|
|  |
 |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Задорова М.Г. Моторика желудка и ДПК при ГЭРБ. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.05 - внутренние болезни. МГМСУ, Москва, 2004 г.
На правах рукописи Моторика желудка и двенадцатиперстной кишки при гастроэзофагеальной рефлюксной болезниЗадорова Марина Геннадьевна Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.00.05. - Внутренние болезни Москва - 2004 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ).Научный руководитель:
Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук профессор М.В. Балуда Общая характеристика работыАктуальностьГЭРБ является заболеванием, широко распространенным среди населения, симптомы которого значительно ухудшают качество жизни больных (Ивашкин В.Т., 2003, Трухманов А.С., 2003). Большинство исследователей считают, что ГЭРБ является полиэтиологическим заболеванием, и выделяют целый ряд факторов его развития, в числе которых часть авторов выделяют нарушение моторной функции гастродуоденальной зоны (Пасечников В.Д., 2002, Старостин Б.Д., 2000). Наиболее частой патологией моторики желудка и ДПК, способствующей развитию ГЭРБ, авторы называют повышение внутрижелудочного давления, которое превышает давление в НПС и приводит к забросу содержимого желудка в пищевод (Попова Т.С. 2001, Holloway R.H., Hongo M., Berger К., 1985, Kahrilas P.J., Dodds W.J., Hagan W.J., 1986). Отдельно выделяют нарушение антропилородуоденальной координации, приводящей к развитию дуоденогастральных, а при выраженной дискоординации - и дуоденогастроэзофагеальных, или, так называемых, «щелочных» рефлюксов (Старостин Б.Д., 2002, Панфилова Н.М., 2002). Однако, существуют ряд исследователей, которые подвергают сомнению распространенность моторных нарушений желудка и ДПК у пациентов с ГЭРБ, не обнаруживая у них никаких проявлений дисмоторики желудка (William L. Hasler. 2002). Отмечая отсутствие корреляции между степенью выраженности моторных нарушений и ГЭРБ, в частности у пациентов с пищеводом Барретта (Jian R, Vigneron N, Najean Y, Bernier J.J., 1982), а также между выраженностью клинических проявлений и замедлением желудочного опорожнения (Lopez Y, Fioramonti J, Bueno L., 1991, Scharoun SL, Barone FC, Wayner MJ, 1984). Таким образом, связь моторной дисфункции гастродуоденальной зоны и ГЭРБ является до сих пор сомнительной, что подчеркивает важность изучения моторики желудка и ДПК у пациентов ГЭРБ. Цель исследования Целью настоящего исследования явилось уточнение состояния моторно-тонической функции гастродуоденальной зоны у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с использованием различных видов прокинетиков, ингибиторов протонной помпы. Задачи исследования
Впервые будет проведена комплексная сравнительная оценка моторно-тонической функции гастродуоденальной зоны у пациентов с различной степенью выраженности ГЭРБ, оценена эффективность использования современных прокинетиков и ингибиторов протонной помпы при лечении ГЭРБ. На основе анализа гастродуоденальной моторики по данным ПКЭГЭГ будет дана количественная оценка эффективности различных подходов к лечению ГЭРБ. Практическая значимость работы Наши исследования показали, что у пациентов ГЭРБ наблюдаются различные виды моторной дисфункции гастродуоденальной зоны, чаще всего - в виде дискоординации желудка и ДПК, реже - в виде стеноза выходного отдела желудка и ХДН с гиперкинезией ДПК. Нормальная моторика встречается в единичных случаях. Предлагаемые дифференцированные схемы лечения способствуют уменьшению симптомов дисмоторики желудка и ДПК на фоне регрессии основных проявлений ГЭРБ, улучшению качества жизни пациентов. При сравнительном анализе результатов лечения пациентов ГЭРБ с явлениями дискоординации гастродуоденальной зоны большая эффективность получена при назначении схемы с домперидоном по сравнению с метоклопрамидом. Пр выявлении признаков стеноза выходного отдела желудка, явлений ХДН с гиперкинезией ДПК, а также при отсутствии моторной дисфункии гастродуоденальной зоны наибольший эффект получен при назначении схемы с ИПП без назначения прокинетического препарата. Пути реализации результатов исследования Методики исследования моторной функции гастродуоденальной зоны внедрены в практику работы МСЧ № 33. Разработанные схемы лечения ГЭРБ рекомендованы и используются в терапевтических отделениях МСЧ № 33. