечения.

Результаты исследования продемонстрировали, что скорость и частота рубцевания язвенного дефекта была фактически сопоставима между группами ЭТ.

Через 4 недели после завершения всех схем терапии, с отменой приема ИПП, во всех трёх группах было выявлено 29 больных (18 мужчин, 11 женщин), полностью выполнивших протокол исследования, у которых эрадикация не была достигнута. В том числе, в группе 1 было 14 таких пациентов, в группе 2 – 10, в группе 3 – 5 человек.

Помимо оценки эффективности ЭТ методами анализа ITT и PP, нами был также проведён многофакторный анализ возможных причин неэффективности эрадикапции с использованием точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат, в общей выборке (n=180) пациентов, с определением ОШ достижения эрадикации при наличии у пациента тех или иных факторов риска.

При этом, несмотря на то, что снижение отношения шансов (ОШ) на успешную эрадикацию на 30% и более было отмечено для нескольких показателей (возраст свыше 60 лет, курение, ожирение, наличие в анамнезе заболеваний органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета 2 типа), тем не менее, отсутствие статистической достоверности (p > 0,05) не позволяет нам сделать однозначных выводов о влиянии этих факторов на успех ЭТ. Наиболее низкое ОШ (0,41) и при этом же значение р, наиболее приближенное к целевому уровню (p = 0,059692) было установлено для показателя индекса массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², что позволяет говорить лишь о возможной тенденции негативного влияния ожирения на успех эрадикации. Что касается критерия “хи-квадрат”, характеризующего вероятность неслучайного характера выявляемых закономерностей, то в отношении курения был определён χ² = 2,49, но со значением p-level = 0,114572, не позволяющим рассматривать этот фактор в качестве влияющего на результат ЭТ. А наибольшая величина χ² = 4,47, с достоверным значением p-level = 0,034495 была установлена опять-таки для показателя ИМТ > 30 кг/м².

Мы полагаем, что сравнительно небольшая статистическая мощность нашего исследования не позволила полностью подтвердить, что ожирение является значимым фактором, более чем вдвое снижающим шансы на успех ЭТ хеликобактерной инфекции при любой схеме эрадикации. Однако выявленную в этом отношении тенденцию невозможно игнорировать, поскольку значения показателя ИМТ, превышающие 30 кг/м², могут оказаться одним из предикторов резистентности к ЭТ, что важно учитывать при назначении лечения таким больным.

В виду того, что ещё одной из возможных причин снижения эффективности ЭТ является недостаточная антисекреторная активность применяемого в схеме лечения ИПП (за счет его влияния на действие антибактериальных препаратов), пациентам, у которых эрадикация H. pylori не была достигнута, было рекомендовано проведение 48-часовой рН-метрии, с выполнением фармакологической пробы с ИПП. В первые сутки исследования оценивались базисные показатели кислотообразующей функции желудка, а на вторые сутки пациентам назначался ИПП, используемый ранее в схеме ЭТ (омепразол по 20 мг 2 раза в день), для оценки его кислотосупрессивного действия. Из 29 пациентов после безуспешной ЭТ лишь 19 человек (12 мужчин, 7 женщин; средний возраст 32±7,1 лет) дали информированное согласие на проведение 48-часовой рН-метрии: в том числе 7 пациентов из группы 1; 5 больных из группы 2; и 7 человек из группы 3.

Так как все пациенты с недостигнутой эрадикацией, независимо от применявшейся схемы ЭТ, получали в качестве ИПП омепразол, а 48-часовая рН-метрия проводилась уже на втором этапе исследования (через 4 недели после отмены антисекреторных препаратов), то фармакологическая проба выполнялась с тем же препаратом и в тех же, что и ранее, дозировках (омепразол 20 мг 2 раза в сутки) для оценки его кислотоподавляющей способности именно у тех пациентов, у кого не была достигнута эрадикация. Поскольку состав антибактериальных препаратов, входящих в различные схемы ЭТ, не влияет на уровень кислотообразования в желудке, то мы анализировали данные 48-часовой рН-метрии до и после приема ИПП в единой субпопуляции пациентов (n=19) без разделения их на группы, т.е. без учёта ранее использованной схемы ЭТ.

