Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // РЖГГК. 2018. № 28(1). С. 55–70.

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых

В.Т. Ивашкин¹, И.В. Маев², Т.Л. Лапина¹, А.А. Шептулин¹, А.С. Трухманов¹, Е.К. Баранская¹, Р.А. Абдулхаков³, О.П. Алексеева⁴, С.А. Алексеенко⁵, Н.Н. Дехнич⁶, Р.С. Козлов⁷, И.Л. Кляритская⁸, Н.В. Корочанская⁹, С.А. Курилович^10,11, М.Ф. Осипенко¹¹, В.И. Симаненков¹², А.В. Ткачев¹³, И.Б. Хлынов¹⁴, В.В. Цуканов¹⁵

Лапина Татьяна Львовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: tatlapinа@gmаil.com; 119991, г. Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Lapina Tatyana L. — MD, lecturer, chair of internal diseases propedeutics, Sechenov University. Contact information: tatlapinа@gmаil.com; 119991, Moscow, Pogodinskaya St., 1, bld. 1.

Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association

V.T. Ivashkin¹, I.V. Mayev², T.L. Lapina¹, A.A. Sheptulin¹, A.S. Trukhmanov¹, Ye.K. Baranskaya¹, R.A. Abdulkhakov³, O.P. Alekseyeva⁴, S.A. Alekseyenko⁵, N.N. Dekhnich⁶, R.S. Kozlov⁷, I.L. Klyaritskaya⁸, N.V. Korochanskaya⁹, S.A. Kurilovich¹⁰, M.F. Osipenko¹¹, V.I. Simanenkov¹², A.V. Tkachev¹³, I.B. Khlynov¹⁴, V.V. Tsukanov¹⁵

Цель публикации. Ознакомить практикующих врачей с показаниями к проведению антигеликобактерной терапии, методами и порядком проведения диагностики и эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).

Основные положения. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе у «бессимптомных» лиц, можно рассматривать как показание к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori в качестве этиотропного лечения и оппортунистического скрининга для профилактики рака желудка. Показаниями к обязательному проведению антигеликобактерной терапии служат язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфома желудка, ранний рак желудка с эндоскопической резекцией. В качестве методов первичной диагностики инфекции H. pylori используют дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С, определение антигена H. pylori в кале лабораторным способом, быстрый уреазный тест и серологический метод. После проведения антигеликобактерной терапии серологический метод не применяют. Согласно результатам большинства региональных исследований, показатели устойчивости штаммов H. pylori к кларитромицину в России не выше 15%. Получены данные об отсутствии высокой устойчивости H. pylori к метронидазолу и о низком уровне двойной устойчивости к кларитромицину и метронидазолу.

Терапией первой линии для эрадикации инфекции H. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. Стандартную тройную терапию следует проводить, применяя различные меры, повышающие ее эффективность. В качестве альтернативного варианта эрадикационной терапии первой линии может быть использована классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата или квадротерапия без препаратов висмута, которая включает ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. Квадротерапию с висмута трикалия дицитратом применяют также как основную схему терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другая схема терапии второй линии включает ИПП, левофлоксацин и амоксициллин. Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по строгим показаниям. Терапию третьей линии подбирают индивидуально в зависимости от выбора предшествующих схем лечения. Среди методов оптимизации, позволяющих повысить эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori, следует отметить увеличение продолжительности лечения до 14 дней, выбор более современного ИПП или увеличение дозы ИПП, добавление висмута трикалия дицитрата или пробиотика.

Заключение. В каждом случае обнаружения H. pylori целесообразно решить вопрос о проведении эрадикационной терапии, что особенно актуально в связи с признанием эрадикации инфекции H. pylori эффективной мерой профилактики рака желудка. Методы оптимизации эрадикационной терапии инфекции H. pylori могут быть применены для повышения эффективности не только стандартной тройной терапии, но и других режимов антигеликобактерного лечения, а комбинирование этих методов позволяет добиться наилучшего результата у конкретного пациента.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, хронический гастрит, эрадикационная терапия инфекции H. pylori.

Aim of publication. To present indications for antihelicobacter therapy, methods and sequence of diagnostics and eradication treatment of Helicobacter pylori (H. pylori) infection to general practitioners. 

Key points. Chronic gastritis caused by H. pylori infection, including that in «asymptomatic» patients can be considered to be an indication for H. pylori eradication therapy both as etiological treatment and opportunistic screening diagnostics for gastric cancer prevention. Indications for obligatory antihelicobacter therapy include stomach and a duodenum peptic ulcer (PU), stomach MALT-lymphoma, early gastric cancer with endoscopic resection. Breath test with 13С-labeled urea, laboratory test for assessment of anti-H. pylori antibodies in feces, rapid urease test and serological method can be recommended for primary diagnostics of infection. Serological test is not applicable after anti-helicobacter therapy.

