Кляритская И.Л., Кривой В.В., Семенихина Е.В., Гупта Р.К. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа // Крымский терапевтический журнал. 2016. № 1. С. 53–59.

Авторы: Кляритская И.Л. / Кривой В.В. / Семенихина Е.В. / Гупта Р.К.

Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с ожирением на фоне сахарного диабета 2 типа

И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Е.В. Семенихина, Гупта Ратан Кумар

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Цель работы: Изучить особенности коморбидного течения ГЭРБ и сахарного диабета 2 типа (СД2) на фоне ожирения, инфекции Нelicobacter рylori (H.pylori) у пациентов Крымской популяции.

Материалы и методы: В группу скрининга вошло 180 пациентов с СД2, среди которых у 62 больных была диагностирована ГЭРБ.

Результаты: Распространенность ГЭРБ при СД2 составила 34,4%. При сочетании нозологий чаще отмечались избыточная масса тела (55,6% против 45,7%, р>0,05), ожирение (33,3% против 28,6%, р>0,05), более высокий ИМТ (32,8±5,4 против 26,6±3,1, р<0,05). Инфицированность H.pylori в скрининговой популяции составила 42,2% и не имела достоверных различий при изолированном и сочетанном с ГЭРБ СД2 (41,5% против 43,6%, р>0,05). Жалобы на изжогу (51,9% против 97,1%, р<0,05), регургитацию (40,7% против 65,7%, р<0,05) чаще отмечались у H.pylori (-) пациентов. На ЭГДС у H.pylori(+) пациентов преобладали неэрозивная рефлюксная болезнь (48,2% против 40,0, р>0,05), рефлюкс-эзофагит класса С (22,2% против 17,1%, р>0,05), пищевод Барретта (7,4% против 0%, р<0,05), хронический атрофический гастрит (29,6% против 0,03%, р<0,05, степень атрофии 2 (1-3) против 1(0-1), р<0,05). На импеданс рН-метрии общая длительность эпизодов гастроэзофагеальных рефлюксов в сравниваемых группах была подобна, а длительность рефлюкса коррелировала с ИМТ (r=0,71). При H.pylori(+)-статусе преобладали смешанные рефлюксы (8,2±0,6 против 3,1±1,4, р<0,05), длительность которых коррелировала с атрофией слизистой оболочки желудка (СОЖ) (r=0,69) и ассоциировалась с меньшей выраженностью жалоб (р<0,05).

Выводы: Н.pylori-ассоциированная атрофия СОЖ может вести к изменению рН рефлюктата, снижению выраженности симптомов ГЭРБ, затрудняя её раннюю диагностику.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сахарный диабет 2 типа, ожирение, метаболический синдром

1295006, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, e-mail officе@сsmu.strаce.nеt

Peculiarities of gastroesophageal reflux disease in patients with obesity and diabetes mellitus type 2

I.L. Kliaritskaia, V.V. Kryvy, E.V. Semenikhina, Ratan Kumar Gupta

Aims: To study comorbid course of gastroesophageal reflux disease (GERD) and type 2 diabetes mellitus (DM) with obesity in Helicobacter pylori (H. pylori)- positive patients in the Crimean population.

Materials and methods: The screening group included 180 patients with DM. GERD was revealed in 62 patients in the screening group.

Results: The prevalence of GERD with type 2 diabetes was 34.4%. Overweight (55.6% versus 45.7%, p> 0.05), obesity (33.3% vs. 28.6%, p> 0.05), the higher BMI (32 8 ± 5,4 vs. 26,6 ± 3,1, p <0.05) were more often observed in combined nosology. H.pylori infection was revealed in 42.2% cases in the screening group, and had no differences in isolated and combined with GERD type 2 diabetes (41.5% vs 43.6%, p> 0.05). Complaints against heartburn (51.9% vs. 97.1%, p <0.05), regurgitation (40.7% vs. 65.7%, p <0.05) were more common in H.pylori (-) patients. Non-erosive reflux disease (48.2% vs. 40.0, p> 0.05), reflux esophagitis class C (22.2% vs. 17.1%, p> 0.05), Barrett’s esophagus (7.4% vs. 0%, p <0.05), chronic atrophic gastritis (29.6% vs. 0.03%, p <0.05, the degree of atrophy 2 (1-3) to 1 (0-1), p <0.05) were prevailed among H.pylori (+) patients during endoscopy examination. Total duration of gastroesophageal reflux episodes in the two groups was similar, but the duration of reflux correlated with BMI (r = 0,71) on the impedance pH measuring. Mixed refluxes (8,2 ± 0,6 versus 3,1 ± 1,4, p <0.05) were dominated in H.pylori (+) patients. Duration of mixed refluxes correlated with atrophy of the gastric mucosa (GM) (r = 0, 69) and was associated with less severe complaints (p <0.05).

