Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г., Назаров Н.С. Патогенез, диагностика и лечение рефлюкс-эзофагита у больных с оперированным желудком // Медицинский совет. – 2015. - № 13.

Патогенез, диагностика и лечение рефлюкс-эзофагита у больных с оперированным желудком

О.Н. Минушкин, д.м.н., профессор, Л.В. Масловский, д.м.н., профессор, А.Г. Шулешова, д.м.н., профессор, Н.С. Назаров

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва, Россия

Операции на желудке, такие как резекция желудка или гастрэктомия, нередко приводят к развитию расстройств, известных под общим названием «болезни оперированного желудка» [1]. Одной из таких болезней является пострезекционный или постгастрэктомический рефлюкс-эзофагит.

По нашим данным, полученным на основании анализа 263 заключений эндоскопии больных, подвергшихся резекции желудка или гастрэктомии, частота эрозивных эзофагитов после резекции желудка по Бильрот 2 составила 10,9%, Бильрот 1 — 41,3% и после гастрэктомии — 52,4% [2]. По данным Волкова В.Е, Волкова С.В. (2013), из 283 больных, перенесших тотальную гастрэктомию, еюноэзофагеальная рефлюксная болезнь была выявлена у 176 (62,2%) больных. При этом у 51,1% больных наблюдалась катаральная форма, у 36,4% — эрозивная, у 8,5% — язвенно-некротическая и у 4% — стенозирующая [3]. При обследовании 94 пациентов, оперированных по поводу раннего рака желудка (40 больным была проведена проксимальная гастрэктомия, 54 — тотальная гастрэктомия), частота выявления эндоскопически доказанного РЭ составила 30 и 60% соответственно [4]. С другой стороны, результаты метаанализа, посвященного сравнению эффективности проксимальной и тотальной гастрэктомии, показали, что частота возникновения РЭ была выше после проведения проксимальной гастрэктомии [5]. По мнению некоторых авторов, частота «щелочного» эзофагита при различных методах формирования пищеводно-кишечного анастомоза может составлять от 25 до 100% [6]. Приведенные данные свидетельствуют о высокой частоте развития РЭ у больных с оперированным желудком.

В патогенезе РЭ у больных после гастрэктомии роль основного повреждающего фактора отводится желчным кислотам [2, 7]. При высоких значениях рН активны деконъюгированные желчные кислоты. Они обладают выраженными детергентными свойствами, вызывая разрушение липидного бислоя мембран эпителиальных клеток и нарушая его проницаемость [8]. Препараты урсодезоксихолевой кислоты, которые меняют пул «токсичных» желчных кислот на нетоксичные, показали свою эффективность в лечении РЭ у больных после гастрэктомии [2]. Кроме того, у этой группы больных нельзя исключить повреждающее действие трипсина, максимальная активность которого наблюдается при рН 7,6-8,0. При изучении содержания трипсина в аспиратах из пищевода у больных РЭ после резекции желудка по Бильрот 1 было обнаружено, что его концентрация (как и содержание желчных солей) была выше при выраженном эзофагите. Применение ингибитора трипсина перорально 3 раза в день в течение 4 нед. у этой группы больных снижало активность трипсина и приводило к уменьшению выраженности РЭ [9].

При резекции желудка одной из основных задач операции является удаление кислотопродуцирующей зоны, однако достичь этого не всегда удается. По некоторым данным у 72% больных сохранена продукция соляной кислоты слизистой оболочки культи желудка, в т. ч. и у больных с субтотальной резекцией желудка [10]. В этом случае основными компонентами, оказывающими повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, являются соляная кислота и пепсин. Тем не менее при низких значениях рН тауриновые конъюгаты желчных кислот и лизолецитин также способны оказывать повреждающее действие на эпителий пищевода [8]. Предполагается, что применение ИПП позволяет уменьшить количество как «кислых», так и билиарных рефлюксов за счет уменьшения объема рефлюктата. По другим данным, основанным на использовании импеданс рН-метрии, терапия ИПП приводит к уменьшению частоты возникновения «кислых» рефлюксов с 45 до 3%, однако частота выявления ДГЭР возрастает с 55 до 97% [11]. Более того, в качестве одной из причин рефрактерности к терапии ИПП рассматривается рефлюкс желчи. При резекции желудка удаление пилорического сфинктера создает условия для беспрепятственного попадания кишечного содержимого в культю желудка, поэтому роль билиарного (дуоденогастроэзофагеального) рефлюкса в патогенезе РЭ у таких больных может быть значительной.