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ. Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Состоялась 29 апреля 2004 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтеролога и и кафедры внутренних болезней № 1 Московского государственного медико-стоматологического университета. Публикации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста. Содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, краткое изложение результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащей ссылки на 72 отечественных и 165 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 30 рисунками. Материалы и методы исследованияОбследовано 204 пациента мужского и женского пола с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в возрасте от 19 до 69 лет (средний возраст пациентов составил 39,7 ± 13 лет), среди них 122 мужчин (59,8%) и 82 женщины (40,2%).Предварительный диагноз ГЭРБ ставили на основании анамнеза (документальное подтверждение наличия ГЭРБ), выявления эзофагеальных симптомов (чувство ретростернального жжения, отрыжка кислым). Верификация диагноза проводилась методом ЭГДС с морфологической оценкой биоптатов и суточной внутрипищеводной рН-метрией. При эндоскопическом исследовании обращалось внимание на состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК. Степень тяжести рефлюкса-эзофагита оценивалась по классификации Savary-Miller (1978). При суточной рН-метрии нормальными показателями рН в теле желудка считались значения 1,5-2,0, в антруме - 3,5-4,5, в пищеводе - 5,0-6,0; наличие ГЭР устанавливалось на основании увеличения общего число рефлюксов по сравнению с нормой (менее 46,9 гастроэзофагальных рефлюксов в сутки). При суточном мониторировании рН выявлялись также ДГР - по эпизодам резкого повышения рН до щелочных или нейтральных цифр (до 5-6 ед.) в антральном отделе, не связанными с приемами пищи. С целью выявления моторных нарушений всем больным ГЭРБ проводились также специальные методы исследования:
Результаты собственных исследованийОбщая характеристика обследованных больныхПациенты, полностью завершившие обследование и включенные в исследование согласно критериям включения/исключении, были разделены на четыре группы соответственно степени выраженности ГЭРБ согласно эндоскопической классификации но Savary-Miller (1978):
Распределение пациентов по группам После подтверждения диагноза ГЭРБ, установления степени заболевания и комплексного обследования части пациентов были проведены острые лекарственные тесты (фармакологические пробы) согласно полученным результатам обследования. По результатам фармакологических проб все пациенты были рандомизированы на три группы: в первую группу входили пациенты, получавшие омепразол 20 мг х 2 раза в сутки и домперидон 10 мг х 4 раза в сутки; во вторую группу вошли пациенты, получавшие омепразол 20 мг х 2 раза в сутки и метоклопрамид 10 мг но 1 таб. х 4 раза в день; в третьей группе - пациенты, получавшие омепразол 20 мг х 2 раза в сутки, прокинетического средства в этой группе не назначалось. Клиническая характеристика моторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов ГЭРБ У обследованных нами пациентов ГЭРБ выявлялись субъективные симптомы, которые свидетельствовали о нарушении моторно-тонической функции органов гастродуоденальной зоны: симптомокомплекс, свидетельствующий о клиническом синдроме функционального гастростаза, так называемый «диспепсический» вариант дисмоторных нарушений (33,8% больных ГЭРБ), включающий ранний болевой синдром, чувство раннего насыщения, чувство переполнения в животе после еды, тошнота, рвота; «язвенноподобный» вариант дисмоторики (36,3% пациентов ГЭРБ), характеризующийся поздними болями. У части больных дисмоторные проявления отсутствовали (29,9%) (см. таблицу № 1). Таблица №1. Типы дисмоторики желудка и ДПК при различной степени ГЭРБ
По мере нарастания степени выраженности ГЭРБ отмечается более частая встречаемость моторной дисфункции желудка и ДПК. Отсутствие симптомов дисмоторных прояачений гастродуоденальной зоны отмечается преимущественно у иациетов с отсутствием или незначительно выраженными эндоскопическими проявлениями ГЭРБ (0 и I степени ГЭРБ). Был проведен сравнительный анализ симптомов со стороны пищевода с проявлениями дисмоторных нарушений гастродуоденальной зоны у обследованных пациентов ГЭРБ (см. рис. 1).