Conclusions: H. pylori-associated gastric atrophy can lead to pH reflux changes, reduce the severity of GERD symptoms, making it difficult for the early diagnostics.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, type 2 diabetes, obesity, metabolic syndrome


В последние годы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) уделяется огромное внимание. Только в системе Pubmed по данной нозологии насчитывается более 25000 публикаций, регулярно обновляются и рекомендации национальных и всемирных гастроэнтерологических ассоциаций.

Актуальность ГЭРБ объясняется, прежде всего, ее чрезвычайно высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости, даже в тех странах и регионах, где данная патология ранее практически не диагностировалась [1]. А характерные для ГЭРБ симптомы на изжогу и регургитацию, по крайней мере один раз в неделю, испытывает 14-24% взрослого населения мира, а в отдельных регионах эти жалобы наблюдаются примерно у одной трети популяции [21].

В соответствии с определением Монреальского консенсуса [26], ГЭРБ характеризуется рефлюксом содержимого желудка в пищевод, возникающим вследствие преходящих релаксаций нижнего пищеводного сфинктера, вызывающим симптомы изжоги, регургитации и проявляющимся пищеводными или экстра-пищеводными синдромами и/или такими изменениями, как эрозивный эзофагит (ЭЭ).

Патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), которым проявляется ГЭРБ, не только влияет на качество жизни пациентов, но также увеличивает риск развития пищевода Барретта, стриктуры, аденокарциномы пищевода [25].

К наиболее значимым факторам риска возникновения ГЭРБ относят возраст, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), повышение индекса массы тела (ИМТ) и ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, генетические, популяционные и гендерные особенности, употребление алкоголя и курение, прием лекарственных препаратов (индукторов ГЭРБ: антихолинергические, нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды, нитраты и др.), снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС) или оказывающих прямое раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода, алиментарные факторы (табл. 1) [7, 9, 27, 29, 36].

Табл. 1. Мультифакторный анализ факторов риска развития ЭЭ при ГЭРБ

Фактор риска	ОР	95% ДИ	р
Пол (мужской)	2.5	1.59-3.81	0.000
Ожирение	1.9	1.37-2.54	0.000
Артериальная гипертензия	1.5	1.06-2.11	0.021
Гипертриглицеридемия	0.92	0.66-1.27	0.604
Гипергликемия	1.7	1.17-2.43	0.005

Примечания: ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал.

В часто наблюдаемой, в клинических исследованиях, ассоциации возраста и распространенности ГЭРБ, приводящей к развитию более тяжелых форм эзофагита у пожилых людей, ведущим фактором считается нарушение моторики пищевода. Однако не меньшее значение придается возникновению ГПОД, значительно чаще диагностируемой в этой группе пациентов, имеющей не только тенденцию к увеличению средних размеров с возрастом [22], но и коррелирующей с тяжестью эзофагита [10]. В свою очередь, на выраженность ГПОД в пожилом возрасте, могут оказывать изменения осанки, с развитием, на фоне вторичного остеопороза, грудного кифоза [14].

Избыточный вес и ожирение являются важными независимыми факторами риска развития ГЭРБ вследствие повышения градиента НПС, внутрибрюшного давления, возникновения ГПОД [3,8]. По данным ВОЗ в 2014 году, более 1,9 (39%) миллиарда взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, а свыше 600 миллионов (13%) из них страдали от ожирения [4], ассоциирующегося с увеличением распространенности и тяжести, связанных с ним соматических заболеваний (артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклероза, онкологических заболеваний, сахарного диабета (СД) 2 типа и др.) [2].