According to the bulk of regional studies clarithromycin resistance level of H. pylori strains in Russia does not exceed 15%. Obtained data indicate the absence of high metronidazole-resistance of H. pylori as well as double resistance to clarithromycin and metronidazole. Standard triple therapy including proton pump inhibitor (PPI), clarithromycin and amoxicillin is recommended as first-line treatment for H. pylori eradication. Standard triple therapy should be carried out, applying various means that increase its efficacy. Alternatively to standard triple therapy, first-line eradication treatment may include four-component bismuth tripotassium dicitrate-based therapy or non-bismuth quadrotherapy which includes PPI, amoxicillin, clarithromycin and metronidazole.

Quadrotherapy with bismuth tripotassium dicitrate can also be applied as a basic mode of the second line treatment at inefficiency of standard triple therapy. Alternative mode of second line eradication treatment includes PPI, levofloxacin and amoxicillin. Levofloxacin-based triple therapy prescription in the presence of strict indications should be limited to gastroenterologists. The third-line eradication treatment is adjusted individually according to the history of previous treatment modes. Eradication efficacy may be increased by prolongation of treatment up to 14 days, applicaiton of modern PPIs or increase of PPI doze, addition of bismuth tripotassium dicitrate or probiotic.

Conclusion. In each case of H. pylori detection it is reasonable to consider eradication therapy that is especially actual as H. pylori infection eradication is recognized as effective method of stomach cancer prevention. H. pylori eradication optimization methods can be applied both to standard and alternative modes while combination of these approaches allows to achieve the best result in a given patient.

Key words: Helicobacter pylori, chronic gastritis, H. pylori eradication therapy.

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Корочанская Н.В., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Ткачев А.В., Хлынов И.Б., Цуканов В.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2018; 28(1):55-70 DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70

For citation: Ivashkin V.T., Mayev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Baranskaya Ye.K., Abdulkhakov R.A., Alekseyeva O.P., Alekseyenko S.A., Dekhnich N.N., Kozlov R.S., Klyaritskaya I.L., Korochanskaya N.V., Kurilovich S.A., Osipenko M.F., Simanenkov V.I., Tkachev A.V., Khlynov I.B., Tsukanov V.V. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2018; 28(1):55-70 DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70

Введение

Необходимость обновления «Рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых» [1] обусловлена тем, что в последние годы были выполнены новые отечественные и зарубежные клинические исследования по ведению больных с Н. pylori-ассоциированными заболеваниями, а также разработаны ключевые международные документы, такие как Киотский консенсус [2] и консенсус Маастрихт V Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты [European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG)] [3]. 19 мая 2017 г. под председательством президента Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) академика РАН В.Т. Ивашкина состоялось заседание Экспертного совета РГА, на котором были рассмотрены вопросы оптимизации эрадикационной терапии инфекции Н. pylori в рамках подготовки настоящей редакции Рекомендаций [4], ее положения были представлены для дискуссии в рамках 23-й Объединенной Российской гастроэнтерологической недели (9–11 октября 2017, г. Москва).

Согласно данным из различных регионов нашей страны, инфекцию Н. pylori обнаруживают у 65–92% взрослых [4], в связи с чем вопросы ее диагностики и лечения крайне актуальны для практики врачей различных специальностей. Высокая частота формирования хронического геликобактерного гастрита обусловливает высокую частоту развития других заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. В нашей стране ежегодно регистрируют более 37 тыс. новых случаев рака желудка, который занимает 4-e место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре смертности при онкологических заболеваниях.

Цель рекомендаций — ознакомить практикующих врачей с показаниями к проведению антигеликобактерной терапии, методами и порядком проведения диагностики и эрадикационной терапии инфекции Н. pylori.

Показания к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Современная классификация хронического гастрита основана на этиологическом подходе. Бактерия Н. pylori, колонизирующая слизистую оболочку желудка, — наиболее частая причина ее воспалительных изменений, она признана этиологическим фактором гастрита, а сам гастрит — инфекционным заболеванием [2]. Хронический геликобактерный гастрит служит фоном для развития болезней, ассоциированных с Н. pylori, в том числе рака желудка [3, 5]. С точки зрения современной гастроэнтерологии, наиболее эффективной мерой профилактики рака желудка является эрадикационная терапия инфекции Н. pylori при хроническом гастрите, в том числе у «бессимптомных» лиц [6, 7]. Степень снижения риска развития рака желудка после успешной антигеликобактерной терапии зависит от наличия, выраженности и площади атрофии (необратимой утраты желез желудка с замещением их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием) на момент эрадикации Н. pylori. Максимальный профилактический эффект эрадикации Н. pylori достигается при отсутствии атрофических изменений слизистой оболочки желудка, т. е. на стадии поверхностного гастрита [2, 3, 5–8].

Хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе у больных с ее бессимптомным течением, можно рассматривать как показание к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1, УУР В).