С нарастанием степени выраженности ГЭРБ нарастают и основные симптомы ГЭРБ и основные проявления моторных нарушений, а отсутствие дисмоторных проявлений гастродуоденальной зоны по мере нарастания степени ГЭРБ уменьшается и при 3 степени ГЭРБ не встречается.
У 5,9% пациентов ГЭРБ период полувыведения Т1/2 желудка соответствовал нормальным показателям (Т1/2=26,5±2,5 мин). Из них - 46,6% пациентов с 0 степенью ГЭРБ, 22,8% пациентов - с 1 степенью ГЭРБ, 10,9% пациентов - со 2 степенью ГЭРБ. У большинства пациентов ГЭРБ (68,6%) были выявлены нарушения моторики желудка в виде замедления его опорожнения. Т1/2>29 минут. Замедление опорожнения желудка выявлено у 42,5% пациентов с 0 степенью ГЭРБ, у 71,9% пациентов - с 1 степенью, у 87% пациентов - со 2 степенью и у 100% пациентов с 3 степенью ГЭРБ. Наконец, у меньшей части пациентов (5,9 %) были выявлены нарушения моторики желудка в виде ускорения опорожнения, Т1/2<24 минут. Это пациенты с 0 степенью (11% пациентов), I степенью (5,3% больных) и II степенью ГЭРБ (2,2%) У пациентов с 3 степенью ГЭРБ ускоренного опорожнения желудка не выявлено. Таким образом, замедленное желудочное опорожнение - наиболее часто встречающееся нарушение моторики желудка у пациентов ГЭРБ. Чем выраженнее степень ГЭРБ - тем чаще регистрируется нарушение моторики желудка в виде замедления его опорожнения. При «диспепсическом» симптомокомплексе все пациенты демонстрируют сцинтиграфически замедленное опорожнение желудка. При «язвенноподобном» симптомокомплексе отмечаются нарушения опорожнения желудка в виде замедления опорожнения, а также ускоренного опорожнения, в ряде случаев - опорожнение не нарушено. Наконец, при отсутствии дисмоторного симтпомокомплекса выявляются нормальные показатели моторной функции. Моторика желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов ГЭРБ по данным периферической компьютерной электрогастроэнтерографии На основании полученных данных и с учетом рекомендованной классификации (Закиров Д.Б., 1998, Смирнова Г.О., Силуянов С. В., 2001) по данным ПКЭГЭГ нами выявлено:
Таблица №2. Особенности нарушения моторики желудка и ДПК, выявленные методом ПКЭГЭГ
У 155 пациентов (76%) выявлены изменения по типу функциональной дискоординации моторики желудка и ДПК. При более детальном анализе выявленных моторных изменений гастродуоденальной зоны мы обнаружили, что часть пациентов демонстрирует сниженную электрическую активность на частотах желудка до приема пиши при нормальных показателях активности на частотах ДПК с последующей нормализацией активности на частотах желудка после приема пищи (первый вариант - гипокинезия желудка - 23,2% больных); у другой части больных обнаружена повышенная электрическая активность на частотах ДПК до еды с нормализацией активности после пищевой стимуляции при неизмененных показателях электрической активности на частотах желудка (второй вариант - преходящая гиперкинезия ДПК - 45,8% больных); наконец, у третьих выявлены пониженные показатели электрической активности на частотах ДПК натощак, которые нормализовались после пищевой стимуляции, с одновременным отсутствием изменений электрической активности на частотах желудка (третий вариант - гипокинезия ДПК - 31 % пациентов). При всех вариантах наблюдались дуоденогастральные рефлюксы, преимущественно - при втором варианте (в 93% случаев), несколько меньше - при первом (в 83,3% случаев), а также повышение коэффициента ритмичности на частотах желудка и ДПК. При сравнительном анализе выявленных гастроэлектрографически дисмоторных проявлений и клинических данных оказалось, что первый и третий варианты дискоординации гастродуоденальной зоны соответствуют преимущественно диспепсическому симптомокомплексу, второй — язвенноподобному. Кроме того, при всех трех вариантах выявлено большое количество пациентов, не предъявляющих жалоб дисмоторного характера. У ряда больных нами была проведена манометрия