По результатам рН-метрии случаев полной резистентности к омепразолу зафиксировано не было, однако, были выявлены 7 пациентов (трое из группы 1, двое – из группы 2 и двое из группы 3), у которых на фоне приёма ИПП был зафиксирован период времени с показателем рН > 4 продолжительностью менее 16 часов в сутки, что свидетельствует о недостаточном подавлении кислотообразования в желудке (рис. 3). При этом за первые сутки исследования случаев выраженной гиперацидности, а также анацидности зафиксировано не было. Таким образом, недостаточное кислотоподавление в данной когорте пациентов связано с недостаточной антисекреторной активностью назначенного ИПП, что может быть обусловлено индивидуальным профилем фармакокинетики омепразола, детерминируемым полиморфизмами CYP2C19. Так, по данным одного из исследований (Sun Q., 2010), частота полиморфизмов гена CYP2C19, которые обусловливают «быстрый» клиренс ИПП, в нашей стране составляет 32,65–39,75%. Однако в нашем случае мы можем в этом отношении ориентироваться только на литературные данные, поскольку определение генетических особенностей пациентов не входило в задачи нашего исследования.

Рисунок 3. Сравнительная оценка времени c рН > 4 в теле желудка на фоне приема ИПП

В связи с тем, что адекватное антисекреторное действие ИПП играет важную роль в повышении эффективности практически любой из современных схем ЭТ, целесообразно изучать состояние кислотообразующей функции желудка у пациентов, не ответивших на ЭТ первой линии, для выявления случаев выраженной гиперацидности, а также выполнять фармакологические пробы с целью подбора оптимального ИПП и его дозировки, позволяющей достичь адекватной кислотосупрессии в течение суток. Таким образом, 48-часовая рН-метрия с проведением фармакологической пробы с ИПП может помочь подобрать наиболее оптимальный антисекреторный препарат и его дозировку для схемы ЭТ второй линии. При недостаточном кислотосупрессивном эффекте, но отсутствии полной резистентности к ИПП, возможно или удвоить дозировку ранее назначенного препарата, или назначить один из ИПП более позднего поколения (рабепразол, эзомепразол или декслансопразол). Такого рода рекомендации мы давали своим пациентам, у которых по данным 48-часовой рН-метрии было зарегистрировано недостаточное антисекреторное действие омепразола. В случае обнаружения резистентности к применяемому ИПП, удвоение дозы не имеет смысла, поэтому единственной разумной тактикой представляется замена препарата. Однако, как уже было сказано выше, полностью резистентных к омепразолу лиц в настоящем исследовании выявлено не было.

При анализе нежелательных явлений терапии было выявлено значительное число жалоб во всех группах больных. Наиболее часто пациентов беспокоили тошнота, снижение аппетита, дисгевзия и диарея.

Наибольшее количество побочных эффектов отмечено на фоне гибридной терапии. В этой группе нежелательные явления стали причиной прекращения лечения у двоих пациентов в связи с сильной тошнотой и чувством горечи во рту. А у одного из них, помимо этого, была отмечена стойкая диарея до 4-5 раз в сутки.

Частота нежелательных явлений при использовании тройной, четырехкомпонентной и гибридной схем ЭТ составила 15%, 18,3% и 28,3%, соответственно (рис. 4). ОШ развития хотя бы одного побочного явления у пациентов, получавших гибридную схему ЭТ, по сравнению с тройной терапией составило 2,24 (95% ДИ 0,91–5,53, р=0,0823; χ²=3,14, p-level=0,076394), а по сравнению с четырехкомпонентной терапией – 1,76 (95% ДИ 0,74–4,17, р=0,2804; χ²=1,68, p-level=0,194924).

