Фарбер А.В., Никонов Е.Л. Лечебно-диагностический алгоритм при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Доказательная гастроэнтерология. 2012. № 2. С. 68–76.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Фарбер А.В. / Никонов Е.Л.


Лечебно-диагностический алгоритм при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

К.м.н. А.В. Фарбер1*, д.м.н., проф. Е.Л. Никонов2

1 Международный медицинский центр «ОН КЛИНИК», Московское ГТУ Банка России;

2 ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента РФ


В работе рассматриваются клинические проявления, лабораторные и инструментальные методы исследования (обязательные и дополнительные), использующиеся при диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее возможных осложнений. Указываются клинические и клинико-морфологические особенности заболевания, а также мероприятия в рамках лечебно-диагностического алгоритма с позиций доказательной медицины.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов гистамина, пищевод Баррета, аденокарцинома пищевода, антирефлюксные мероприятия.


The algorithm of therapeutic and diagnostic measures for gastroesophageal reflux disease

A.V. Farber1, E.L. Nikonov2

1 «ON KLINIK» International Medical Centre, Moscow;

Polyclinic No 1, General Management Department of the Presidential Administration, Moscow


Clinical manifestations of gastroesophageal reflux disease are considered in conjunction with the laboratory and instrumental methods (both obligatory and auxiliary) used for diagnostics of this pathological condition and its possible complications. The main clinical and morphological features of the disease are discussed in conjunction with the measures to be taken in the framework of the therapeutic and diagnostic algorithm from the perspective of evidence-based medicine.

Key words: gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, histamine H2-receptor antagonists, Barrett’s oesophagus, adenocarcinoma of the oesophagus, antireflux measures.

*e-mail: drfаrbеr@rаmblеr.ru


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из наиболее часто встречающихся в клинической практике заболеваний. Согласно одному из определений, ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное спонтанным, регулярно повторяющимся ретроградным поступлением в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, приводящим к повреждению дистального отдела пищевода и/или появлению характерных симптомов (изжога, загрудинные боли, дисфагия). Наиболее широко известное научно обоснованное Монреальское (2005) определение экспертов трактует ГЭРБ как состояние, при котором рефлюкс содержимого желудка в пищевод вызывает появление беспокоящих пациента («trouble-some») симптомов и/или развитие осложнений заболевания. К наиболее характерным клиническим проявлениям ГЭРБ относят изжогу и регургитацию, а наиболее распространенным осложнением считают рефлюкс-эзофагит. Диагноз ГЭРБ правомерен при сочетании характерных симптомов ГЭРБ (пищеводных и внепищеводных синдромов) с данными инструментальных методов диагностики (рН-метрии пищевода, внутрипищеводной манометрии, эндоскопического, гистологического или электронно-микроскопического исследований).

Истинный уровень заболеваемости установить трудно, так как значительная часть больных длительно наблюдаются разными специалистами по поводу внепищеводных проявлений ГЭРБ [1]. У большинства пациентов с симптомами ГЭРБ при эндоскопическом исследовании изменения не выявляются. Распространенность ГЭРБ оценивается как высокая [2]: только в США она составляет около 20 млн пациентов [3]. В США ежегодно имеет место более 2 млн обращений к врачу по поводу ГЭРБ, при этом большинство (55,8%) обратившихся — женщины; средний возраст пациентов составляет 56,6 года. Среди взрослого населения Европы и США изжога, кардинальный симптом ГЭРБ, встречается в 20-40% случаев, однако только 2% пациентов лечатся по поводу рефлюкс-эзофагита. Рефлюкс-эзофагит выявляется у 6-12% лиц, которым проводится эндоскопическое исследование. Частота выявления ГЭРБ увеличивается с возрастом (особенно после 40 лет).

Практически 80% пациентов с ГЭРБ имеют более одного сопутствующего заболевания. В эпидемиологии заболевания существуют половые, возрастные, расовые и этнические различия. Так, например, у мужчин эзофагит выявляется в 2 раза чаще, чем у женщин. ГЭРБ более распространена среди европеоидов, у которых также чаще встречаются аденокарцинома и пищевод Баррета, чем у негроидов.

При обследовании более 900 пациентов с ГЭРБ с использованием Psychological General Well-being index (PGWB) и Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) отмечено, что ГЭРБ оказывает негативное влияние на показатели качества жизни. С увеличением возраста, ростом благосостояния, а также на фоне успешного лечения наблюдается улучшение качества жизни пациентов с ГЭРБ [4]. При изучении качества жизни с помощью шкалы SF-36 у 533 пациентов с ГЭРБ установлено, что по некоторым показателям оно ниже, чем у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией [5].

Для описания разных вариантов клинического течения заболевания используют синдромный подход, согласно которому выделяют пищеводные и внепищеводные синдромы ГЭРБ. К внепищеводным отнесены синдромы, связь которых с ГЭРБ доказана (рефлюкс-индуцированный кашель, ларингит рефлюксной природы, рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма, эрозии эмали зубов рефлюксной природы) или предполагается (фарингит, синуситы, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит).