ДПК, в результате которой выявлено, что у всех пациентов со вторым вариантом дисмоторики (преходящая гиперкинезия ДПК) имеется повышение интрадуоденального давления, у них же по данным ПКЭГЭГ отмечается повышение электрической активности на частотах ДПК и нормальная электрическая активность на частотах выше - (желудка) и нижележащих (подвздошной кишки) отделов ЖКТ. У пациентов с дискоординацией гастродуоденальной зоны при наличии преходящего гиперкинеза ДПК электрическая активность на частотах желудка натощак в пределах нормы, электрическая активность на частотах ДПК натощак повышена в 2-3 раза, при стимуляции - снижается. Ответ на пищевую стимуляцию на частотах желудка своевременный, с 12 по 18 минуту, 3-х фазный, адекватный по силе. Коэффициент ритмичности желудка в пределах нормы. Коэффициент соотношения несколько снижен натощак, после еды - в пределах нормы (см. рис. 4).
При ПКЭГЭГ у пациентов с дискоординацией гастродуоденальной зоны при наличии гипокинезии желудка электрическая активность на частотах желудка натощак снижена, повышается до нормальных показателей после приема пищи. Электрическая активность на частотах ДГЖ в пределах нормы. Ответ на пищевую стимуляцию на частотах желудка своевременный, с 12 по 18 минуту, 3-х фазный, адекватный по силе. Коэффициент соотношения электрической активности желудка/ДПК натощак снижен, нормализуется после пищевой стимуляции. Коэффициент ритмичности снижен натощак на частотах желудка. Наконец, при варианте дискоординации с гипокинезией ДПК отмечается снижение электрической активности на частотах ДПК натощак. На частотах желудка и после пищевой стимуляции на частотах ДПК - показатели электрической активности в пределах нормы. У всех пациентов с нарушениями моторики по типу дискоординации желудка и ДПК по данным ПКЭГЭГ рентгенологически выявлены: признаки вялого желудка или замедление начальной эвакуации по ДПК у 85 больных (54,8%), у 23 пациентов (14,8%) отмечалось ускорение опорожнения желудка и ускорение начальной эвакуации из ДПК, а у 46 пациентов (29,7%) патологии моторной функции гастродуоденальной зоны не выявлено. При сцинтиграфии замедление опорожнения желудка в этой группе больных регистрируется у 101 пациентов (65,2%), ускоренное опорожнение желудка - у 12 пациентов (7,7%), и опорожнение желудка не нарушено - у 42 больных (27,1%). У 17 пациентов (9,2%) при ПКЭГЭГ были выявлены нарушения моторики гастродуоденальной зоны в виде признаков стеноза выходного отдела желудка (см. рис. 5). У всех больных этой группы выявлены средние либо повышенные показатели кислотопродукции рН-метрически, ощелачивающая функция антрума снижена. Рентгенологически выявлена картина стеноза у 9 больных, у 8 - отмечается снижение тонуса желудка, замедленное его опорожнение без признаков стеноза. При сцинтиграфии у всех 17 пациентов регистрируется замедление опорожнения желудка. Эндоскопически практически у всех пациентов этой группы (94,1%) обнаруживалась желчь в полости желудка натощак, почти у половины пациентов (47,1%) - расширение полости ДПК. Клинически данному миографическому варианту соответствует диспепсический симптомокомплекс с ярко выраженной картиной застойных явлений в желудке (чувство переполнения в животе, раннее насыщение, отрыжка горьким, тошнота, рвота съеденной пищей). В то же время нередко (в 70,6%) у таких пациентов в анамнезе выявлялась язвенная болезнь ДПК. При ПКЭГЭГ электрическая активность желудка натощак резко повышена, электрическая активность ДПК натощак понижена. Ответ на пищевую стимуляцию на частотах желудка ранний и длительный - с 10 по 18-24 минуту, фазовость ответа нарушена и зависит от степени выраженности стеноза (см. рис. 5). Коэффициент ритмичности умеренно повышен на желудке (более благоприятный признак) или в пределах нормы либо снижен (признак более выраженной декомпенсации). Коэффициент соотношения повышен натощак и после стимуляции.