Рисунок 4. Сравнительная оценка частоты побочных явлений в исследуемых группах

Поскольку 96,7% пациентов, принимавших препараты по гибридной схеме ЭТ, благополучно завершили исследование, получив полный курс назначенных лекарственных средств, мы считаем, что безопасность гибридной терапии находится на приемлемом уровне.

На наш взгляд, субоптимальный профиль безопасности гибридной схемы ЭТ обусловлен использованием трех антибактериальных препаратов. В настоящее время во многих работах предлагается улучшить переносимость эрадикации за счёт применения в схемах лечения пробиотиков. В частности, есть вероятность, что снижение частоты побочных явлений на фоне применения гибридной схемы ЭТ удастся достичь при использовании адъювантной терапии с пробиотиками на основе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium lactis и bifidum, поскольку в работах некоторых авторов есть данные, что такая тактика имела успех при других схемах ЭТ (Маев И.В., 2017; Андреев Д.Н., 2017; Malfertheiner P., 2012).

По завершении исследования нами был проведен фармакоэкономический анализ для всех трех схем ЭТ.

В качестве критерия, характеризующего фармакоэкономические преимущества (либо недостатки) каждой из схем ЭТ, нами был взят коэффициент «затраты-эффективность» (CER), который рассчитывался по формуле:

CER = Cost / Ef

При этом в качестве показателя затрат (Cost) использована суммарная стоимость курса терапии для каждой из схем эрадикации H. pylori, а в качестве показателя эффективности (Ef) – данные, полученные при анализе “per protocol”.

Согласно результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность», более выгодными с экономической точки зрения оказались гибридная схема ЭТ и квадротерапия с препаратами висмута с показателями CER равными 20,1 и 22,3, соответственно (рис. 5).

Рисунок 5. Фармакоэкономический анализ методом расчёта коэффициента «затраты-эффективность»

Таким образом, нами было проведено проспективное рандомизированное исследование, с целью сравнительной оценки эффективности и безопасности гибридной схемы ЭТ у пациентов с впервые выявленной H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки. Результаты исследования показали, что при лечении российской популяции пациентов гибридная терапия имеет более высокую эффективность по сравнению с классической тройной и четырехкомпонентной схемами ЭТ (хотя в последнем случае показана только тенденция, не достигшая статистической значимости). Кроме того, гибридная терапия оказалась наиболее выгодной с экономической точки зрения. Частота побочных явлений у пациентов, получавших гибридную схему ЭТ, в нашем исследовании оказалась выше, чем при тройной и квадротерапии с препаратами висмута, но осталась в пределах приемлемого уровня. Результаты 48-часовой рН-метрии подчеркивают важность оценки состояния кислотообразующей функции желудка с проведением фармакологической пробы, что позволяет подобрать ИПП с выраженным антисекреторным эффектом и, таким образом, оптимизировать ЭТ.

В заключение следует подчеркнуть, что полученные результаты позволяют рекомендовать гибридную схему ЭТ для применения в российской клинической практике, но свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения ее эффективности и безопасности в различных регионах нашей страны на большем числе пациентов, включая популяции больных, не ответивших на предпринятые ранее попытки эрадикации H. pylori.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность гибридной схемы эрадикации H. pylori (ITT – 85%, PP – 91%) выше, чем при проведении стандартной тройной терапии (ITT – 73,3%, PP – 75,9%), ОШ 3,25 (95% ДИ 1,08–9,73, р=0,043; χ²=4,75, p-level=0,029298), однако, в отношении четырехкомпонентной висмут-содержащей схемы (ITT – 78,3%, PP – 82,4%) различия в эффективности, хотя и имеются, но не достоверны: ОШ 2,17 (95% ДИ 0,69–6,82, р=0,2674; χ²=1,82, p-level=0,177313).