Любой индивидуум может обратиться к врачу для диагностики Н. pylori и проведения лечения инфекции при положительном результате. Врач может посоветовать провести диагностику и лечение инфекции Н. pylori в профилактических целях, оценив наличие или отсутствие противопоказаний к антибиотикотерапии и дополнительных факторов риска развития рака желудка (например, злостное курение, отягощенный семейный анамнез, наличие предраковых изменений в желудке, таких как атрофия и кишечная метаплазия) [2, 8]. Таким образом будет проведено этиотропное лечение при хроническом гастрите и осуществлен оппортунистический скрининг гастрита как предракового заболевания. Повышенный риск развития аденокарциномы желудка в отдельных профессиональных популяциях и регионах нашей страны может служить основанием для осуществления организованного скрининга инфекции Н. pylori.

При хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута до 4–8 нед для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка (УДД 5, УУР D) [8, 9].

Эрадикационную терапию Н. pylori желательно провести больным хроническим геликобактерным гастритом в случае назначения им ингибиторов протонной помпы (ИПП) на длительный срок (УДД 3, УУР С) [3]. В зависимости от модели колонизации слизистой оболочки желудка бактерией выделяют гастрит с поражением антрального отдела и пангастрит с преимущественным поражением тела желудка. Модель колонизации зависит от кислотности в желудке: при ее нормальных или повышенных значениях, как правило, развивается антральный гастрит. В случае снижения кислотности, в том числе при проведении антисекреторной терапии ИПП, происходит колонизация бактерией тела желудка параллельно с усилением воспаления и ускорением процесса атрофии слизистой оболочки в этом отделе. Эрадикация Н. pylori способствует излечению хронического гастрита и ликвидации его морфологических проявлений независимо от продолжения антисекреторной терапии [10–12].

Показанием к обязательному проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori служит язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и ремиссии (УДД 1, УУР А) [1, 13, 14]. При осложненных формах ЯБ, в первую очередь при кровотечении, эрадикационная терапия должна быть проведена обязательно и начата при переводе больного на пероральный прием лекарственных средств (УДД 1, УУР А) [1, 13].

Благодаря успешному проведению эрадикации стало реальным обсуждение вопроса о принципиальной излечимости ЯБ на основании данных с высокой степенью доказательности. Число больных, которых необходимо пролечить (number needed to treat) посредством проведения эрадикации Н. pylori для предотвращения одного случая рецидива язвы двенадцатиперстной кишки, составило 2, для предотвращения рецидива язвы желудка — 3 [15]. Эрадикационная терапия также более эффективна для заживления язв любой локализации даже по сравнению с монотерапией антисекреторными средствами [15]. При осложненной ЯБ эрадикационная терапия инфекции Н. pylori необходима для успешной профилактики повторных осложнений: так, число больных, которых необходимо пролечить посредством проведения эрадикации Н. pylori для предотвращения одного случая повторного язвенного кровотечения, составило 5 [16].

Показанием к обязательному проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori служит MALT-лимфома желудка (УДД 1, УУР В) [3, 14, 17]. Антигеликобактерная терапия признана эффективным инициальным методом лечения локализованной MALT-лимфомы желудка у Н. pylori-позитивных больных, которое может привести к регрессии опухоли и долговременному контролю над ней у большинства из них [17]. Оценка эффективности антигеликобактерной терапии и при необходимости назначение повторного курса лечения входят в алгоритм ведения больных с MALT-лимфомой желудка. Направление больного в специализированное онкологическое учреждения для дальнейшего наблюдения является обязательным.

Обязательно проведение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori больным, которым планируют выполнить эндоскопическую резекцию на стадии раннего рака желудка или она уже проведена (УДД 1, УУР А) [1, 14]. Эффективная антигеликобактерная терапия у данной категории пациентов служит надежной мерой профилактики метахронного рака желудка [18–20].

Гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), служит основанием для обязательного проведения эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1—2, УУР В). Инфекция Н. pylori признана независимым фактором риска образования язв при приеме НПВС. Эрадикацию Н. pylori обязательно назначают больным, при лечении которых планируют длительное применение НПВС и аспирина, а также пациентам с длительным анамнезом ЯБ, особенно при развитии ее осложнений [3, 21]. Антигеликобактерное лечение снижает риск возникновения неосложненных и осложненных гастродуоденальных язв при лечении НПВС и аспирином, в том числе при приеме последнего в низких дозах [22]. Однако проведение только эрадикации Н. pylori полностью не исключает риск образования гастродуоденальных язв и их осложнений, в первую очередь кровотечений, у больных, уже принимающих НПВС [14, 23].