Классический рефлюксный синдром (по классификации Всемирной организации здравоохранения — эндоскопически негативная ГЭРБ) проявляется изжогой, отрыжкой и регургитацией. По определению Научного общества гастроэнтерологов России, термином «изжога» обозначают чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой», распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения. При отрыжке происходит отхождение воздуха из пищевода и желудка через рот. Рефлюкс содержимого желудка в ротовую полость или нижнюю часть глотки обозначают термином «регургитация».

Боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца (non-cardiac chest pain), — частое осложнение ГЭРБ, требующее тщательной дифференциации от синдрома кардиальной боли. Необходимо иметь в виду, что боли в грудной клетке, вызванные рефлюксом, клинически могут быть аналогичны таковым при стенокардии.

Боли в грудной клетке, связанные с заболеваниями сердца и/или их провоцирующие, могут проявляться стенокардией, развитием ишемии миокарда при рефлюксе содержимого желудка в пищевод, а также сопровождаться подъемами артериального давления, аритмией или развиваться самостоятельно.

К внепищеводным проявлениям ГЭРБ относят следующие синдромы: орофарингеальный (воспаление носоглотки и подъязычной миндалины, развитие эрозии эмали зубов, кариеса, периодонтита, фарингит, ощущение кома в горле); отоларингеальный (ларингит, изредка ларингеальный круп, язвы, гранулемы и полипы голосовых складок, стенозирование гортани ниже голосовой щели, рак гортани, средний отит, оталгия, ринит); бронхолегочный (проявляется хроническим рецидивирующим бронхитом, развитием бронхоэктазов, аспирационной пневмонии, абсцессов легкого, кровохарканьем, ателектазом легкого или его долей, пароксизмальным ночным апноэ и приступами пароксизмального кашля, бронхиальной астмой). Кроме того, к внепищеводным проявлениям ГЭРБ некоторые авторы относят халитоз (неприятный запах изо рта), гастропарез, икоту, а также боли в спине, имитирующие заболевания позвоночника.

Основными принципами диагностики и лечения ГЭРБ являются положения Генвальских (1997 г.) и Монреальских (2005 г.) соглашений, которые выстроены с позиций доказательной медицины. При этом в качестве тактической задачи определена необходимость уменьшить выраженность симптомов заболевания и улучшить качество жизни больных [6]. В качестве стратегических долгосрочных целей избраны профилактика эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода и осложнений заболевания — пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода (АКП) [7].

Наиболее эффективным методом выявления гастроэзофагеального рефлюкса является суточная рН-метрия пищевода (класс рекомендаций А)[8]. Данное исследование считают наиболее эффективным тестом для выявления патологического рефлюкса у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ, а также при эзофагите, резистентном к медикаментозной терапии (уровень доказательства I-II) [8]. Суточное мониторирование внутрипищеводного рН позволяет оценить частоту, продолжительность и выраженность рефлюкса, влияние на него положения тела, приема пищи и лекарственных средств, а также выявить случаи рефлюкса еще до развития эзофагита. Пищеводный рефлюкс считают патологическим, если общее число эпизодов рефлюксов в течение 1 сут превышает 50 или если суммарная продолжительность снижения пищеводного рН ниже 4,0 за 1 сут составляет более 1 ч. Частота возникновения симптомов рефлюкса прямо пропорциональна времени с рН пищевода меньше 4. Для улучшения диагностического значения результатов во время исследования пациентам рекомендуют сохранять прежний уровень активности, минимально ограничивать образ жизни и диету [9]. Чувствительность и специфичность суточного мониторирования рН для выявления патологического рефлюкса составляет 60-96 и 91-98% соответственно [8]. Суточное мониторирование рН можно рассматривать как несовершенный «золотой стандарт» диагностики в связи с тем, что до 1/3 пациентов с эндоскопически подтвержденным эзофагитом могут иметь нормальные показатели кислотопродукции (уровень доказательства II) [8].

Установлено определяющее значение рефлюкса содержимого двенадцатиперстной кишки в пищевод при развитии пищевода Баррета в условиях сниженной кислотопродукции в желудке. Для выявления рефлюкса желчи в пищевод может использоваться метод мониторирования билирубина в пищеводе (билиметрия) с помощью спектрофотометрического исследования в течение 1 сут. Патологическим билиарным рефлюксом считают время нахождения билирубина в пищеводе, которое превышает 0,14% всего периода регистрации [10].

С помощью эзофагоманометрии измеряют давление в пищеводе, используя специальные баллонные зонды. Исследование может дать ценные сведения о понижении давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера (НПС), о нарушениях перистальтики и тонуса пищевода. У здоровых лиц давление в зоне НПС составляет 20,8±3,0 мм рт.ст., у пациентов с ГЭРБ оно снижается до 8,9± 2,3 мм рт.ст. [11]. Для диагностики ГЭРБ манометрия пищевода имеет весьма ограниченное значение: ее чувствительность составляет 58%, а специфичность — 84%. При ГЭРБ обычно сочетаются манометрически определяемое уменьшение перистальтики пищевода, гипотензия в области НПС, его уменьшенная протяженность и/или повышенное количество транзиторных расслаблений (уровень доказательств III) [8].

