Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов

H2-блокаторы гистаминовых рецепторов (англ. H₂-receptor antagonists) — лекарственные средства, предназначенные при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Механизм действия Н2-блокаторов основан на блокировании Н₂–рецепторов (называемых также гистаминовыми) обкладочных клеток слизистой оболочки желудка и снижении по этой причине продукции и поступления соляной кислоты в просвет желудка. Относятся к противоязвенным антисекреторным препаратам.

Типы Н2-блокаторов

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе «A02 Препараты для лечения заболеваний связанных с нарушением кислотности» содержит группу:

A02BA Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов
A02BA01 Циметидин
A02BA02 Ранитидин
A02BA03 Фамотидин
A02BA04 Низатидин
A02BA05 Ниперотидин
A02BA06 Роксатидин
A02BA07 Ранитидина висмута цитрат
A02BA08 Лафутидин
A02BA51 Циметидин в сочетании с другими препаратами
A02BA53 Фамотидин в сочетании с другими препаратами

Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств включены следующие блокаторы H2-гистаминовых рецепторов:

• ранитидин — раствор для внутривенного и внутримышечного введения; раствор для инъекций; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой
• фамотидин — лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного ведения; таблетки, покрытые оболочкой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Из истории Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов

История блокаторы H2-гистаминовых рецепторов начинается с 1972 года, когда под руководством Джеймса Блэка в лаборатории компании Smith Kline French в Англии после преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические исследования. Первый селективный Н2-блокатор буримамид оказался недостаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид. Клинические исследования этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении. Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина. Циметидин успешно прошёл клинические исследования и был одобрено в 1974 г. как первый селективный препарат-блокатор Н2-рецепторов. то сыграло революционную роль в гастроэнтерологии, значительно снизив количество ваготомий. За это открытие Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию в 1988 г. Однако Н2-блокаторы не осуществляют полного контроля над блокировкой выработки соляной кислоты, так как воздействуют только на часть механизма, участвующего в её продукции. Они снижают секрецию, вызванную гистамином, но не влияют на такие стимуляторы секреции, как гастрин и ацетилхолин. Это, а также побочные эффекты, эффект «кислотного рикошета» при отмене, ориентировали фармакологов на поиски новых препаратов, снижающих кислотность желудка (Хавкин А.И., Жихарева) Н.С.).

На рисунке справа (А.В. Яковенко) схематически показаны механизмы регуляции секреции соляной кислоты в желудке. Голубым изображена обкладочная (париетальная) клетка, G — гастриновый рецептор, Н₂ — гистаминовый рецептор, М₃ — ацетилхолиновый рецептор.

Кадр из видео Бережная И.В., Камлыгина М.В. Ингибиторы протонной помпы. СИБР как осложнение. Во второй части видео М.В. Камлыгина рассказывает об истории открытия гистамина, Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы.

Н2-блокаторы — относительно устаревшие лекарства

Сравнение суточной антисекреторной активности блокаторов H2-рецепторов (ранитидин) и омепразола (Маев И.В. и др.)

Н2-блокаторы по всем фармакологическим параметрам (кислотоподавлению, времени действия, числу побочных эффектов и т.п.) уступают более современному классу лекарств — ингибиторам протоновой помпы, однако у ряда пациентов (в силу генетических и иных особенностей), а также по экономическим соображениям, некоторые из них (в большей степени фамотидин, в меньшей — ранитидин) применяются в клинической практике.

Из антисекреторных средств, снижающих продукцию соляной кислоты в желудке, в настоящее время в клинической практике находят своё применение два класса: H₂-блокаторы гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы. H₂-блокаторы имеют эффект тахифилаксии (снижение лечебного эффекта препарата при повторном приёме), а ингибиторы протонной помпы — нет. Поэтому ингибиторы протонной помпы могут быть рекомендованы для длительной терапии, а H₂-блокаторы — нет. В механизме развития тахифилаксии H₂-блокаторов играет роль повышение образования эндогенного гистамина, конкурирующего за H₂-гистаминовые рецепторы. Появление этого феномена наблюдается в течение 42 часов с момента начала терапии H₂-блокаторами (Никода В.В., Хартукова Н.Е.).

