Баранов С.А., Шульпекова Ю.О., Нечаев В.М. Современные представления о патогенезе изжоги // Сибирский медицинский журнал. – 2018. - 33(3). С. 22–29.

Авторы: Баранов С.А.  / Шульпекова Ю.О. / Нечаев В.М.

Современные представления о патогенезе изжоги

С.А. Баранов, Ю.О. Шульпекова, В.М. Нечаев

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119435, Российская Федерация, Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Изжога — один из наиболее частых симптомов и особенно распространена в экономически развитых западных странах. Согласно классическим представлениям, в основе ее возникновения лежит активация хемо- и механо-рецепторов первичных сенсорных нейронов пищевода. Однако при воздействии повторных раздражителей возможно формирование сенситизации. Ее развитию способствует влияние стрессового гормона кортикотропин-рилизинг-фактора. Для более четкой дифференциации изжоги как проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или заболевания функционального характера необходим внимательный анализ этого симптома с оценкой провоцирующих факторов, эффекта различных препаратов. Отсутствие ответа на терапию ингибиторами протонной помпы — важный опорный критерий для обоснованного подозрения на наличие функциональной патологии пищевода, хотя сенситизация играет важную роль в развитии изжоги также при неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для дифференциальной диагностики в случаях рефрактерной и «эндоскопически негативной изжоги» показано проведение дополнительных исследований: эндоскопии с биопсией пищевода, суточной рН-метрии/рН-импедансометрии, манометрии высокого разрешения. Ингибиторы протонной помпы, высокоэффективные при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, могут помочь лишь в отдельных случаях функциональной изжоги и гиперсенситивности к рефлюксу; в этих случаях в качестве средств эмпирической терапии применяются препараты, влияющие на висцеральную гиперчувствительность.

Ключевые слова: изжога, пищеводная pH-импедансометрия, рефрактерная изжога, функциональная изжога

- Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

- Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах

Сведения об авторах

Modern concepts of Heartburn pathogenesis

S. A. Baranov*, Yu. O. Shulpekova, V. M. Nechayev

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 1, building 1, Pogodinskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation

Heartburn is one of the most widely spread symptoms particularly in population of economically developed Western countries. Traditionally it is considered to be related to activation of chemo- and mechanoreceptors of esophageal primary sensory neurons. Repeated stimulation may provoke visceral sensitization. Its development is facilitated by the stress hormone corticotropin-releasing factor. An attentive analysis of heartburn with an assessment of the provoking factors and effectiveness of drug therapy is required for differentiation of gastro-intestinal reflux disease and functional esophageal disease. The lack of response to proton pump inhibitors is an important criterion for suspicion on functional esophageal pathology although sensitization also plays an important role in genesis of heartburn in non-erosive reflux disease. In cases of refractory and «endoscopically negative heartburn», additional studies are justified: endoscopy with esophageal biopsies, 24h-pH-metry/pH-impedansometry, high-resolution manometry. Proton pump inhibitors, highly effective in reflux disease, may relieve heartburn only in some cases of functional heartburn and reflux hypersensitivity. In functional diseases medical therapy affecting visceral hypersensitivity may be used empirically.

Keywords: heartburn, esophageal pH-impedansometry, refractory heartburn, functional heartburn

- Conflict of interest: the authors do not declare a conflict of interest

- Financial disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned

Information about the authors

Изжога — ощущение жжения или жгучей боли за грудиной и/или в подложечной области, которое может распространяться вверх по ходу пищевода и связано с патологическим рефлюксом содержимого желудка в пищевод и/или гиперсенситивностью пищевода [1]. Изжога может сопровождаться срыгиванием с ощущением кислого или горького вкуса во рту. Большинство людей эпизодически испытывают подобные проявления. Как признак болезни изжогу рассматривают при частоте возникновения ≥2 раз в неделю или хотя бы 1 раз в неделю, если она приносит значительный дискомфорт. Регулярно возникающая изжога значительно снижает качество жизни, вынуждает к изменению привычек и обращению за медицинской помощью [2–4].

Эпидемиология. Изжога — один из наиболее частых симптомов. 20–40% населения развитых стран регулярно испытывают изжогу. Например, в США изжога беспокоит ежедневно около 13 млн человек, раз в неделю — около 27 млн человек [5]. В ходе многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЭ)» установлено, что по меньшей мере раз в неделю появление изжоги отмечают 30–40% населения [6]. Практика показывает, что к врачу обращаются только треть пациентов. Одним из важнейших факторов, связанных с распространенностью изжоги, является избыточная масса тела [7]. В странах Азии распространенность этого симптома ниже. Например, в Китае еженедельно изжогу испытывают 0,8–3,1% жителей [8, 9].