Для выявления ГЭРБ также используют метод высокодозной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП). Чувствительность и специфичность данного метода, при котором двойную стандартную дозу ИПП применяют не менее 1 нед, составляют 75-83 и 55-85% соответственно. Данный метод диагностики может оказаться полезным у пациентов с атипичными проявлениями ГЭРБ, в частности, при болях в грудной клетке, не связанных с заболеваниями сердца (non-cardiac chest pain). У этой категории пациентов чувствительность эмпирического лечения высокими дозами омепразола (40 мг утром и 20 мг вечером) составила 78% и специфичность - 85%. При использовании стандартных доз ИПП чувствительность и специфичность ниже [9].

Для диагностики ГЭРБ также проводят сцинтиграфию пищевода с радиоактивным изотопом технеция. При ГЭРБ выявляют задержку принятого изотопа в пищеводе более 10 мин. Кроме того, при пищеводе Баррета скопление изотопа наблюдают в цилиндрическом эпителии.

Рентгеновское контрастное исследование пищевода для диагностики ГЭРБ имеет весьма ограниченное значение (класс рекомендаций А) [8]. Рефлюкс контрастного препарата, признаки несостоятельности кардии, хиатальной грыжи и эзофагита, выявляемые при рентгеновском контрастном исследовании, имеют низкую чувствительность и специфичность по сравнению с таковыми при эндоскопии или суточном мониторировании рН. Так, для эзофагита легкой степени тяжести рефлюкс бария при рентгеновском контрастном исследовании имеет чувствительность 25%, а специфичность — 80%. Рефлюкс контрастного препарата в процессе рентгеновского исследования определяется только в течение 25-75% времени исследования у пациентов с ГЭРБ и ложнопозитивен у 20% пациентов контрольной группы (здоровые волонтеры; уровень доказательства II-III) [8]. Установлено, что рентгеновское контрастное исследование пищевода является наиболее чувствительным методом диагностики стриктур пищевода и может использоваться для обследования пациентов с дисфагией [8].

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) является «золотым стандартом» диагностики повреждений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта (класс рекомендаций А) [8].

Чувствительность и специфичность ЭГДС для диагностики ГЭРБ составляет 50 и 100% соответственно, для выявления формирующихся стриктур и пищевода Баррета — 50 и 95% [9].

Для оценки степени тяжести рефлюкс-эзофагита, по данным эндоскопического исследования, применяют классификацию Savary-Miller (1978) [12] и Лос-Анджелесскую классификационную систему, принятую в 1994 г. X Всемирным съездом гастроэнтерологов [13]. Согласно классификации Savary-Miller, выделяют следующие степени тяжести эзофагита: 1-я — отдельные, не сливающиеся эрозии и/ или эритема дистального отдела пищевода; 2-я — сливающиеся эрозии, но не захватывающие большую часть слизистой оболочки; 3-я — сливающиеся эрозии нижней трети пищевода, охватывающие всю поверхность слизистой оболочки; 4-я — осложненные формы поражения в виде стеноза пищевода, хронической язвы или пищевода Баррета. Лос-Анджелесская эндоскопическая классификация эрозивных форм рефлюкс-эзофагита предполагает выделение четырех степеней тяжести: степень А — одно (или более) поражение слизистой оболочки длиной менее 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки; степень В — одно (или более) поражение слизистой оболочки длиной более 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки; степень С — одно (или более) поражение слизистой оболочки, распространяющееся на 2 или более складки слизистой оболочки, но занимающее менее 75% окружности пищевода; степень D — одно (или более) поражение слизистой оболочки, занимающее 75% и более окружности пищевода.

При гистологическом исследовании биоптатов пищевода у пациентов с ГЭРБ могут выявляться неспецифичные изменения в виде элементов воспаления (отек, лимфоцитарная или эозинофильная инфильтрация, дилатация капилляров), а также невоспалительные изменения в виде гиперплазии базальных клеток, утолщения базальной пластинки, которая может составлять до 15% и более толщины эпителиального слоя [14].