2. Проведение 48-часовой рН-метрии желудка с одновременным выполнением фармакологической пробы при безуспешной эрадикации H. pylori, позволяет оценить эффект антисекреторного препарата у конкретного пациента и дать пациенту обоснованные рекомендации в отношении последующей эрадикационной терапии.

3. Частота нежелательных явлений при использовании тройной, четырехкомпонентной с препаратом висмута и гибридной схем эрадикации H. pylori составила 15%, 18,3% и 28,3%, соответственно. ОШ развития хотя бы одного побочного эффекта при гибридной схеме по сравнению с тройной терапией составило 2,24 (95% ДИ 0,91–5,53, р=0,0823; χ²=3,14, p-level=0,076394); по сравнению с четырехкомпонентной терапией – 1,76 (95% ДИ 0,74–4,17, р=0,2804; χ²=1,68, p-level=0,194924). Поскольку различия были не значимы и 96,7% пациентов, получавших гибридную терапию, смогли полностью выполнить протокол, то безопасность гибридной терапии приемлема для клинической практики.

4. По результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность», наиболее выгодной с экономической точки зрения, оказалась гибридная схема эрадикации H. pylori (CER = 20,1). Следом идёт четырёхкомпонентная терапия с препаратом висмута (CER = 22,3). Наименее выгодной является тройная терапия (CER =30,7).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гибридная схема эрадикационной терапии может быть рекомендована к применению в России в качестве терапии первой линии при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H. pylori.

2. Гибридная схема эрадикации H. pylori может быть методом выбора для пациентов, для которых приемлемая стоимость лечения является важным условием приверженности к терапии (поскольку гибридная терапия наиболее выгодна с точки зрения фармакоэкономики), а также у больных с плохой переносимостью препаратов висмута.

3. У пациентов, не ответивших на ранее проведенную эрадикацию H. pylori, целесообразно оценить состояние кислотообразующей функции, выполнив 48-часовую рН-метрию желудка совместно с фармакологической пробой с ИПП, что позволит исключить один из значимых факторов неэффективности антихеликобактерной терапии и выбрать оптимальный антисекреторный препарат.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России:

1. Юренев Г.Л., Андреев Д.Н., Парцваниа-Виноградова Е.В., Дичева Д.Т. Гибридная схема эрадикационной терапии инфекции helicobacter pylori: систематизация литературных данных // Фарматека. – 2017. – №2. – С. 71-74.

2. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А., Заборовский А.В., Парцваниа-Виноградова Е.В. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: положения консенсуса Маастрихт V (2015 г. ) // Архивъ внутренней медицины. 2017. – №2 (34). – C. 85-94.

3. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Состояние кислотообразующей функции желудка у пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, не ответивших на эрадикационную терапию // Медицинский совет. – 2018. – № 6. – С. 174-179.

4. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // Терапевтический архив. – 2018. – №8. – С. 33-39.

В других изданиях:

1. Юренев Г.Л., Дичева Д.Т., Березутская О.Е., Баева Т.А., Парцваниа-Виноградова Е.В., Головкина Н.Л., Марущак А.В, Гуленченко Ю.С. Взгляд на гибридную схему эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori с точки зрения соглашения Маастрихт V пересмотра. Медицинский вестник МВД. 2017. – №1. – С. 42-47.

2. Баева Т.А., Парцваниа-Виноградова Е.В., Кузнецова Е.И., Головкина Н.Л., Гуленченко Ю.С. Оптимизация терапии хеликобактерной инфекции в свете рекомендаций Маастрихт // Consilium Medicum. 2017. – №8. – С. 65-68.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ – доверительный интервал
ИМТ – индекс массы тела
ИПП – ингибиторы протонной помпы
ОШ – отношение шансов
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
ЭТ – эрадикационная терапия
H. pylori – Helicobacter pylori
ITT – intention to treat – анализ данных всех пациентов, начавших лечение
IQR – интерквартильный размах
PP – per protocol – анализ данных пациентов, полностью выполнивших протокол исследования

---

Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 830 КБ)

Назад в раздел