Функциональная диспепсия (ФД) является показанием к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1, УУР В) [2, 24, 25]. При лечении больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии она служит терапией первого выбора, позволяющей исключить из группы пациентов с ФД больных с диспепсией, ассоциированной с Н. pylori, т.е. обусловленной именно этой инфекцией [2, 24]. Мета-анализ 17 исследований, включавший 3566 человек, показал исчезновение симптомов диспепсии после проведения антигеликобактерной терапии, при этом снижение относительного риска составило 10% (95% доверительный интервал — ДИ — 6–14%), а число больных, которых необходимо пролечить,— 14 (95% ДИ 10–25) [26].

Специального обсуждения требует вопрос о целесообразности проведения эрадикации Н. pylori при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эрадикационная терапия инфекции Н. pylori не входит в программу ведения пациентов с ГЭРБ и не отвечает целям лечения этого заболевания (например, целям купирования изжоги, заживления эрозий пищевода, профилактики рецидива ГЭРБ) [27]. Несмотря на то что в эпидемиологических исследованиях не установлена связь между выявлением Н. pylori и развитием ГЭРБ, а также аденокарциномы пищевода, инфекцию Н. pylori в этом случае не следует расценивать как защитный фактор [28–30]. В том случае, если проведение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori необходимо по другим показаниям (ЯБ, хронический геликобактерный гастрит), такая терапия может быть проведена при ГЭРБ, поскольку она не провоцирует ухудшение ее течения и не оказывает влияния на эффективность лечения [31–33]. Назначение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori признано целесообразным при аутоиммунной тромбоцитопении (УДД 1, УУР В) [1, 3, 14] и железодефицитной анемии (УДД 1, УУР В) [1, 3, 14]. Систематический обзор, включавший 25 исследований (1555 взрослых пациентов), продемонстрировал тенденцию к увеличению количества тромбоцитов после уничтожения Н. pylori [34]. У Н. pylori-позитивных лиц железодефицитная анемия развивается достоверно чаще, чем у неинфицированных. Согласно результатам мета-анализа 7 исследований, после проведения эрадикационной терапии инфекции Н. pylori в сочетании с приемом препаратов железа отмечен более высокий уровень ферритина (но не гемоглобина) по сравнению с таковым при назначении только препаратов железа [35].

Диагностика инфекции Н. pylori

Первичная диагностика

Референсными методами диагностики инфекции Н. pylori служат дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С, и определение антигена Н. pylori в кале лабораторным способом (УДД 2, УУР В) [1, 3, 36].

В качестве метода первичной диагностики у лиц, у которых имеются показания к проведению эзофагогастродуоденоскопии, может быть использован быстрый уреазный тест с получением биоптата из антрального отдела и тела желудка (УДД 4, УУР С) [3, 13, 37, 38].

Необходимо учитывать, что при лечении с применением ИПП могу быть получены ложно-отрицательные результаты диагностических тестов [39], поэтому рекомендуется отменить ИПП не менее чем за 2 нед до проведения диагностических мероприятий [40]. Антибиотики и препараты висмута следует отменить не менее чем за 4 нед до выполнения диагностических тестов.

Серологические методы определения антител к Н. pylori могут быть назначены в качестве первичной диагностики инфекции, в том числе в случае снижения степени колонизации бактерией слизистой оболочки желудка, например после недавнего приема антисекреторных или антибактериальных лекарственных средств, при язвенном кровотечении, атрофическом гастрите (УДД 3, УУР С) [3, 41].

Оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Оценку необходимо осуществлять с помощью дыхательного теста с мочевиной, меченной 13С, или определения антигена п. pylori в кале лабораторным способом не ранее чем через 4 нед после окончания курса антигеликобактерной терапии либо после окончания лечения сопутствующих заболеваний любыми антибиотиками, препаратом висмута или антисекреторными средствами (УДД 2, УУР В) [1, 3, 42–44]. Серологические методы определения антител к Н. pylori в этой ситуации не применяют (УДД 2, УУР В).

В отсутствие возможности использовать референсные методы диагностики целесообразно комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка — бактериологического, морфологического, быстрого уреазного теста) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела (УДД 5, УУР D).

Лечение больных с инфекцией Н. pylori

Антибиотикорезистентность считают основной причиной неэффективности эрадикации Н. pylori [45, 46]. Для выбора режимов антигеликобактерной терапии в консенсусе Маастрихт V EHMSG на основании данных локальных эпидемиологических исследований по определению чувствительности штаммов Н. pylori к антимикробным препаратам in vitro эмпирически установлено пороговое значение резистентности к кларитромицину 15% [3]. Клиническое значение имеет резистентность Н. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину. Можно прогнозировать индивидуальный результат применения любого режима терапии в случае известной эффективности его при наличии чувствительного или резистентного штамма, а также известных уровней антибиотикорезистентности в конкретной популяции. Важно отметить, что антибиотикорезистентность характеризует определенную популяцию в определенном географическом регионе [3].