Длительный анамнез симптомов ГЭРБ, особенно у пациентов старше 50 лет, диктует необходимость проведения ЭГДС для исключения пищевода Баррета [15]. Установлено, что пищевод Баррета у пациентов с 5-летним анамнезом симптомов ГЭРБ выявляется в 5 раз чаще, чем у пациентов с длительностью симптомов менее 1 года. Эндоскопическое наблюдение за пациентами с пищеводом Баррета позволяет диагностировать АКП на более ранних стадиях и улучшить показатели выживаемости (риск развития АКП у пациентов с пищеводом Баррета в 30-40 раз выше, чем в общей популяции; уровень доказательства II) [8]. Пищевод Баррета — патологическое состояние, при котором многослойный плоский эпителий пищевода замещается специализированным тонкокишечным цилиндрическим эпителием. Специализированный цилиндрический эпителий — это неполная тонкокишечная метаплазия с наличием бокаловидных клеток. Если метаплазия проявляется цилиндрическим эпителием кардиального или фундального типа слизистой оболочки желудка, то риск развития АКП не увеличивается. Однако при появлении специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия риск озлокачествления становится явным.

Для выявления участков метаплазии эпителия, свойственных пищеводу Баррета, при ЭГДС проводят хромоскопию [16] с использованием метиленового или толуидинового синего, либо фенолового красного. При этом происходит окрашивание участков метаплазии, оценивается их распространенность и проводится биопсия.

Для выявления цилиндрического эпителия Баррета или АКП при эндоскопическом исследовании рекомендуют проводить биопсию из четырех квадрантов, начиная от гастроэзофагеального соединения проксимально через каждые 1—2 см по направлению к проксимальному краю слизистой оболочки при пищеводе Баррета, а также из любого подозрительного участка [17].

При отсутствии признаков эзофагита при ЭГДС (эндоскопически негативная ГЭРБ) для диагностики заболевания может быть полезен тест Бернстайна, при котором после введения 15 мл 0,1% раствора соляной кислоты в нижние отделы пищевода через назоэзофагеальный зонд появляются боли.

Накоплен достаточный материал и опубликовано большое количество обзоров и результатов мета-анализов исследований, посвященных лечению ГЭРБ [18—21].

В первую очередь пациенту с ГЭРБ рекомендуют изменить привычки и образ жизни, соблюдать так называемые антирефлюксные мероприятия [22, 23], внимательно следить за течением заболевания и появлением тревожных симптомов (дисфагия или одинофагия; кровотечение; беспричинная потеря массы тела; раннее насыщение; регургитация кислоты с возникновением кашля, одышки, охриплости голоса; боли в грудной клетке; частая рвота) [8].

Лечебная тактика при ГЭРБ устоявшаяся. Общепризнано первенство ИПП, которые превосходят антагонисты Н2-рецепторов гистамина (АН2-РГ) и плацебо в скорости достижения ремиссии и обеспечивают надежный контроль симптомов при длительном применении.

В качестве терапии первой линии во всех случаях ГЭРБ используют современные ИПП в адекватных дозах, которые затем постепенно снижают до поддерживающих с дальнейшим их назначением в режиме «on demand» (по требованию). Это так называемая схема «step-down» терапии, т.е. лечения со снижением интенсивности, которое рекомендуется как наиболее эффективное и безопасное при всех формах рефлюксной болезни [4] в течение месяцев, а в некоторых случаях и лет.

Стандартные дозы ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) имеют сопоставимые показатели частоты достижения стойкой ремиссии при рефлюкс-эзофагите [19, 24-29]. Оценивая скорость достижения ремиссии при 8-недельном наблюдении, исследователи отдают предпочтение S-изомеру омепразола — эзомепразолу в суточной дозе 40 мг при сравнении с омепразолом (20 мг/сут) и лансопразолом (30 мг/сут). Преимущества эзомепразола над другими ИПП доказаны только при эзофагите С- и D-стадии по Лос-Анджелесской классификации. Эффективность лечения ИПП достаточно высока, и, по данным A. Levy и соавт. (2004) [30], внутрипищеводная рН-метрия у пациентов с сохраняющимися клиническими проявлениями на фоне длительного приема ИПП позволяет определить причину возникновения симптомов у очень незначительного числа пациентов.

С позиций доказательной медицины антисекреторная терапия признана эффективной у пациентов с ГЭРБ в отношении как краткосрочных, так и долгосрочных перспектив [2]. Однако в последние годы исследователи все чаще высказываются против назначения антисекреторной терапии всем категориям больных с ГЭРБ [31—33]. Данные нескольких исследований свидетельствуют о том, что существует проблема резистентности к антисекреторным препаратам, которая чрезвычайно актуальна для клинической практики, поскольку определяет эффективность лечения обострения заболевания и поддерживающей антисекреторной терапии и требует дальнейшего изучения [34]. Определение эффективности действия антисекреторных препаратов представляется сложной задачей фармакотерапии не только ГЭРБ, но и всех кислотозависимых заболеваний вследствие существования разных методологических подходов и принципов интерпретации полученных данных.

До настоящего времени не решен вопрос о влиянии инфекции Helicobacter pylori на течение ГЭРБ. Существуют полярные точки зрения. Согласно одной из них, H. pylori не влияет на течение ГЭРБ и неязвенной диспепсии [35], другой — H. pylori снижает риск ГЭРБ и улучшает течение рефлюкс-эзофагита, предотвращая развитие пищевода Баррета и аденокарциномы кардиального отдела желудка. У больных ГЭРБ распространенность инфекции H. pylori снижена в 2 раза по сравнению со средней в популяции. Кроме того, масштабное снижение инфицированности H. pylori в странах Запада связывают с резким ростом заболеваемости пищеводом Баррета и аденокарциномой кардиального отдела желудка [36—38].