При этом наибольшую роль в развитии ЭЭ играет висцеральная форма ожирения, характеризующаяся повышенной секрецией адипонектина и цитокинов, особенно часто ассоциирующаяся, в рамках метаболического синдрома (МС), с повышенным риском развития как нарушения толерантности к глюкозе, СД, так и артериальной гипертензии, дислипидемии, атеросклероза коронарных артерий, цереброваскулярной патологии. Необходимо отметить, что представленные данные исследований имеют гендерные особенности, указывая на наличие корреляционных связей между висцеральной формой ожирения и распространенностью ЭЭ либо в популяции в целом, либо среди мужчин, в то время как среди женщин изучение данных особенностей представлено единичными противоречивыми результатами (табл. 2) [19].

Табл. 2. Мультифакторный анализ факторов риска развития ЭЭ в зависимости от пола

Фактор риска	мужчины			женщины
	ОР	95% ДИ	р	ОР	95% ДИ	р
Возраст (лет)	0.99	0.98-1.01	0.501	1.1	1.01-1.09	0.028
Ожирение	1.8	1.29-2.48	0.001	2.3	0.94-5.57	0.068
Артериальная гипертензия	1.5	1.01-2.09	0.043	2.0	0.73-5.55	0.173
Гипертриглицеридемия	0.92	0.66-1.29	0.632	0.67	0.19-2.44	0.546
Гипергликемия	1.8	1.21-2.59	0.003	1.2	0.32-4.32	0.817

Примечания: ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал.

Активно изучается взаимосвязь ГЭРБ и СД, рассматривающаяся как важный фактор роста распространенности заболеваемости ГЭРБ и предиктор тяжести эзофагита.

Широкий спектр осложнений СД включает в себя достаточно часто встречающееся нарушение моторики пищевода, проявляющееся снижением амплитуды перистальтических волн, уменьшением скорости перистальтики, снижением давления нижнего пищеводного сфинктера и эпизодами патологических желудочно-пищеводных рефлюксов [5,11,15]. Снижение скорости опорожнения желудка при диабетической автономной нейропатии, вследствие нарушений периодичности потенциалов действия гладкомышечных клеток и мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса, может также способствовать развитию ЭЭ [16]. Данное предположение было подтверждено в исследовании Moki F. et al. показавшем взаимосвязь между диабетической автономной нейропатией и нарушением моторики пищевода у пациентов с МС. Но, несмотря на то, что диабетическая нейропатия может развиваться параллельно с началом повышения уровня глюкозы крови, её клиническая манифестация наблюдается, как правило, спустя 5-10 лет после начала заболевания, а вегетативные нарушения, по сравнению с сенсорными и моторными, отмечаются на более ранних стадиях [19]. К тому же у части пациентов, при одновременном повреждении эфферентной и афферентной иннервации, симптомы ГЭРБ могут быть маловыраженными или полностью отсутствовать (табл. 3) [23].

Табл. 3 Особенности клинических проявлений ГЭРБ у пациентов с и без СД

	ГЭРБ и СД 2 тип n=65 n (%)	ГЭРБ n=130 n (%)	ОР (95% ДИ)	p
Изжога	50 (76.9)	115 (88.5)	0.47 (0.21;0.99)	0.046
Регургитация	31 (47.7)	94 (72.3)	0.36 (0.20;0.67)	0.001
Ощущение кома в горле	18 (27.7)	18 (13.8)	2.38 (1.14;4.80)	0.021
Дисфагия	21 (32.3)	17 (13.1)	3.40 (0.90;12.79)	0.001

Примечания: ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал.

Это затрудняет раннюю диагностику нарушений моторики пищевода, так как эпизоды патологического рефлюкса могут не проявляться типичными симптомами ГЭРБ либо, у части больных СД, иметь недифференцированный характер [12,13]. Тем не менее, длительность анамнеза СД является важным фактором возникновения гастроинтестинальных симптомов у пациентов с СД 2 типа, имеющая прямую корреляционную связь с частотой возникновения осложнений [6,13]. Так, например, при наличии трёх основных осложнений СД, ретинопатии, нефропатии и нейропатии, вероятность возникновения симптомов ГЭРБ повышается в несколько раз [20].