На заседании Экспертного совета РГА 19 мая 2017 г. академик РАН В.Т. Ивашкин подчеркнул, что полученные in vitro показатели антибиотикорезистентности следует крайне осторожно интерпретировать при оценке эффекта многокомпонентной антигеликобактерной терапии, в том числе включающей ИПП, существенно изменяющей рН желудка и жизнедеятельность бактерии [4]. Влияние рН желудка на чувствительность штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам не изучено [4]. Особенности назначаемой схемы эрадикационной терапии, такие как выбор лекарственных препаратов, в частности антисекреторных, дозы и частоты приема в течение дня, в том числе в зависимости от приема пищи, конкретной лекарственной формы, продолжительности лечения, обусловливают успех терапии [4, 47–49]. Недоступность данных по антибиотикорезистентности Н. pylori в конкретном регионе не является основанием для отказа от проведения антигеликобактерной терапии, так как выбор лечебной тактики основан на эмпирической оптимизации любого режима.

Суммируя результаты российских исследований, можно сделать заключение, что средний уровень резистентности 650 штаммов Н. pylori, выявленных в различных регионах России за последние 10 лет, к кларитромицину составил 8,3%, к метронидазолу — 35,8%. Эти показатели свидетельствуют о низком уровне резистентности Н. pylori к кларитромицину и метронидазолу в большинстве регионов России. Распространенность штаммов Н. pylori с двойной устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу низкая — в среднем 3,3% [4, 50–54]. Таким образом, с одной стороны, в Российской Федерации большинство доступных данных по-прежнему свидетельствует о низкой резистентности Н. pylori к кларитромицину (менее 15%), с другой стороны, уровни антибиотикорезистентности неизвестны в большинстве регионов.

Терапия первой линии

Терапией первой линии для эрадикации Н. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) (УДД 1, УУР 1). Стандартную тройную терапию следует назначать, применяя различные меры, повышающие ее эффективность (см. далее).

Как альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии может быть назначена классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) (УДД 1, УУР А). Другой альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии — квадротерапия без препарата висмута, которая включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (500 мг 3 раза в сутки) (УДД 2, УУР В).

Классическая квадротерапия с препаратом висмута продолжает демонстрировать высокую эффективность в современных условиях, в том числе при доказанной резистентности Н. pylori к метронидазолу [3, 55–57]. Эту схему лечения применяют и как альтернативную терапию первой линии, и как терапию второй линии после применения стандартной тройной терапии с кларитромицином. Квадротерапия без препарата висмута, или сочетанная терапия (по-английски «concomitant»), включающая ИПП и сочетание амоксициллина, кларитромицина и метронидазола, в последние годы в международных и национальных рекомендациях уверенно занимает место терапии первой линии, особенно в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину [3, 58]. По сути сочетанная терапия является стандартной тройной схемой, усиленной метронидазолом.

Меры, повышающие эффективность эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

В «Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых» редакции 2012 г. перечислены меры, повышающие эффективность эрадикационной терапии [1]. За последние годы в литературе сформировалось четкое представление о путях оптимизации антигеликобактерного лечения [49, 56–60]. Очевидно, что эти меры должны быть универсальными и могут быть применены в любой линии терапии, а комбинирование этих мер позволяет добиться наилучшего результата у конкретного пациента.

Продолжительность лечения

Продолжительность всех схем лечения Н. pylori должна составлять 14 дней, минимальная продолжительность 10 дней может быть назначена в тех случаях, если исследования, проведенные в данном регионе, подтвердили ее высокую эффективность. Увеличение продолжительности лечения имеет универсальный характер, так как положительный эффект наблюдается при использовании всех изученных режимов антигеликобактерного лечения, в том числе при стандартной тройной терапии (УДД 1, УУР 1) [3, 49, 56–60].

Кохрейновский мета-анализ 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в параллельных группах однозначно показывает повышение частоты случаев эрадикации Н. pylori в результате проведения тройной терапии при увеличении ее продолжительности с 7 до 14 дней (72,9% против 81,9%), при этом относительный риск (RR) персистенции Н. pylori составляет 0,66 (95%ДИ 0,60–0,74), NNT — 11 (95%ДИ 9–14). Выраженный эффект наблюдали при сочетании ИПП с кларитромицином и амоксициллином (34 исследования, RR0,65, 95%ДИ 0,57–0,75; NNT 12, 95%ДИ 9–16), а также ИПП с левофлоксацином и амоксициллином (2 исследования, RR0,37, 95%ДИ 0,16–0,83; NNT 3, 95%ДИ 2–10). Значимое повышение эффективности эрадикации Н. pylori отмечено при увеличении продолжительности тройной терапии с 7 до 10 дней (24 исследования, 75,7% против 79,9%; RR0,80, 95%ДИ 0,72–0,89; NNT 21, 95%ДИ 15–38) и с 10 до 14 дней (12 исследований, 78,5% против 84,4%; RR0,72, 95%ДИ 0,58–0,90; NNT 17, 95%ДИ 11–46), особенно для сочетания ИПП с кларитромицином и амоксициллином при увеличении продолжительности с 7 до 10 дней (17 исследований, RR0,80, 95%ДИ 0,70–0,91) и с 10 до 14 дней (10 исследований, RR0,69, 95%ДИ 0,52–0,91) [61].