Изжога — ведущий симптом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и функциональных заболеваний пищевода — функциональной изжоги и гиперчувствительности к рефлюксу [1, 10].

В то же время изжога может наблюдаться при заболеваниях с нарушением проходимости гастроэзофагеального перехода и замедлением эвакуации из желудка (опухолях, стриктурах, гастропарезе, функциональной диспепсии), воспалением слизистой пищевода «нерефлюксной» природы (эозинофильном эзофагите, лекарственном и инфекционном эзофагитах), значительно выраженных гиперкинетических нарушениях моторики пищевода (ахалазии кардии, диффузном и сегментарном эзофагоспазме), состояниях, сопровождающихся гиперсекрецией соляной кислоты (язвенной болезни 12-перстной кишки, синдроме Золлингера – Эллисона).

Патогенетические механизмы. Существовавшее ранее представление, что появление изжоги всегда связано с попаданием кислого содержимого желудка (с рН<4) в пищевод, в настоящее время пересмотрено. Серьезным поводом послужили исследования с суточным мониторированием рН, в ходе которых примерно у половины больных с «эндоскопически негативной изжогой» не обнаружено признаков патологического рефлюкса [11].

В последние годы рассматривались три модели происхождения этого симптома [12–14]. Вторая по времени модель, предложенная W. J. Barlow, R. C. Orlando, известна как «пенетрационная». В ней указывается на роль расширенных межэпителиальных контактов и повышенной проницаемости слизистой, облегчающих проникновение протонов и других компонентов внутрипросветного содержимого в подслизистый слой, где происходит раздражение ноцицепторов. В последней модели D. Ang и соавт., объединяющей идеи двух предыдущих, в возникновении изжоги подчеркивается значение сенситизации, или висцеральной гиперчувствительности [14]. Периферическая сенситизация выражается в снижении порога возбудимости рецепторов в ответ на действие химических (кислый и слабокислый рефлюкс, пепсин, желчь, компоненты пищи) и механических (газовый рефлюкс, нарушения перистальтики пищевода) стимулов. Центральная сенситизация выражается в гиперактивации нейронов центральной нервной системы и нарушении обработки афферентной информации, в результате чего порог восприятия боли снижается [15].

Начальным этапом восприятия изжоги служит активация афферентных ноцицептивных нейронов подслизистого слоя и межмышечного сплетения пищевода.

Рецепторы первичных афферентных нервных волокон слизистой оболочки пищевода являются полимодальными и возбуждаются от механических и химических стимулов; первичные афферентные нейроны глубоких слоев реагируют на механические стимулы (растяжение). Волокна в составе блуждающего нерва участвуют в реализации физиологических рефлексов, тогда как волокна в составе афферентных спинномозговых нервов отвечают за восприятие боли. Первичные сенсорные нейроны возбуждаются за счет активации протонами ваниллоидных рецепторов 1-го типа (англ. — transient receptor potential vanilloid type 1, сокр. англ. — TRPV1) и кислотозависимых ионных каналов (acid-sensitive ionic chanals, ASIC).

Повторная, продолжительная активация TRPV1 под влиянием кислоты провоцирует развитие нейрогенного воспаления [16]. Интересно, что плотность этих рецепторов наиболее высока в проксимальной части пищевода, в области перстневидного хряща, тогда как в грудном и брюшном отделах пищевода она уменьшается. Особенно значительна популяция TRPV1 в мышечном слое [17].

Кислый рефлюкс можно рассматривать как одну из возможных причин сенситизации. Даже у здоровых людей в эксперименте под влиянием соляной кислоты в пище- воде снижается порог восприятия слабых электрических стимулов и повторных воздействий кислоты. У пациентов с хронической изжогой этот порог снижается особенно заметно [18]. Описано, что в основе периферической сенситизации лежит повышение функциональной активности TRPV1 и ASIC, пуринергических рецепторов (P2X), рецепторов простагландина E2 в слизистой пищевода, концентрации субстанции P и нейрокинина-1 [19–21].

Расширение межэпителиальных пространств, описанное при ГЭРБ и гиперчувствительности к рефлюксу, создает условия для развития воспаления низких градаций, влияние провоспалительных цитокинов, в свою очередь, усугубляет разрушение плотных контактов [22–24]. На тонус нижнего пищеводного сфинктера и проницаемость слизистой также оказывают влияние изменения микробиоты пищевода с увеличением доли грамнегативных видов, высвобождающих липополисахарид [25].