Проблемы взаимоотношений инфекции H. pylori и ГЭРБ отражены в решениях Согласительной конференции «Маастрихт-IV» (2010) [39]. По заключению экспертов, инфекция H. pylori не оказывает влияния на тяжесть и рецидивирование симптомов, а также эффективность лечения ГЭРБ; эрадикация H. pylori не ведет к утяжелению симптомов предшествующей ГЭРБ и не влияет на эффективность проводимого лечения (уровень доказательности 1а с данными, полученными в ходе рандомизированных контролируемых исследований хорошего методологического качества и гомогенности; степень рекомендаций А). В эпидемиологических исследованиях установлена негативная связь между распространенностью H. pylori, тяжестью ГЭРБ и заболеваемостью АКП (уровень доказательности 2а с данными, полученными в ходе гомогенных нерандомизированных исследований; степень рекомендаций В) [39].

Определенные надежды вселяет то обстоятельство, что вне зависимости от наличия хеликобактерной инфекции в нескольких рандомизированных клинических исследованиях подтверждена высокая безопасность ИПП при их длительном использовании у пациентов с ГЭРБ [40—42].

В одном из крупных исследований показано, что у большинства пациентов с рефлюкс-эзофагитом и хеликобактерной инфекцией при длительной терапии антисекреторными препаратами развивается пангастрит [43]. Эрадикация инфекции сопровождается устранением хронического воспаления и регрессий атрофии желез слизистой оболочки фундального отдела желудка. Эрадикация инфекции H. pylori не ухудшает течение ГЭРБ и не требует увеличения поддерживающих доз ИПП. Авторы рекомендуют эрадикацию инфекции H. pylori у всех больных рефлюкс-эзофагитом при назначении поддерживающей терапии ИПП. В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых [44] при необходимости длительного приема ИПП, например при эрозивной форме ГЭРБ, назначение эрадикационной терапии желательно, несмотря на то что статус инфекции не оказывает влияния на выраженность симптомов, их рецидив и результаты лечения.

В связи с увеличением в последние годы распространенности пищевода Баррета и АКП становится весьма актуальным вопрос о хирургическом лечении ГЭРБ. Установлено, что с 1975 по 2001 г. распространенность АКП в США повысилась с 3,8 до 22,3 случая на 1 млн жителей [45].

Показания к проведению хирургического лечения при ГЭРБ целесообразно определять в следующих ситуациях: при сохранении симптомов заболевания, несмотря на непрерывную консервативную терапию более 12 мес; при упорной регургитации содержимого желудка в пищевод и полость рта; при развитии осложнений ГЭРБ (рефлюкс-эзофагита, эрозий, язв, кровотечения, стриктур) на фоне постоянной медикаментозной терапии; при длительном анамнезе пищевода Баррета в связи с опасностью развития АКП; при невозможности проведения адекватного консервативного лечения вследствие социально-экономических условий. Необходимо иметь в виду, что в части случаев даже после хирургического лечения (антирефлюксной хирургии) сохраняется потребность в применении ингибиторов секреции.

Хирургическое антирефлюксное лечение (антирефлюксная хирургия) рассматривается как способ альтернативного лечения у пациентов с резистентным к длительной максимальной кислотосупрессивной терапии рефлюкс-эзофагитом и сохраняющимися симптомами (степень рекомендаций А с данными, полученными в ходе рандомизированных контролируемых исследований) [9].

Оптимальным считают выполнение хирургического лечения пациентам моложе 50 лет с документально подтвержденной ГЭРБ, у которых постоянная поддерживающая терапия ИПП невозможна вследствие проблем социального и экономического характера; при наличии тяжелой ГЭРБ со стриктурами, эрозивным эзофагитом, пищеводом Баррета и выраженными симптомами регургитации даже на фоне медикаментозного контроля над изжогой. Эффективность антирефлюксной хирургии примерно аналогична таковой при постоянной поддерживающей терапии ИПП на протяжении 5 лет. Имеются сообщения о сохранении ее эффективности в течение 20 лет. При стриктурах пищевода хорошие результаты дает эндоскопическая баллонная дилатация, при пищеводе Баррета — абляционные технологии (фотодинамическая терапия, аргоноплазменная коагуляция, эндоскопическая мультиполярная мукозэктомия; уровень доказательности II—III) [8].

Хирургическое лечение наиболее эффективно (75—90%) для купирования изжоги и регургитации и менее эффективно (50-75%) для устранения внепищеводных симптомов. Тем не менее при длительном наблюдении показано, что примерно половина пациентов возобновляют прием антирефлюксных препаратов через 3-5 лет после хирургического лечения, что связывают с низким качеством отбора пациентов на хирургическое лечение и неудовлетворительными результатами самих операций [20].