У 22 пациентов (11,9 %) отмечаются признаки нарушения моторики ДПК с явлениями ХДН. Оценивая состояние ДПК у этих больных, мы обнаружили, что ДПК находится в состоянии постоянного гипертонуса, миографически на частотах ДПК выявляется повышение электрической активности и натощак, и после пищевой стимуляции. В связи с этим нами решено в определение данного миографического типа нарушения моторики гастродуоденальной зоны внести коррекцию, уточнив состояние ДПК как гиперкинез. Таким образом, у 10,8% пациентов выявлена ХДН с гиперкинезией ДПК (см. рис. 6), иногда сопровождаемая явлениями гастростаза. У 9 из них (40,2 %) при рН-метрии выявлена нормацидность, у 13 (59,1 %) - гиперацидность, ощелачивающая функция антрума снижена. Рентгенологически у больных с указанной картиной ПКЭГЭГ выявлено: у 18 пациентов (81,8 %) - замедлен пассаж по ДПК, маятник, выраженный ДГР, у 4 (18,2 %) - пассаж по ДПК не изменен. Сцинтиграфически замедление опорожнения желудка отмечалось у всех 22 пациентов. При данной миографической картине клинически выявлялся преимущественно язвенноподобный симптомокомплекс. При ПКЭГЭГ - электрическая активность желудка натощак в среднем в пределах нормы либо несколько повышена, электрическая активность ДПК натощак и при стимуляции повышена в 4-5 раз (см. рис.6). Адекватного ответа на стимуляцию на частотах желудка не получено, ответ на стимуляцию на частотах ДПК длительный. Коэффициент ритмичности повышен в 10 и более раз натощак и при стимуляции, причем снижение коэффициента ритмичности и электрической активности ДПК при стимуляции - хороший прогностический фактор. Коэффициент соотношения снижен.
Частота выявления ДГР у всех пациентов ГЭРБ методом ПКЭГЭГ составляет 82,4 %, причем при ХДН с гиперкинезией ДПК она составляет 100%. Кроме того, с нарастанием степени ГЭРБ отмечается возрастание частоты регистрации ДГР (см. рис.7).
Анализ эффективности различных фармакологических средств в зависимости от вида моторной активности желудка и ДПК Была проведена пробная терапия антисекреторными препаратами в отдельности, а также комбинациями антисекреторных препаратов в сочетании с различными видами прокинетиков (острые фармакологические пробы). В качестве антисекреторного препарата мы использовали ИПП - омепразол (ультоп, фирмы KRKA, Словения), в качестве прокинетических средств - домперидон (мотилиум лингвальный) или метоклопрамид (церукал). Применялись следующие схемы:
С учетом острых фарм проб все больные были рандомизированы на 3 группы. Назначено три схемы лечения различным группам пациентов с ГЭРБ, включающих в себя ИПП ультоп в дозе 20 мг х 2 раза в день; I группа пациентов дополнительно получала в качестве прокинетического средства мотилиум лингвальный по 10 мг х 4 раза в день, II группа - церукал внутрь по 10 мг х 4 раза в день на весь курс лечения. Кроме того, всем пациентам была назначена диета - стол № 16 по Певзнеру для исключения алиментарного фактора, влияющего на моторные проявления желудка и ДПК, с целью нормализации пищеварения в полости ЖКТ. Отмена курса лечения была проведена лишь у 5 пациентов вследствие развития побочных эффектов. Динамика клинической картины ГЭРБ на фоне лечения По окончании курса лечения наблюдалась положительная динамика в регрессии основных симптомов ГЭРБ во всех трех группах (см. рис. 8).