В тоже время сама по себе гипергликемия может влиять на эффективность антирефлюксного барьера, увеличивая время экспозиции соляной кислоты в пищеводе, вследствие увеличения длительности периодов преходящей релаксации НПС, даже при отсутствии диабетической вегетативной нейропатии, и являться независимым фактором развития ЭЭ [15]. На фоне инсулинорезистентности, гиперинсулинизм может стимулировать увеличение объема висцеральной жировой ткани, а уровень гликозилированного гемоглобина, более высокие значения, которого наблюдаются при висцеральном типе ожирения у женщин с МС, рассматриваются как одним из наиболее значимых предикторов распространенности и тяжести ЭЭ у больных с МС.

Не менее значимое влияние на течении ГЭРБ на фоне СД могут оказывать популяционные особенности. В мета-анализе проведенном Xiao-Meng Sun et al. в 2014 году показано, что, несмотря на более высокую частоту заболеваемости ГЭРБ у больных с СД, по сравнению с пациентами без данной патологии во всех регионах, наибольших значений этот показатель достигал в странах Западной Европы (Западная Европа ОР=1,33 (95% ДИ: 1.05-1.68), Тихоокеанский регион ОР=1,71 (95% ДИ: 1.38-2.12) (Рис. 1) [27].

Рис 1. Риск развития ГЭРБ у больных СД в зависимости от половых и региональных различий

Было предположено, что данные наблюдения могут обуславливаться генетическими факторами, особенностями распространенности инфекции H. pylori, питания и различиями в секреции желудочного сока [24]. Но часто наблюдаемые более низкие уровни инфицированности Н. pylori у больных с ЭЭ и обратная корреляционная связь Н. pylori-статуса с распространенностью ГЭРБ у больных СД, МС (Н. pylori(+) с ЭЭ (13,7%), без ЭЭ (41,9%)) требуют дальнейшего изучения их влияния на течение коморбидной патологии [17].

Необходимо дальнейшее уточнение и выявленной в мета-анализе Yi-Ning Dai et al. прямой взаимосвязи уровней HbA1c и инфицированности Н. pylori у больных СД (ВРС=0,43, 95% ДИ: 0,07-0,79; р=0,02) (рис. 2) [28].

Рис 2. Взаимосвязь инфекции Н pylori и уровня HbA1у пациентов с СД

Наиболее распространенная интерпретация характера полученных данных, как следствие влияния на интрагастральный рН аммиака, продуцируемого Н. pylori и развития нейроиммунологических реакций организма, возникающих в ответ на инфицирование, не может объяснить весь комплекс наблюдаемых изменений.

А предположение, что более высокие уровни глюкозы натощак (р=0,012), нарушение толерантности к глюкозе, трансдукции инсулинового сигнала в гепатоцитах и гиперинсулинемия, ассоциируемые с инфекцией H. pylori у пациентов СД могут говорить о возможной индукции инсулинорезистентности H. pylori по с-Jun/miR-203/SOCS3 сигнальному пути (in vitro, in vivo), посредством активации SOCS3 – ингибитора инсулинового сигнала, уменьшающего транскрипцию miR-203, индукции фактора транскрипции с-Jun, влияющего на экспрессию генов, ингибирующих экспрессией miR-203 требует дальнейшего исследования [30].

Таким образом, коморбидность ГЭРБ и СД, МС, в особенности протекающая без привычной клинической картины, затрудняет своевременное выявление патологии, сопровождается развитием тяжелых осложнений, приводящих к значительному снижению качества жизни пациентов, и требует дальнейшего изучения для совершенствования алгоритмов ранней диагностики, с целью снижения заболеваемости.

Цель исследования

Изучить особенности коморбидного течения ГЭРБ и ожирения на фоне СД 2 типа в Республике Крым.

Материалы и методы

Для достижения цели исследования были сформированы две группы пациентов. В первую группу включены 62 человека с ГЭРБ с сочетанным течением ожирения и СД 2 типа; во вторую группу в качестве контроля вошли 20 человек с ГЭРБ. Исследуемые группы не имели достоверных различий по полу (р>0,05) и возрасту (р>0,05) (Табл. 4).