Таким образом, сенситизации рецепторов пищевода способствует не только непосредственное воздействие кислого рефлюктата, но и развитие воспаления низких градаций [26].

Сенситизации отводится особая роль в возникновении регулярной изжоги при отсутствии эндоскопических изменений пищевода (так называемой «эндоскопически негативной изжоге»). Нужно оговориться, что во многих исследованиях прежних лет «эндоскопически негативную изжогу» фактически отождествляли с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). После более четкого выделения критериев функциональных расстройств пищевода стало понятно, что в эту группу (при условии исключения других заболеваний) могли попасть не только пациенты с НЭРБ, но и с функциональной изжогой и гиперчувствительностью к рефлюксу.

При НЭРБ снижен порог чувствительности к разнообразным стимулам, в том числе воздействию слюны, тепловым и механическим (растяжение), и этот порог значительно ниже, чем при эрозивном рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта [27]. Проксимальная часть пищевода при НЭРБ более восприимчива к воздействию кислоты; по данным импедансометрии, более проксимальное распространение кислого рефлюкса сильно коррелирует с возникновением изжоги [28].

Острый и хронический психоэмоциональный стресс, тревога и депрессия усиливают восприятие внутрипищеводных стимулов, что объясняют развитием не только центральной, но и периферической сенситизации к разнообразным стимулам, а также повышением частоты преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера и нарушением моторики пищевода [12, 29–31].

Важную роль в этом отводят действию кортикотропин-рилизинг-гормона, высвобождающегося при стрессах [29]. Изжога, наряду с потерей аппетита и вздутием живота, — наиболее типичный симптом тревожных расстройств у мужчин [32].

При ГЭРБ раздражение ноцицепторов главным образом связывают с патологическим (продолжительным и выраженным) рефлюксом вследствие несостоятельности антирефлюксных механизмов. При этом заболевании появление изжоги в типичных случаях провоцируется приемом продуктов, замедляющих эвакуацию из желудка (жиры), значительно стимулирующих желудочную секрецию (экстрактивные вещества, выпечка), провоцирующих газовый/смешанный рефлюкс (употребление газированных напитков), а также повышение внутрибрюшного давления (физическая нагрузка, ношение тугих поясов, переедание), пребывание в горизонтальном положении. При гиперсекреции соляной кислоты изжога возникает натощак. Особую проблему представляет ночная изжога, сочетающаяся с расстройствами сна и, очевидно, патогенетически связанная с ними [30].

Изжогу провоцирует прием лекарственных препаратов (снижающих давление в нижнем пищеводном сфинктере — кальциевые блокаторы, холинолитики, оказывающие раздражающее действие на слизистую: калий, тетрациклин, бисфосфонаты, нестероидные противовоспалительные препараты и др.).

Для проведения дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с изжогой, в различных национальных рекомендациях подчеркивается важность тщательного анализа жалоб и анамнеза пациента, выявления «симптомов тревоги», оценки эффективности антисекреторной терапии. Эти сведения имеют большое значение для решения вопроса о необходимости дальнейшего углубленного обследования [1, 33].

Изжога и кислая регургитация — классические симптомы, достаточно специфичные для диагностики ГЭРБ на первом этапе обследования больного. На них можно опираться при принятии решения о назначении антисекреторной терапии. Для стандартизации диагностики ГЭРБ и оценки ответа на лечение рекомендуется пользоваться опросником GerdQ [33, 34]. При анализе клинической картины необходимо исключить «симптомы тревоги» (наличие дисфагии, болевых ощущений, часто возникающих тошноты и рвоты, признаки кровопотери из желудочно-кишечного тракта, немотивированное похудание, наличие пальпируемого образования в эпигастральной области, первое появление симптомов в возрасте 45–55 лет, отягощенный по раку пищевода или желудка семейный анамнез) [2, 33]. При «наличии симптомов тревоги» эндоскопическое исследование, безусловно, показано. В российских рекомендациях указывается, что даже в отсутствие «симптомов тревоги» желательно проведение эндоскопии [2].