В лечении пациентов с язвенными гастродуоденальными кровотечениями применение H₂-блокаторов не рекомендовано, предпочтительным является использование ингибиторов протонной помпы (Российское общество хирургов).

Время в пределах суток, в течение которого внутрижелудочная кислотность повышается выше 4,0 рН, при приёме распространённых лекарственных препаратов. O60, омепразол, 60 мг один раз в сутки. O30, омепразол, 30 мг один раз в сутки. O20, омепразол, 20 мг один раз в сутки. R3N, ранитидин, 300 мг перед сном. R150, ранитидин, 150 мг два раза в сутки. F40, фамотидин, 40 мг перед сном. C8N, циметидин, 800 мг перед сном. C4Q, циметидин, 400 мг четыре раза в день. C4B, циметидин, 400 мг два раза в сутки. C1G, циметидин, 200 мг 3 раза в дневное время и 400 мг перед сном. ANT, антацид, 150 ммоль семь раз в день (Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W., 1992).

Кадр из второй части видео Бережная И.В., Камлыгина М.В. Ингибиторы протонной помпы. СИБР как осложнение.




Кадр «Механизм действия Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов» из видеолекции для студентов 3-го курса лечебного факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова: Мельников К.Н. Средства, влияющие на ЖКТ

На сайте www.GastroScan.ru в разделе «Видео» имеются подраздел для пациентов «Популярная гастроэнтерология» и подразделы «Для врачей» и «Для студентов медицинских ВУЗов и ординаторов», содержащий видеозаписи докладов, лекций, вебинаров по различным направлениям гастроэнтерологии для профессионалов здравоохранения и обучающихся медицине.

Резистентность к H₂-блокаторам

При терапии как блокаторам Н2-рецепторов гистамина, так и ингибиторами протонной помпы, у 1–5% пациентов имеется полная резистентность к данному препарату. У этих больных при мониторировании рН желудка не наблюдалось существенного изменения уровня интрагастральной кислотности. Встречаются случаи резистентности только к какой-либо одной группе препаратов: блокаторам Н2-рецепторов гистамина 2-го (ранитидин) или 3-го поколения (фамотидин), или какой-либо группе ингибиторов протонной помпы. Увеличение дозы при резистентности к препарату, как правило, безрезультатно и требуется его замена на другой тип препарата (Рапопорт И.С. и др.).

Сравнительные характеристики H2-блокаторов

Некоторые фармакокинетические характеристики H2-блокаторов (С.В. Бельмер и др.):

Характеристики	Циметидин	Ранитидин	Фамотидин	Роксатидин
Биодоступность,%	60-80	50-60	30-50	90-100
Т½, ч	2	2	3,5	6
Терапевтическая концентрация, нг/мл	500-600	100-200	20-40	200
Ингибирование продукции кислоты, %	50	70	70	70
Почечная экскреция, %	50-70	50	50	50

Сравнительные характеристики Н2-блокаторов (Корниенко Е.А., Фадина С.А.):

Показатель	Циметидин	Ранитидин	Фамотидин	Низатидин	Роксатидин
Эквивалентные дозы (мг)	800	300	40	300	150
Степень угнетения продукции HCl за 24 часа (%)	40-60	70	90	70-80	60-70
Длительность угнетения ночной базальной секреции (час.)	2-5	8-10	10-12	10-12	12-16
Влияние на уровень гастрина в сыворотке крови	повышает	повышает	не меняет	не меняет	не меняет
Частота побочных эффектов (%)	3,2	2,7	1,3	редко	редко

Н2-блокаторы и Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Инфекция, вызванная Clostridium difficile, является значимой проблемой для здравоохранения. Имеются доказательства наличия связи между лечением антисекреторными препаратами и развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Также существует связь между терапией Н2-блокаторами и Clostridium difficile-ассоциированной диареей. При этом у пациентов, дополнительно получавших антибиотики, вероятность развития такой диареи значительно выше. Количество пациентов, которое надо пролечить Н2-блокаторами для возникновения одного случая Clostridium difficile-ассоциированной диареи к 14 дню после выписки из стационара у пациентов, получавших или не получавших антибиотики, составило 58 и 425, соответственно (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).