Отношение хирургического сообщества к тактике лечения пациентов с ГЭРБ в современных условиях сформулировано в статье P. Chandrasoma и T. DeMeester [15, 46]. Использование кислотосупрессивных препаратов не предотвращает развитие АКП и приводит к значительным материальным затратам на приобретение этих лекарственных средств [47]. Неоспоримым преимуществом хирургического лечения является его более низкая стоимость по сравнению с таковой пожизненного приема ИПП [48]. Результаты антирефлюксной хирургии и медикаментозного лечения ГЭРБ примерно эквивалентны в плане контроля симптомов заболевания. Антирефлюксная хирургия в случае успеха уменьшает количество эпизодов рефлюкса и нормализует рН в пищеводе более чем у 85% пациентов [49]. При этом уменьшается продолжительность контакта эпителия пищевода и рефлюксируемого желудочного сока, что теоретически должно способствовать снижению риска развития АКП [50, 51].

По нашему мнению, при ведении пациентов с ГЭРБ можно использовать следующий алгоритм [52].

Диагностические мероприятия

Сбор жалоб и осмотр. В обязательном порядке проводят сбор жалоб и анамнеза и стандартное клиническое обследование пациента. Дополнительными являются консультации гастроэнтеролога (при неуверенности в диагнозе, атипичных или внепищеводных проявлениях ГЭРБ, подозрении на осложнения заболевания; для принятия решения о необходимости изучения внепищеводных проявлений ГЭРБ, ЭГДС или суточного рН-мониторирования, назначения эмпирической терапии; проведения эндоскопии при наличии факторов риска пищевода Баррета), отоларинголога (при наличии отоларингеальных симптомов, включающих хриплое шумное дыхание, хроническую охриплость голоса, неприятный запах изо рта, фарингит), пульмонолога (при наличии легочных симптомов — одышки, хронического кашля, при нарушении дыхания), хирурга (при симптомах ГЭРБ, рефрактерных к максимальной медикаментозной терапии, подозрении на осложнения ГЭРБ — кровотечение, стриктуру или АКП) и кардиолога (при неопределенных болях в грудной клетке у пациентов с ГЭРБ, не купирующихся на фоне приема ингибиторов секреции).

Функциональные методы исследования. В обязательном порядке проводят электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, дополнительно — исследование функции внешнего дыхания (при наличии жалоб для исключения патологии органов дыхания) и велоэргометрию (при болях в грудной клетке для исключения кардиальной патологии).

Лабораторные методы исследования. В обязательном порядке проводят общий анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, мочевина, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, общий белок и его фракции, билирубин, калий, натрий, хлориды), общий анализ мочи, копрограмму, исследование кала на скрытую кровь и амбулаторное суточное мониторирование рН. Дополнительно для комплексной клинической оценки пациента, выявления осложнений и сопутствующих заболеваний определяют группу крови и резус-фактор (если не определяли ранее), HBs-Аg, титр суммарных антител к вирусу гепатита С, антител к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к Treponema pallidum (реакция пассивной гемагглютинации или иммуноферментный анализ), при подозрении на кровотечение изучают коагулограмму (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время, международное нормализованное отношение) и уровень ретикулоцитов крови.

Инструментальные методы диагностики. В обязательном порядке проводят первичную ЭГДС с биопсией из визуально измененных зон слизистой оболочки пищевода и повторную ЭГДС также с биопсией из визуально измененных зон слизистой оболочки пищевода (ее необходимость и сроки проведения определяются данными первичной ЭГДС, наличием или отсутствием метаплазии и дисплазии, степенью дисплазии эпителия при морфологическом исследовании биоптатов пищевода при первичной ЭГДС, сохранением клинических проявлений заболевания на фоне стандартной или высокодозной кислотосупрессивной терапии); рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Дополнительно при наличии клинических признаков нарушения эвакуации, симптомах дисфагии и тревожных симптомах проводят рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с контрастированием. Для выявления дисплазии эпителия, кишечной метаплазии и определения оптимальных точек взятия биоптатов проводят хромоэзофагоскопию; для выявления очагов злокачественного поражения у пациентов с пищеводом Баррета и высокой степенью дисплазии — эндоскопическое ультразвуковое сканирование пищевода.

Морфологические методы исследования. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода проводят в обязательном порядке у пациентов с длительностью анамнеза заболевания более 5 лет, при наличии тревожных симптомов (дисфагия, быстрое насыщение пищей, немотивированная потеря массы тела), пациентов мужского пола в старше 50 лет, при наличии кишечной метаплазии или дисплазии эпителия в ранее выполненных исследованиях. Цитологическое исследование соскоба (щеточную биопсию) слизистой оболочки пищевода проводят одновременно с гистологическим исследованием.