По мнению многих экспертов, отсутствие ответа на ингибиторы протонной помпы (ИПП) с большой вероятностью исключает то, что изжога обусловлена только патологическим рефлюксом и может свидетельствовать о развитии сенситизации [35]. Пациенты с установленным диагнозом НЭРБ и рефракторной изжогой отличаются невысоким индексом массы тела, более частым наличием сопутствующих симптомов функциональной диспепсии и 1-го типа строения пищеводно-желудочного перехода по чикагской классификации (при котором зоны давления нижнего пищеводного сфинктера и ножки диафрагмы совпадают, а риск патологического рефлюкса минимален); индекс симптома при суточной рН-метрии обычно низкий, однако выше частота выявления нарушений перистальтики пищевода [36]. Все эти признаки косвенно свидетельствуют о том, что рефлюкс не играет столь значительной роли в генезе рефрактерной изжоги.

В свою очередь, улучшение на фоне приема ИПП не может рассматриваться как абсолютный диагностический критерий ГЭРБ; в части случаев он может объясняться эффектом плацебо, а также не позволяет полностью исключить гиперчувствительности к рефлюксу [1, 35, 37].

О рефрактерной изжоге можно говорить при отсутствии ответа на терапию ИПП, назначенных в оптимальном режиме — в стандартной дозе, за полчаса до приема пищи в течение 4–8 недель [2]. При удвоении дозы ИПП исчезновения изжоги можно добиться не более чем у 20–30% таких больных [38].

При рефрактерной изжоге показано проведение:

При эозинофильном эзофагите ведущим симптомом обычно является дисфагия с эпизодами вклинения пищевого комка, однако в ряде случаев преобладает изжога. Возможен «перекрест» эозинофильного эзофагита и ГЭРБ. Дифференциальная диагностика строится на комплексной оценке, с учетом аллергологического анамнеза и данных эндоскопии с биопсией слизистой пищевода после курса терапии ИПП. Наличие >15 эозинофилов в поле зрения в поверхностных слоях эпителия при увеличении ×40 и эозинофильных абсцессов типично для эозинофильного эзофагита [34].

По данным катетерной или капсульной рН-метрии, о наличии ГЭРБ свидетельствуют признаки патологического рефлюкса (общее время с рН<4 в пищеводе ≥4,2% за 24 ч и/или установление связи эпизодов рефлюкса с появлением изжоги). Как клинически значимый для диагностики ГЭРБ расценивают индекс симптома >50%. Индекс <25% свидетельствует об отсутствии связи между рефлюксом и появлением изжоги. рН-импедансометрия проводится в меньшем числе центров, однако в дифференциальной диагностике ГЭРБ и функциональных расстройств, по-видимому, ей следует отдавать преимущество, поскольку эта методика позволяет фиксировать слабокислый и щелочной рефлюкс, дифференцировать жидкостной и газовый рефлюкс, оценивать степень его проксимального распространения [1, 2]. Чувствительность катетерной pH-метрии в диагностике кислого рефлюкса по сравнению с мультиканальной импеданс-рН-метрией составляет 58%, слабокислого рефлюкса — 28%.

Однако необходимо учитывать, что интерпретация данных рН-/рН-импедансометрии может быть неоднозначной, что связано с изменчивым характером рефлюкса в разные дни и различной степенью точности, с которой пациенты фиксируют в дневнике свои ощущения [39].

рН-/рН-импедансометрия не позволяет абсолютно точно подтвердить или исключить ГЭРБ. У 30–50% пациентов с НЭРБ кислотная экспозиция в пищеводе соответствует норме. Патологический рефлюкс не регистрируется в среднем в 25% случаев эрозивного рефлюкс-эзофагита и в 7% случаев — пищевода Барретта [28]. Интересно, что при НЭРБ отмечено большее время кислотной экспозиции в горизонтальном положении и более равномерное распределение рефлюктата проксимально. Факторы, способствующие более выраженной изжоге при кислом рефлюксе, — его проксимальное распространение, более низкий pH, большой объем рефлюктата, примесь газового рефлюкса, замедленное время клиренса [28]. Проксимальное распространение рефлюкса — важный фактор, влияющий на выраженность изжоги, независимо от того, является он кислым или слабокислым [40]. Это можно объяснить суммацией раздражения кислоточувствительных рецепторов по ходу пищевода или сенситизацией верхнего отдела [28].

При функциональных расстройствах пищевода — функциональной изжоге и гиперчувствительности к рефлюксу основную роль в происхождении изжоги отводят сенситизации к физиологическому или пограничному рефлюксу и компонентам внутрипросветного содержимого [1].