В основе увеличения продолжительности квадротерапии с висмута трикалия дицитратом лежат данные о преодолении резистентности к метронидазолу в итоге такого лечения. В Китае при резистентноcти Н. pylori к метронидазолу более чем в 40% случаев квадротерапия продолжительностью 7 дней была неэффективной [62], в то время как при проведении ее в течение 10 дней, а особенно 2 нед всегда удавалось достичь заданного уровня эрадикации Н. pylori даже при высокой резистентности к метронидазолу [63, 64]. Эффективность квадротерапии без препарата висмута также возрастает при увеличении ее продолжительности [3, 60].

Выбор ИПП и его дозы как основы эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Схемы эрадикационной терапии обязательно включают ИПП. В составе эрадикационной терапии их применяют в следующих дозах: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки, омепразол 20 мг 2 раза в сутки, пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, рабепразол 20 мг 2 раза в сутки или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки (УДД 1, УУР 1) [1, 3]. Применение ИПП в высокой дозе (удвоенной по сравнению со стандартной) способствует повышению эффективности лечения (УДД 1, УУР D) [1, 3, 65, 66].

При проведении эрадикационной терапии предпочтение отдают рабепразолу и эзомепразолу (УДД 1, УУР 1) [3, 67].

Рабепразол — современный стандарт терапии кислотозависимых заболеваний, включая эрадикационную терапию инфекции Н. pylori. Согласно данным мета-анализов, благодаря выраженному кислотоподавляющему эффекту рабепразол в составе эрадикационой терапии обеспечивает лучшие показатели эрадикации Н. pylori по сравнению с более ранними ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол). Рабепразол отличается от других ИПП минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, давая более предсказуемый антисекреторный эффект, так как он, в отличие от других ИПП, метаболизируется преимущественно в результате неферментативного процесса [68, 69]. Это служит обоснованием его предпочтительного использования в странах Европейского региона (в том числе в России), в которых высока распространенность фенотипа быстрых метаболизаторов [70–72]. При этом у рабепразола выявлены специальные характеристики (собственный антигеликобактерный эффект, стимуляция секреции муцинов в слизистой оболочке желудка),  которые могут обеспечивать дополнительные преимущества при эрадикациии Н. pylori [73–76].

Согласно данным мета-анализов, выраженное антисекреторное действие эзомепразола в составе эрадикационной терапии инфекции Н. pylori обеспечивает более высокую эффективность лечения по сравнению с таковой при использовании омепразола, лансопразола и пантопразола [67]. Эзомепразол представляет собой S-энантиомер (левый изомер) омепразола и благодаря стереоселективным особенностям взаимодействия с цитохромом P450 в печени обладает большей биодоступностью, чем омепразол, следствием чего является более предсказуемый контроль секреции кислоты в желудке, который не зависит от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма у лиц, принимающих ИПП [77].

Включение висмута трикалия дицитрата в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки или 120 мг 4 раза в сутки служит мерой повышения ее эффективности (УДД 2, УУР В) [1, 8], которая основана на бактерицидном эффекте висмута трикалия дицитрата по отношению к Н. pylori, а также цитопротективных свойствах этой соли висмута [78–80]. Антигеликобактерную активность солей висмута впервые описал B.J. Marshall: при электронной микроскопии было показано, что уже через 30–90 мин после приема лекарственного средства внутрь бактерии отделялись от эпителиоцитов желудка (блокирование адгезии) и демонстрировали признаки структурной деградации из-за появления депозитов висмута на поверхности и внутри микроорганизмов [85]. Недавно было установлено, что висмута трикалия дицитрат затрудняет проникновение протонов внутрь бактерии, сохраняя рН цитоплазмы в пределах, благоприятных для максимальной метаболической активности микроорганизма, что делает ее уязвимой для антибиотиков [86].

Данные российских исследований по изучению результатов добавления висмута трикалия дицитрата к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori раскрывают потенциал такого подхода и показывают, что эта мера оптимизации эффективна и для тройной, и для последовательной схем лечения [87–90]. Некоторые клинические исследования, в которых был достигнут высокий уровень эрадикации Н. pylori при использовании висмута трикалия дицитрата, выполнены с оценкой чувствительности микроорганизма в данном регионе, причем эта мера повышает эффективность терапии на 30–40% при наличии антибиотикорезистентности к кларитромицину и левофлоксацину [91–95].