Оценивалась динамика регрессии симптомов дисмоторики желудка и ДПК у пациентов ГЭРБ.
В целом наблюдается значительная положительная динамика в регрессии симптомов нарушений моторики гастродуоденальной зоны, уменьшение частоты выявления основных симптомов моторной дисфункции желудка и ДПК с одновременным увеличением количества пациентов, не предъявляющих жалоб дисмоторного характера после проведенного курса лечения (см. рис. 9). Была проведена опенка жалоб дисмоторного характера после лечения по группам (см. рис.10. А, Б, В). Во всех группах пациентов ГЭРБ отмечается положительная динамика в регрессии проявлений симптомов дисмоторики желудка и ДПК. Однако в III группе наблюдается менее выраженная степень регрессии симптомов дисмоторики (см. рис. 10).
Динамика данных эндоскопического обследования у пациентов ГЭРБ разных групп Была оценена степень выраженности изменений слизистой оболочки нижней трети пищевода при эндоскопии после курса лечения Проведена сравнительная оценка степени выраженности ГЭРБ до и после курса лечения (см. рис. 11).
Во всех группах пациенты с 3 степенью ГЭРБ после 4 недель лечения не выявлены. Общее количество пациентов с 0 степенью (эндоскопически негативной) ГЭРБ значительно возросло после проведенного курса лечения. Таким образом, в целом эндоскопически отмечается положительная динамика по стадиям эзофагита во всех группах. Была проведена оценка регрессии эндоскопической картины после 4 недель лечения по группам (см. таблицу № 3). Таблица 3. Распределение пациентов по степени выраженности эндоскопических проявлений ГЭРБ до и после 4 недель лечения
В I и II группах пациентов, получающих прокинетики мотилиум и церукал, наблюдается значительная нормализация моторики желудка и ДПК, регистрируемая миографически. Но больший эффект отмечается в 1 группе (нормальная моторика желудка и ДПК до лечения составляет 0%, после лечения в 90,5% случаев) по сравнению со II (до лечения нормальная моторика - 0%, после - 82,5% случаев), где в схеме лечения в качестве прокинетика использовался мотилиум. В группе 3, где прокинетики не были включены в группу III. Где прокинетики не были в схему лечения, после курса лечения наблюдается значительный прирост количества больных с нормальной моторной функцией гастродуоденальной зоны (до лечения - 8,5% случаев нормальной моторики, после - 53,8%). В то же время в целом сохраняются моторные нарушения в виде дискоординации гастродуоденальной зоны (см. рис. 13).
При анализе полученных данных выяснилось, что в той группе у большинства пациентов, у которых наблюдались изменения моторики гастродуоденальной зоны до лечения в виде дискоординации, отмечалась нормализация моторики гастродуоденальной зоны после терапии. Отсутствие прироста количества больных с дискоординацией объясняется уменьшением количества больных с явлениями стеноза выходного отдела желудка и признаками ХДН с гиперкинезией ДПК. Сохраняется также значительное количество пациентов с признаками стеноза выходного отдела желудка (см. рис. 14).
Выводы
ГЭРБ - гастроэзофагальная рефлюксная болезнь ДГР- дуоденогастральный рефлюкс ДПК-двенадцатиперстная кишка ЖКТ - желудочно-кишечный тракт И П П - ингибиторы протонной помпы ПКЭГЭГ- периферическая компьютерная электрогастроэнтерография ХДН - хроническая дуоденальная непроходимость ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |  | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