Публикации для профессионалов здравоохранения, рассматривающие вопросы лечения заболеваний ЖКТ с помощью H2-блокаторов гистаминовых рецепторов

• Алексеенко С.А., Логинов А.Ф., Максимова И.Д. Использование малых доз H2-блокаторов III поколения в лечении диспепсии // Consilium-Medicum. – 2005. – том 7. – № 2.


• Охлобыстин А.В. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии // РМЖ. Болезни органов пищеварения. – 2002. – Т.4. – №1.


• Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Коваленко А.А. Блокаторы гистаминовых рецепторов. Кислотозависимые состояния у детей / Под ред. акад. РАМН В.А. Таболина. – М. – 1999. – 112 с.


• Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов // Фарматека. – 2000. – № 9. – с. 9–15.


• Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Mar;66(3):516-554.


• Ракитин Б.В. Основные рекомендации в статье: Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018.


• Колесникова И.Ю., Волков В.С. Диагностика и лечение кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта. Руководство для врачей / М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2014. — 432 с.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «H2-блокаторы», содержащий статьи, затрагивающие воппросы терапии органов ЖКТ с помощью H2-блокаторов гистаминовых рецепторов.

Торговые наименования Н2-блокаторов

В России зарегистрированы (были зарегистрированы) следующие Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов:

• активное вещество циметидин: Альтрамет, Апо-Циметидин, Беломет, Гистодил, Йенаметидин, Нейтронорм, Ново-Циметин, Примамет, Симесан, Тагамет, Улкузал, Улькометин, Цемидин, Цигамет, Цимегексаль, Цимедин, Цимет, Циметидин, Циметидин Ланнахер, Циметидин-Ривофарм
• активное вещество ранитидин: Аситэк, Ацидекс, Ацилок, Веро-Ранитидин, Гистак, Зантак, Зантин, Зоран, Раниберл 150, Ранигаст, Ранисан, Ранисон, Ранитидин, Ранитидин Врамед, Ранитидин СЕДИКО, Ранитидин-АКОС, Ранитидин-Акри, Ранитидин-БМС, Ранитидин-ратиофарм, Ранитидин-Ферейн, Ранитидина гидрохлорид, Ранитидина таблетки, покрытые оболочкой, Ранитин, Рантаг, Рантак, Рэнкс, Улкодин, Ульран, Язитин
• активное вещество фамотидин: Антодин, Блокацид, Гастероген, Гастросидин, Квамател, Квамател мини, Лецедил, Пепсидин, Ульфамид, Ульцеран, Фамонит, Фамопсин, Фамосан, Фамотел, Фамотидин, Фамотидин-ICN, Фамотидин-АКОС, Фамотидин-Акри, Фамотидин-Апо, Фамоцид
• активное вещество низатидин: Аксид
• активное вещество роксатидин: Роксан
• активное вещество ранитидина висмута цитрат: Пилорид

Лекарства с активным веществом ниперотидин и лафутидин в России не зарегистрированы.

В США зарегистрированы следующие брэнды Н2-блокаторов:

• рецептурные: Tagamet 400 (циметидин), Zantac (ранитидин), Tritec (ранитидина висмута цитрат), Pepcid (фамотидин), Duexis (фамотидин), Axid (низатидин), Nizatidin (низатидин)
• безрецептурные (Over-the-Counter, OTC), отличающиеся от рецептурных пониженным содержанием действующего вещества и предназначенные для купирования изжоги: Tagamet HB (циметидин), Zantac 75 (ранитидин), Pepcid AC (фамотидин), Pepcid Complete (фамотидин), Axid AR (низатидин).

В Японии, кроме «обычных», зарегистрированы препараты с действующим веществом лафутидином: Protecadin и Stogar.


Назад в раздел