Добавление препарата висмута к тройной терапии инфекции Н. pylori является общепризнанной практикой в Китае [96], а в последние годы эта мера стала находить поддержку в Европе и США [60, 80]. Такая мера оптимизации усиливает эффект антибиотиков, препятствует развитию антибиотикорезистентности, особенно с учетом того, что резистентность Н. pylori к висмута трикалия дицитрату не формируется [60, 80]. Мета-анализ 35 РКИ, включавших 4763 пациента, показал безопасность висмута трикалия дицитрата и хорошую переносимость такого лечения больными [97].

Включение пробиотика в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Включение пробиотиков, в том числе комбинированного пробиотика, содержащего Bifidobacterium bifidum, В. longum, В. infantis, Lactobacillus rhamnosus, в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori приводит к повышению ее эффективности и снижению частоты возникновения нежелательных явлений, включая развитие с Н. pylori-ассоциированной болезни (УДД 1, УУР В) [3, 8, 102–107].

Механизм действия пробиотиков на инфекцию Н. pylori и их синергизма с эрадикационной терапией полностью не раскрыт. Снижение колонизационной способности Н. pylori при наличии пробиотиков показано в эксперименте. Предполагают, что пробиотические штаммы способствуют блокаде уреазы Н. pylori, снижению адгезии Н. pylori к желудочным эпителиоцитам (доказано для Lactobacillus) и подвижности Н. pylori [94, 100].

В большинстве систематических обзоров и мета-анализов сообщается об эффективности применения пробиотиков в сочетании с эрадикационной терапией Н. pylori в отношении увеличения процента эрадикации [102–107]. Так, в мета-анализе Z. Lv и соавт. [102] по итогам оценки 21 РКИ с числом больных 3814 уровень эрадикации Н. pylori при использовании пробиотиков составил 80,3% по сравнению с 72,2% при проведении терапии без пробиотиков (RR1,12, 95%ДИ 1,06–1,19). Положительное влияние на эффективность лечения оказывали применение пробиотиков в течение более 2 нед, назначение мультиштаммовых пробиотиков и Lactobacillus [102]. При добавлении пробиотиков к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori снижается частота возникновения нежелательных явлений, наблюдающихся при ее проведении [102–107], например, по данным Z. Lv и соавт. [102], RR составил 0,60 (95%ДИ 0,40–0,91).

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности пробиотиков,  количество используемых бактериальных штаммов, дозы препаратов и продолжительность лечения существенно варьируют. Очевидна необходимость дальнейшего поиска наиболее эффективной комбинации бактериальных штаммов и оптимальной длительности проводимого лечения, оценки состояния кишечной микрофлоры до и после окончания терапии. В консенсусе Маастрихт V EHMSG отмечено, что определенные пробиотики могут оказывать положительное влияние на эрадикацию Н. pylori, а также снижают частоту возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемые антигеликобактерным лечением. Определенные штаммы должны быть отобраны на основе доказанной клинической эффективности [3].

Эффективность отечественного пробиотического препарата, содержащего наиболее распространенных представителей нормальной кишечной микрофлоры (В. bifidum, В. longum, В. infantis, L. rhamnosus), изучена в отечественных исследованиях, в которых отмечены улучшение показателей качества жизни, устранение синдрома избыточного бактериального роста (по данным водородного дыхательного теста), предотвращение развития С. difficile-ассоциированной болезни [108–110].

Включение ребамипида в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Включение ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в сутки в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori приводит к повышению ее эффективности (УДД 1, УУР В) [116]. Защитные свойства ребамипида позволяют рекомендовать его не только для проведения курса эрадикационной терапии инфекции Н. pylori, но и для продолжения лечения, особенно при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки (УДД 1, УУР В) [116, 117]. Продолжительность курса постэрадикационной терапии ребамипидом составляет 4–8 нед.

Ребамипид обеспечивает защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта благодаря стимулированию синтеза простагландинов и ингибированию продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов. Препарат способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки желудка, повышает синтез гликопротеинов и бикарбонатов, усиливает пролиферацию эпителиальных клеток желудка [111, 112]. Собственный антигеликобактерный эффект ребамипида нуждается в дальнейшем изучении, но снижение адгезии Н. pylori к эпителиоцитам в культуре клеток при его воздействии доказано [113]. Длительный прием ребамипида (в течение 12 мес) приводит к регрессу морфологических признаков гастрита со снижением нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации как в присутствии Н. pylori, так и после эрадикации инфекции [114, 115].