Используются разные диагностические приемы, позволяющие оценить рефлюкс (кислоты, желчи, трипсина или ДГЭР), и обоснованно применять тот или иной вариант лечения РЭ.

Применение суточного pH–мониторинга пищевода дает количественную характеристику рефлюкса и позволяет документально подтвердить наличие патологического кислого ГЭР. Повышение значений pH пищевода выше 7 как маркера щелочного рефлюкса не является достоверным. Было доказано, что основной причиной повышения рН в пищеводе > 7 является гиперсекреция слюны и/или продукция бикарбоната, выделяемого подслизистыми пищеводными железами, а не рефлюкс дуоденального содержимого [12, 13].

Изучение билиарного рефлюкса может быть проведено путем суточного спектрофотометрического определения билирубина (система Bilitec 2000). Эта система использует оптические свойства билирубина, который имеет характерную спектрофотометрическую полосу поглощения 450 нм. Абсорбция в области этой длины волны свидетельствует о наличии билирубина и, следовательно, ДГЭР [14]. Уровень оптической плотности билирубина более 0,14 в течение ≥ 1,8% от общего времени измерения свидетельствует о патологическом рефлюксе желчи [15]. Однако данный метод не доступен для большинства лечебных учреждений.

В последнее время получила распространение многоканальная импедансометрия пищевода в комбинации с рН-метрией. В основу метода положено измерение сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидкости или газа. При попадании в пищевод жидкости сопротивление между электродами импедансометрического зонда падает, при поступлении в пищевод газового болюса резко возрастает. Это дает возможность определить состав рефлюктата (газовый, смешанный, жидкий). Последовательность изменений импеданса на разных сегментах позволяет распознавать направление тока жидкости или газа (глотание или рефлюкс) . Комбинация импеданса с рН-электродом, расположенном на этом же зонде, позволяет охарактеризовать рефлюксы по их рН: кислые (рН менее 4), слабокислые (рН от 4 до 7), щелочные (рН более 7). Кроме того, возможно определение уровня распространения рефлюкса (нижняя, средняя и верхняя треть пищевода), клиренса (очищения пищевода от рефлюксата в секундах) и связи рефлюксов с симптомами ГЭРБ [16].

Таким образом, существующие данные о роли билиарного или дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (в том числе и у больных с резекцией желудка) в патогенезе РЭ противоречивы. Дальнейшее изучение роли различных повреждающих факторов в патогенезе РЭ у пациентов с резекцией желудка с использованием современных методов диагностики необходимо для проведения дифференцированного и эффективного лечения.

Цель настоящего исследования состояла в изучении характера рефлюкса (кислый, слабокислый, щелочной) у больных РЭ с резекцией желудка по данным 24-часовой внутрипищеводной рН-импедансометрии и разработки подходов к их лечению.

Материал и методы

На первом этапе 50 больным эрозивным РЭ с резецированным желудком проводилась суточная внутрипищеводная рН-импедансометрия при помощи прибора SolarGI компании MMS (Нидерланды). По результатам исследования были сформированы 2 группы больных. У больных 1-й группы (n = 20; средний возраст 57,5 ± 10,2 лет; мужчин — 13, женщин — 7) было увеличено количество кислых и слабокислых рефлюксов, у пациентов 2-й группы (n = 30; средний возраст 56,6 ± 12,9 лет; мужчин — 19, женщин — 11) фиксировалось увеличенное в 2 раза количество слабощелочных рефлюксов и слабокислых (табл. 1).