Лечение

Общие мероприятия предполагают изменение привычек и образа жизни (антирефлюксные мероприятия), решение вопроса о целесообразности приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, нитраты, антихолинергические препараты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, α-адреноблокаторы, простагландины, седативные средства) и препаратов, потенциально вызывающих эзофагит (нестероидные противовоспалительные средства, алендронат натрия, препараты кальция, железа и многие антибиотики).

Медикаментозная терапия. При отсутствии тревожных симптомов осложненного течения ГЭРБ начальное лечение заболевания предполагает использование антацидных препаратов, альгинатов и АН2-РГ [53].

На начальном этапе лечения необходимо добиться облегчения симптомов заболевания. Подбор лекарственной терапии и полное купирование симптомов должны быть осуществлены в течение 4-8 нед. Проводят терапию в режиме «step-up» или «step-down». Для поддержания длительной ремиссии используют наиболее эффективные режимы лечения. Пациенты с рефрактерными симптомами должны подвергаться дальнейшему диагностическому и терапевтическому обследованию.

При лечении неэрозивной рефлюксной болезни, легкого или умеренно выраженного эзофагита при легких персистирующих симптомах используют АН2-РГ в дозировке, составляющей 1/2 от стандартной (фамотидин 10 мг 2 раза в сутки или ранитидин 75 мг 2 раза в сутки). Если в течение 2 нед симптомы возникают чаще (в случае рецидивирования симптомов в течение 2 и более дней в неделю), помимо АН2-РГ используют ИПП (омепразол 20 мг 1 раз в сутки, рабепразол 20 мг 1 раз в сутки, лансопразол 30 мг 1 раз в сутки, пантопразол 40 мг 1 раз в сутки, эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки).

При лечении эрозивной ГЭРБ, умеренно выраженного или тяжелого эрозивного эзофагита проводят «step-up» терапию АН2-РГ: в начале лечения препараты назначают в стандартных дозах с последующим увеличением до двойной стандартной до достижения адекватного контроля симптомов (фамотидин 20—40 мг 2 раза в сутки или ранитидин 150—300 мг 2 раза в сутки) или «step-down» терапию ИПП (при неэффективности «step-up» терапии АН2-РГ в течение 2 нед). Начинают лечение с одно- или двукратной дозы препаратов, в дальнейшем снижаемой до минимальной эффективной, с помощью которой можно контролировать симптомы (омепразол 20 мг 1—2 раза в сутки/40 мг 1 раз в сутки, рабепразол 20 мг 1—2 раза в сутки/40 мг 1 раз в сутки, лансопразол 30 мг 1—2 раза в сутки/60 мг 1 раз в сутки, пантопразол 40 мг 1—2 раза в сутки/ 80 мг 1 раз в сутки, эзомепразол 40 мг 1—2 раза в сутки/80 мг 1 раз в сутки). В качестве длительной поддерживающей терапии используют ИПП (омепра-зол 20 мг 1 раз в сутки, рабепразол 10—20 мг 1 раз в сутки, лансопразол 30 мг 1 раз в сутки, пантопразол 40 мг 1 раз в сутки, эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки).

В качестве дополнительных средств используют прокинетики: домперидон (внутрь по 10 мг 3—4 раза в сутки) или метоклопрамид (внутрь по 10 мг 3— 4 раза в сутки; внутримышечно или внутривенно медленно по 10 мг (1 ампула) 3—4 раза в сутки). Эффективность этих препаратов при ГЭРБ не доказана.

Обучение пациентов

При обучении пациентам c ГЭРБ разъясняют необходимость длительной поддерживающей терапии ингибиторами секреции и предупреждают о возможных осложнениях данного заболевания.

При регулярных посещениях врача пациентов с ГЭРБ информируют о возможности развития осложнений заболевания и объясняют необходимость информирования лечащего врача о сохранении симптомов на фоне лечения или о появлении новых симптомов, рекомендуют проводить антирефлюксные мероприятия.

Всем пациентам с ГЭРБ советуют внимательно следить за течением заболевания и при появлении тревожных симптомов (дисфагия или одинофагия; кровотечение; беспричинная потеря массы тела; раннее насыщение; регургитация кислоты с возникновением кашля, одышки, охриплости голоса; боли в грудной клетке; частая рвота) сообщать о них лечащему врачу.

Всем пациентам с ГЭРБ и длительно существующими неконтролируемыми симптомами рефлюкса необходимо рекомендовать ЭГДС с целью исключения осложнений (например, пищевода Баррета), а также при выявлении данного осложнения проводить периодическое эндоскопическое обследование (с биопсией).

Длительное наблюдение за пациентами с ГЭРБ

При регулярном обращении (при отсутствии осложнений каждые 6—12 мес) пациента необходимо расспрашивать о симптомах дисфагии, быстром насыщении, нарушении дыхания, кашле, одышке, охриплости голоса. Эти тревожные симптомы могут быть связаны с развитием осложнений, таких как пептические стриктуры, язвы или рак.