Потенциальный антигеликобактерный эффект ребамипида подтвержден в ходе клинических исследований, в которых оценивали эффективность препарата в рамках схем эрадикационной терапии. Недавно проведенный мета-анализ 6 РКИ (611 пациентов) продемонстрировал эффективность ребамипида при включении его в состав эрадикационной терапии: 73,3% против 61,4%. Отношение шансов (ОШ) успешной эрадикации при сочетанном назначении ребамипида составило 1,74 (95%ДИ 1,19–2,53), а достоверных различий в частоте развития побочных эффектов в обеих группах не выявлено (ОШ 0,69; 95%ДИ 0,376–1,300; р=0,329) [116]. Группа исследователей проанализировали эффективность лечения ребамипидом после окончания эрадикационной терапии. В РКИ, включавшем 309 пациентов, которые завершили курс антигеликобактерного лечения, частота рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки желудка в группе больных, продолжавших принимать ребамипид, оказалась выше, чем в группе больных, получавших плацебо (80% против 66,1%) [117]. Таким образом, препарат может быть использован для продолжения лечения и после окончания эрадикационной терапии, поскольку он потенцирует репаративные процессы в слизистой оболочке желудка.

Повышение приверженности пациентов эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Подробное инструктирование пациентов и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств повышают их приверженность лечению и эффективность эрадикационной терапии.

Приверженность пациентов лечению рассматривают как важнейший фактор эффективности эрадикационной терапии инфекции Н. pylori, причем отсутствие комплаентности может быть причиной неудачи при наличии чувствительных к назначенным антибиотикам штаммов Н. pylori и развития антибиотикорезистентности [1, 3, 118]. Согласно классическим данным D.Y. Graham и соавт. (1992), эффективность эрадикации Н. pylori у пациентов, которые приняли более 60% предписанных лекарственных средств, соответствовала результатам двухнедельного курса с включением тетрациклина и препарата висмута и составила 96%, а у пациентов, нарушавших режим лечения, — лишь 69% [119]. Традиционно считается, что комплаентность определяет ряд факторов: сложность многокомпонентного лечения, его продолжительность и эффективность, возникновение нежелательных явлений, мотивация врача и пациента, полнота информирования больного [118].

Может создаться впечатление, что современная тенденция к переходу от трех к четырем препаратам в составе терапии может оказать негативное влияние на приверженность лечению. Однако результаты ряда оригинальных исследований, обзоров и мета-анализов свидетельствуют о том, что комплаентность не зависит от назначаемого режима терапии, в том числе от количества таблеток, которое следует принять в течение суток. L.A. Fischbach и соавт. [120] при проведении мета-анализа не выявили уменьшения приверженности лечению при назначении четырехкомпонентной терапии по сравнению с таковой при тройной терапии. Современную квадротерапию с висмутом разрабатывали с учетом улучшения комплаентности [121].

Мета-анализ многокомпонентных схем приводит высокие данные по комплаентности: для исследований, в которых сравнивали гибридную схему лечения (чередование двойной терапии и квадротерапии без препарата висмута) с последовательной, комплаентность составила 96 и 98%, для исследований, в которых проводили сравнительную оценку гибридной и сочетанной схем, — 95,8 и 93,2% соответственно [122]. Добавление пробиотика к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori не оказывает отрицательного влияния на приверженность терапии (RR0,98; 95%ДИ 0,68–1,39; p=0,889) [105].

Индивидуальная работа с пациентом, создание у него правильной мотивации, предоставление полной информации о лечении и контроль за его соблюдением — лучшие методы повышения приверженности антигеликобактерной терапии. Благодаря таким простым мерам, как объяснение включенным в исследование больным природы их заболевания, особенностей лечения, возможных нежелательных явлений, предоставление листовки с этой информацией и дневника приема лекарственных препаратов, телефонный звонок с напоминанием о необходимости соблюдения режима терапии, удалось увеличить эффективность Н. pylori до 94,7% (против 73,7%) и комплаентность до 92,1% (против 23,7% в группе больных с рутинным назначением терапии) [123].

Терапия второй и третьей линий

Квадротерапию с висмута трикалия дицитратом применяют как основную схему терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии (УДД 1, УУР 1) [1, 3]. Другая схема терапии второй линии включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) (УДД 2, УУР В) [1, 3]. Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по строгим показаниям. Терапию третьей линии подбирают индивидуально в зависимости от выбора предшествующих схем лечения, по возможности основываясь на результатах определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.

Приложение. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-терапевты
• врачи общей практики (семейные врачи)
• гастроэнтерологи
• хирурги
• эндоскописты.

Клинические рекомендации отражают мнение экспертов по ключевым вопросам. При изложении рекомендаций использованы следующие уровни   достоверности   доказательств (табл. 1) и уровни убедительности рекомендаций (табл. 2).

В клинической практике могут возникать ситуации, выходящие за рамки представленных рекомендаций, поэтому окончательное решение относительно тактики ведения конкретного пациента должен принимать лечащий врач, на котором лежит ответственность за лечение.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации подлежат регулярному (не реже чем каждые 3 года) пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области. Состав рабочей группы, участвующей в обновлении рекомендаций, определяет Президиум Российской гастроэнтерологической ассоциация.

Таблица 1. Уровни достоверности доказательств (Оксфордский центр доказательной медицины)

Таблица 2. Уровни убедительности рекомендаций (Оксфордский центр доказательной медицины)

Список литературы / References