Таблица 1. Результаты 24-часовой внутрипищеводной рН-импедансометрии у исследуемых больных

Представленные данные свидетельствуют о патогенетической неоднородности больных постгастрорезекционным РЭ: у одних пациентов было увеличено количество рефлюксов кислого и слабокислого содержимого, у других - при нормальном количестве кислых рефлюксов была увеличена в 2 раза частота слабощелочных рефлюксов в сочетании с увеличением количества слабокислых.

Из сопутствующих заболеваний следует отметить высокую частоту патологии желчевыделительной системы у пациентов обеих групп (табл. 2).

Таблица 2. Патология желчевыделительной системы у больных 1-й и 2-й групп

Подавляющее большинство больных имели ту или иную патологию желчевыделительной системы, при этом частота холецистэктомии была достоверно выше у пациентов 2-й группы.

Исходя из полученных результатов были сформированы лечебные группы: больные 1-й группы получали ИПП (Омез 20 — 40 мг/сут); у пациентов 2-й группы наличие щелочного компонента стало основанием для включения в терапию, помимо Омеза, препарата урсодезоксихолевой кислоты (Ливодекса) в дозе 10-15 мг/кг/сут. Продолжительность курсового лечения определялась сроком полного заживления эрозий пищевода индивидуально у каждого пациента и могла составлять до 5 мес.

Степень выраженности клинических проявлений оценивалась с учетом частоты, интенсивности, времени возникновения, продолжительности симптомов по 10-балльной шкале исходно, на 28, 56 и 112 день лечения и далее 1 раз в 28 дней в случае увеличения продолжительности терапии. Оценку эндоскопической картины с использованием классификации Савари-Миллера проводили на 56, 112, 140 день лечения.

Результаты лечения больных 1-й группы

До лечения РЭ 1-й степени наблюдался у 12 пациентов (60%), 2-й степени - у 6 (30%) и 3-й степени у 2 больных (10%). Начальная доза Омеза составляла 20 мг в сутки, при отсутствии эффекта в течение 7 дней рекомендовали прием препарата в дозе 20 мг 2 раза в день. Оценка клинических проявлений на фоне терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика клинических проявлений у больных 1-й группы

Из таблицы 2 видно, что исходно у исследуемых больных встречались следующие клинические проявления: изжога - 18 (90%) пациентов, боль в эпигастрии - 7 (35%), отрыжка воздухом - 2 (10%). У 9 больных (45%) с РЭ 1-й степени доза Омеза 20 мг/сут была достаточной, у 11 пациентов доза была удвоена. Через один месяц лечения наблюдалось достоверное уменьшение выраженности изжоги и болей в эпигастрии. С увеличением продолжительности терапии, наблюдалась дальнейшая регрессия указанных симптомов. К 112-му дню основного лечения полное разрешение клинической симптоматики было отмечено у 15 (75%) пациентов. Динамика эндоскопической картины представлена в таблице 4.

Таблица 4. Динамика эндоскопической картины у больных 1-й группы

Анализ представленных в таблице 3 данных свидетельствует о замедленной динамике заживления эрозий: к 56-му дню лечения только 5 (25%) пациентов продемонстрировали их отсутствие. К 112-му дню лечения эндоскопическая ремиссия отмечена у 15 (75%) пациентов. Количество пациентов с 3-й степенью эрозивного РЭ за время лечения не изменилось, к концу лечения у 5 (25%) пациентов было отмечено отсутствие адекватной клинической и/или эндоскопической динамики. Изначально 2 пациента имели признаки РЭ 2-й степени, 2 пациента – 3-й степени, 1 пациент – 1-й степени. Также у 3 из 5 пациентов отмечались эрозивный гастрит культи желудка, у 2 пациентов язва области анастомоза, размером от 0,5 до 1,0 см. Пациенты принимали Омез в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 112 дней. Нами была предпринята попытка замены ИПП: у 2 пациентов на пантопразол (Нольпаза) и у 3 пациентов на эзомепразол (Нексиум) в дозировке 40 мг 2 раза в день с контролем ЭГДС через 1 и 3 мес. Кроме того, в схему терапии также были включены антацидные препараты (Альмагель, Фосфалюгель). Существенной положительной динамики через 3 мес. лечения другими ИПП также отмечено не было. Проведение эндоскопической pH-метрии при контроле эндоскопической картины у этих пациентов показало наличие сохраненной кислотопродукции в культе желудка. В итоге к 7-му месяцу лечения в результате терапии различными препаратами ИПП и антацидными препаратами первоначальный размер эрозий в пищеводе у 1 пациента незначительно сократился, и только у 1 пациента была отмечена слабая положительная динамика в лечении эрозивного гастрита культи желудка. Размеры язв анастомоза к концу лечения составили 0,2-0,3 см.