У большинства пациентов c функциональной изжогой и большинства больных с гиперчувствительностью к рефлюксу отсутствует эффект от применения ИПП и модуляторов моторики. 50–75% случаев рефрактерной изжоги обусловлены наличием функциональных расстройств пищевода [1, 37]. Положительное действие могут оказывать препараты, направленные на снижение порога болевой чувствительности (трициклические антидепрессанты в малых дозах, ингибиторы обратного захвата серотонина и габапентеноиды), а также их комбинация с ИПП [1, 37].

Согласно Римскому консенсусу IV, критериями, необходимыми для диагностики функциональных расстройств, служат:

При функциональной изжоге при рН-/рН-импедансометрии не выявляются признаки патологического рефлюкса, индекс симптома низкий («отрицательный») [1].

При гиперчувствительности к рефлюксу не выявляются признаки патологического рефлюкса, отсутствует патологический рефлюкс, однако заметно чаще, чем при функциональной изжоге, выявляется слабокислый и проксимальный рефлюкс [41], а также определяется связь эпизодов слабокислого, щелочного или газового рефлюкса с возникновением изжоги (индекс симптома «положительный») [42]. Предложены высокоинформативные параметры импеданса, помогающие дифференцировать НЭРБ и функциональные заболевания пищевода: индекс перистальтической волны, индуцированной глотками после рефлюкса (post-reflux swallow-induced peristaltic wave index, PSPW) и базовый уровень ночного импеданса (mean nocturnal baseline impedance MNBI) [43, 44].

В Римских критериях II понятие, соответствующее сегодня «гиперчувствительности к рефлюксу», обозначалось как «гиперсенситивный пищевод». В Римских критериях III оно рассматривалось как вариант НЭРБ с нормальной кислотной экспозицией и положительным индексом симптома. В последней версии Римского консенсуса этот вариант вновь выделен как самостоятельный тип функциональных расстройств. При гиперчувствительности к рефлюксу у части больных эффективны ИПП в стандартной или двойной дозе [45]. При некислом рефлюксе ИПП, как правило, не купируют изжогу [46].

Есть отдельные наблюдения, свидетельствующие о хороших результатах антирефлюксных операций у больных с непатологическим кислым и слабокислым рефлюксом, однако ограниченный объем данных не позволяет сделать однозначные выводы [47].

По всей вероятности, гиперчувствительность к рефлюксу представляет собой неоднородное состояние. Есть мнение, что случаи, когда терапия ИПП оказывается эффективной, можно отнести к «перекресту» функционального расстройства с НЭРБ, с различной выраженностью рефлюкса в разные дни [10, 39]. В подобных случаях обоснована комбинированная терапия ИПП и средствами, блокирующими гиперчувствительность [1, 41]. Здесь необходимо учитывать, что последние могут оказаться эффективными не только при функциональных расстройствах, но и у определенной части больных ГЭРБ, так как повышают порог боли [39].

НЭРБ и функциональные нарушения чаще встречаются у женщин; по-видимому, этот факт может свидетельствовать о том, что в основе изжоги при НЭРБ также заложен механизм сенситизации [48].

Учитывая, что данные суточного мониторирования рН и импеданса могут быть вариабельными, для более точного выделения НЭРБ среди случаев «эндоскопически негативной изжоги» предложено применять эндоскопию с высоким разрешением, аутофлюоресцентную эндоскопию, оценку экспрессии гена Ki 67 и некоторые другие методы, диагностическая точность которых пока не прошла должную оценку [49, 50].

Заключение. Для более четкой дифференциации изжоги как проявления ГЭРБ или заболевания функционального характера необходим внимательный анализ этого симптома с оценкой провоцирующих факторов, эффект различных препаратов, заполнение опросника. Отсутствие ответа на терапию ИПП — важный опорный критерий для обоснованного подозрения на наличие функциональной патологии пищевода. Для дифференциальной диагностики в случаях рефрактерной изжоги и изжоги без изменений при эндоскопии необходимо проведение дополнительных исследований: эндоскопии с биопсией пищевода, суточной рН-метрии/рН-импедансометрии, манометрии высокого разрешения. Механизм сенситизации, по всей видимости, играет важную роль в развитии изжоги не только при функциональных расстройствах пищевода, но и при НЭРБ. ИПП, высокоэффективные при ГЭРБ, могут помочь лишь в отдельных случаях функциональной изжоги и гиперсенситивности к рефлюксу. При функциональных расстройствах в качестве средств эмпирической терапии рекомендуется назначение препаратов, влияющих на висцеральную гиперчувствительность.

Литература

Назад в раздел