Табл. 4. Демографические показатели исследуемых групп

Показатели		Исследуемая группа	Контрольная группа	р
Возраст, лет		48,2 ± 1,3	47,6 ± 2,6	р>0,05
Пол	Муж.	32 (51,6%)	12 (60,0%)	р>0,05
	Жен.	30 (48,4%)	8 (40,0%)	р>0,05

Всем пациентам проводили общеклинические и биохимические анализы крови. Компенсированность СД определяли по уровню Hb1Ac, степень ожирения по ИМТ. Длительность гастроэзофагеальных рефлюксов и особенности рефлюктата оценивали по результатам суточной рН-импедансометрии. Степень поражения слизистой оболочки пищевода, при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), согласно Лос-Анджелесской классификации (1997) с проведением быстрого уреазного теста. H. pylori выявляли также с помощью 13С–мочевинного дыхательного теста (13С-МДТ), а нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка по результатам 13С-октаноевого дыхательного теста (13С-ОДТ), проводившееся на инфракрасном газовом анализаторе IRIS Doc.

Результаты и обсуждение

При сочетании нозологий чаще отмечались избыточная масса тела (в первой группе 55,6% против 45,7% во второй группе, при р>0,05), ожирение (в первой группе 33,3% против 28,6% во второй группе, р>0,05), более высокий ИМТ (в первой группе 32,8± 5,4 против 26,6±3,1 во второй группе, р<0,05).

Были выявлены достоверные различия по уровню Hb1Ac между исследуемой и контрольной группой (в первой группе 7,6 ± 1,8 против 4,2 ± 0,7 во второй группе, при р<0,05).

Учитывая клиническую картину у пациентов с сочетанной патологией диспепсические жалобы были менее выражены и имели достоверные различия: жалобы на изжогу (в первой группе 51,9% против 98,5% во второй группе, при р<0,05), регургитацию (в первой группе 40,7% против 68,2% во второй группе, при р<0,05), в сравнении с контрольной группой. Около 33,9% пациентов вообще ни имели никаких жалоб.

Для определения инфекции H. pylori всем пациентом проводили быстрый уреазный тест и 13С-МДТ. Инфицированность в скрининговой популяции составила 42,2%. При сочетанной патологии отмечалось более высокий процент инфицированности H. pylori (в первой группе 65,3% против 43,6% во второй группе, при р<0,05).

При проведении ЭГДС неэрозивная форма ГЭРБ чаще встречалась в контрольной группе (в первой группе 33,8% против 45% во второй группе, при р>0,05). Частота встречаемости рефлюкс-эзофагитов классов А (в первой группе 12,9% против 25% во второй группе, р>0,05), В (в первой группе 20,9% против 20% во второй группе, р>0,05), С (в первой группе 24,1% против 10% во второй группе, р<0,05), D (в первой группе 6,7% против 0% во второй группе, р>0,05), дуоденогастральный рефлюкс отмечался значительно чаще у пациентов с сочетанной патологией в сравнении с группой контроля (в первой группе 38,1% против 15,5% во второй группе, р<0,05).

Для диагностики моторно-эвакуаторной функции желудка использовали 4-х часовой 13С-ОДТ. При коморбидном течении отмечалось боле выраженное снижение коэффициента опорожнения желудка (в первой группе 2,6 ± 0,3; во второй группе 8,4 ± 1,1) и удлинение периода полувыведения твердой пищи (в первой группе 148,3 ± 27,6 минут; во второй группе 60,4 ± 15,2 минут). Было отмечено, что чем тяжелее форма ГЭРБ и более высокие показатели Hb1Ac, на их фоне наблюдались минимальные значения коэффициента опорожнения желудка.

По результатам импеданс рН-метрии пищевода общая длительность эпизодов гастроэзофагеальных рефлюксов имели достоверные различия в исследуемых группах (кислые: в первой группе 97,9±31,8 мин. против 176,6±21,3 мин. во второй группе, p<0,05; слабокислые: в первой группе 89,3 ±14,6   мин. против 161,7±41,2 мин. во второй группе, р<0,05; слабощелочные: в первой группе 166,1 ±34,4 мин. против 69,3±18,8 мин. во второй группе, р<0,05). На фоне дуоденогастральных рефлюксов (в первой группе 174,3±20,3 мин. против 168,9±23,4 мин во второй группе, р>0,05) и атрофии тела желудка (в первой группе 71,4±12,4 мин. против 68,9±15,4 мин во второй группе, р>0,05) отмечались более продолжительные периоды слабощелочных ГЭР, ассоциирующиеся с меньшей выраженностью жалоб на изжогу и регургитацию.

Выводы

Литература

Назад в раздел