Результаты лечения больных 2-й группы

Динамика клинических проявлений и эндоскопической картины представлена в таблицах 5 и 6. Начальная доза Омеза составляла 20 мг/сут, при отсутствии эффекта в течение 7 дней рекомендовали прием препарата в дозе 20 мг 2 раза в день. У больных с 1-й степенью РЭ препарат Ливодекса использовался в дозе 10 мг/кг/сут, при 2-й и 3-й степени - 15 мг/кг/сут.

Таблица 5. Динамика клинических проявлений у больных 2-й группы

Данные, представленные в таблице 5, свидетельствуют о том, что применение комбинированной терапии через один месяц приводило к достоверному уменьшению выраженности изжоги, болей в эпигастрии и отрыжки. С увеличением сроков лечения было отмечено дальнейшее уменьшение выраженности указанных симптомов. К 140-му дню лечения у всех пациентов основные симптомы были купированы, за исключением отрыжки, которая носила легкий характер и не снижала качества жизни пациента.

Таким образом, применение комбинации Ливодексы и Омеза у пациентов со «смешанным» рефлюксом приводит к постепенному снижению выраженности и исчезновению основных симптомов эрозивного эзофагита.

Динамика эндоскопической картины представлена в таблице 6.

Таблица 6. Динамика эндоскопической картины у больных 2-й группы

Как видно из данных, представленных в таблице 6, на момент начала лечения все пациенты имели эрозивный РЭ 1-3-й степени. К 56-му дню лечения отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров, количества эрозий и фрагментации крупных дефектов; у 7 (23,3%) пациентов наблюдали полное заживление эрозий. К 112-му дню лечения эпителизация эрозий пищевода отмечена у 23 (76,6%) больных, 1-я степень эрозивного РЭ определялась у 6 (20%) пациентов. Принимая во внимание отчетливую положительную динамику у этих больных, было решено продолжить выбранный курс терапии в той же дозировке с эндоскопическим контролем через 28 дней. К 140-му дню у всех пациентов было отмечено полное заживление эрозий.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, описанными больными, были: жидкий стул 1-3 раза в день от 2 до 10 дней (53,8%). С одинаковой частотой встречались боль в правом подреберье и рвота желчью (38,4%). Нежелательные явления были выражены слабо или умеренно, не требовали коррекции терапии, купировались самостоятельно и не помешали продолжению лечения. Связь нежелательных явлений с приемом исследуемой комбинации препаратов расценивалась как вероятная.

Обсуждение

Изучение больных после резекции желудка свидетельствует о высокой частоте развития эрозивных эзофагитов (10,9 — 41,3%). Использование суточной рН-импедансометрии пищевода позволило установить, что в патогенетическом отношении эта группа пациентов неоднородна: у одних больных кислотопродукция сохранена, и причиной эзофагита является кислый рефлюкс, у других - более чем в 2 раза увеличена частота щелочных рефлюксов, и это дает основание рассматривать их в качестве основного повреждающего фактора. Обращает внимание, что и в той и другой группе увеличено число слабокислых рефлюксов.

Лечение РЭ у больных с резекцией желудка и сохраненной продукцией соляной кислоты требует использования наиболее мощных блокаторов секреции - ингибиторов протонной помпы. Эффект подобного варианта терапии (как клинический, так и эндоскопический) развивается постепенно и нарастает с увеличением продолжительности лечения. Причиной неэффективности лечения может выступать неполная блокада секреции соляной кислоты, что наблюдалось в настоящем исследовании. При этом ни увеличение дозы, ни смена ИПП не повлияли на заживление эрозий. С другой стороны, даже адекватная блокада желудочной секреции не гарантирует отсутствие билиарного рефлюкса [17, 18]. Изучение причин неэффективности терапии ИПП с одновременной оценкой кислого и билирного рефлюксов на фоне приема ИПП показало, что патологический билиарный рефлюкс наблюдался в 62% случаев, при этом в 40% патологический рефлюкс кислоты отсутствовал [19].

Роль билиарного (дуоденогастроэзофагеального) рефлюкса в патогенезе ГЭРБ активно изучается. Больные с резекцией желудка, предрасположенные к такому типу рефлюкса, рассматриваются в качестве клинической модели для изучения повреждающих эффектов ДГЭР. Так, 32 больным с резекцией желудка и жалобами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в течение суток изучали частоту кислых (суточная рН-метрия) и билиарных (Bilitec 2000) рефлюксов. Результаты исследования показали неоднородность изучаемой группы: 28% имели смешанный (кислый и билиарный) рефлюкс, 50% — только билиарный рефлюкс, у 22% рефлюксов не было. Изолированный патологический кислый рефлюкс не наблюдали ни в одном случае. РЭ (и такие симптомы, как изжога, боли, регургитация) был ассоциирован со смешанным, но не билиарным рефлюксом. Авторы сделали выводы о том, что основным фактором, ответственным за появление симптомов и РЭ у больных с резекцией желудка, является смешанный рефлюкс; ДГЭР в отсутствие соляной кислоты не приводит к повреждению пищевода; в лечении показана блокада желудочной секреции ИПП для уменьшения объема рефлюктата, инактивации пепсина и конъюгированных желчных кислот [20].

Результаты собственных исследований не позволяют разделить точку зрения о том, что изолированный ДГЭР не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку пищевода. По нашим данным, частота эрозивного РЭ у больных после гастрэктомии составляет 52,4%, а эффективность монотерапии таких пациентов препаратом УДХК подтверждает патогенетическое значение билиарного рефлюкса в появлении эрозий в пищеводе [2]. В этой ситуации (при нейтральных значениях рН) повреждающее действие оказывают деконъюгированные желчные кислоты и трипсин [8].

Результаты настоящего исследования показали, что у части пациентов доминирует щелочной рефлюкс. При этом результаты импеданс-рН-метрии показали также увеличенное количество слабокислых рефлюксов. Вероятность синергизма соляной кислоты и желчи в повреждении слизистой пищевода явилась основанием для применения в терапии этой группы больных и ИПП, и препарата УДХК. Комбинированная терапия привела к достоверному снижению и последующему исчезновению основных симптомов заболевания с достижением максимального эффекта к 5-му месяцу терапии. Эндоскопическая ремиссия у 100% пациентов наблюдалась к 140-му дню лечения. Эффект лечения (как клинический, так и морфологический) развивался постепенно и нарастал с увеличением продолжительности лечения.

Заключение

В патогенезе РЭ у больных с оперированным желудком следует учитывать вероятность существования разных повреждающих агентов. У больных РЭ после гастрэктомии (и резекции желудка с отсутствием соляной кислоты по данным рН-метрии) основным повреждающим фактором являются желчные кислоты. Препаратом выбора для лечения этой группы пациентов на сегодняшний день является УДХК. У части больных с резекцией желудка кислотная продукция сохранена и наблюдается патологический кислый рефлюкс. Таким пациентам показано применение ИПП в достаточных для контроля симптомов дозах. Существует также группа больных, у которых повреждающий эффект оказывают одновременно и соляная кислота, и желчь. Это пациенты с сохраненной кислотной продукцией, но преобладающим щелочным рефлюксом и часто холецистэктомией в анамнезе. Комбинированная терапия (ИПП и УДХК) таких больных позволяет эффективно влиять на оба фактора и привести к ремиссии РЭ. Так как сложившиеся клинико-морфологические взаимоотношения не изменяются, то все эти группы больных нуждается в постоянном поддерживающем лечении с использованием минимально эффективных доз препарата или препаратов.

Литература