Необходимо побуждать пациентов с ГЭРБ к изменению образа жизни и диетическим ограничениям, а также предоставлять им устные, печатные и электронные материалы с целью предотвращения рефлюкса.

Для поддержания длительной ремиссии заболевания используют наиболее эффективные режимы лечения. Пациенты с рефрактерными симптомами должны подвергаться дальнейшему диагностическому и терапевтическому обследованию. Показания к хирургическому лечению определяют у пациентов с тяжелыми симптомами ГЭРБ, которые вынуждены длительно принимать ИПП для облегчения симптомов.

Через 5 лет после диагностирования ГЭРБ для исключения наличия пищевода Баррета необходимо провести эндоскопию с множественной биопсией (наиболее актуально у пациентов высокого риска развития карциномы пищевода — мужской пол, возраст старше 50 лет).

При диагностированном пищеводе Баррета и наличии дисплазии проводят повторные эндоскопии с множественной биопсией. Периодичность исследования определяют индивидуально в зависимости от степени тяжести дисплазии. Как правило, при отсутствии дисплазии у пациентов с пищеводом Баррета динамическое эндоскопическое обследование проводят 1 раз в 3—5 лет; при дисплазии низкой степени — 1 раз в 6-12 мес, высокой — каждые 3 мес.

Заключение

ГЭРБ — одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. Нами рассмотрены вопросы эпидемиологии, диагностики, а также возможности консервативной терапии и хирургического лечения заболевания с позиций доказательной медицины. Представленный лечебно-диагностический алгоритм составлен с учетом классических и современных научных данных и может быть использован в качестве одного из стандартов обследования и лечения пациентов с ГЭРБ. Его применение в клинических условиях будет способствовать своевременной диагностике как самого заболевания, так и его осложнений. Призываем коллег принять участие в обсуждении данной проблемы и заранее выражаем им свою благодарность.

Примечание. Классификация рекомендаций и уровней доказательности, использующихся в статье J.C. Fang [8]: степень А — данные, подтверждающие это положение, получены в исследованиях 1-го уровня, соответствующих всем критериям очевидности для этого типа исследований; степень В — данные, подтверждающие это положение, получены в исследованиях 2-го уровня, соответствующих по крайней мере одному из критериев очевидности для этого типа исследований; степень C — данные, подтверждающие это положение, получены в исследованиях 3-го уровня, которые встречаются, но не соответствуют ни одному из критериев очевидности, упоминаются экспертами, в комментариях или материалах консенсусов. Уровни доказательности: I — исследование удовлетворяет всем критериям очевидности для данного типа исследования; II — исследование удовлетворяет хотя бы одному критерию очевидности для данного типа исследования; III — исследование не удовлетворяет ни одному из критериев очевидности для данного типа исследования или получено в высказываниях экспертов, комментариях или материалах консенсусов.

Литература

  1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. М: Триада-Х 2000.
  2. Исаков В.А. Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса. Экcпер и клин гастроэнтерол 2006; 4: 53—58.
  3. Niemcryk S., Joshua-Gotlib S., Levine D. The outpatient experience of GERD patients in US: An analysis of the 1998-2000 National ambulatory medical care. Gastroenterology 2004; 126 (Suppl. 2): S1213.
  4. Dimenas E., Carlsson G., Glise H. Relevance of norm values as part of the documentation of quality of life instruments for use in upper gastrointestinal disease. Scand J Gastroenterol 1996; 221: 8—13.
  5. Revicki D.A., Wood M., Maton P.N. et al. The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life. Am J Med 1998; 104: 252—258.
  6. Bytzer P. Goals of therapy and guidelines for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease patients. Am J. Gastroenterol 2003; 98: 31—39.
  7. Лапина Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: изменчивая и консервативная позиция. РМЖ Болезни органов пищеварения 2009; 9 (1): 1—4.
  8. Fang J.C. Gastroesophageal Reflux Disease. Clin Guid Am Coll Physic 2004; 4: 29.
  9. Kim C., Harrison V., Heidelbaugh J., Nostrant T. Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Guidance for Clinocal care. University of Michigan Health System. Guideline 2002; March.
  10. Буеверов А.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: что делать, когда неэффективны ингибиторы протонной помпы? Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2001; 5: 71—73.
  11. DeMeo M.T., Somag S.J. Controversies in the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastrointestinal J Club 1992; 1 (2): 3—13.
  12. Dent J., Jones R., Kahrilas P., Talley N. Management of gatroesophageal reflux disease in general practice. BMJ 2001; 322: 344—347.
  13. Lundell L., Dent J., Bennett J. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: 172—180.
  14. Ismail-Beigi F., Horton P.F., Pope S.E. Histologic consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970; 58 (2): 163—174.
  15. Chandrasoma P.T., DeMeester T.R. Rationale for surgical over medical treatment for gastro-oesophageal reflux disease. Eur Gastroenterol Hepatol rew 2008; 4 (1): 14—18.
  16. Canto M.J., Setrakian S., Petras R.E. et al. Methylene blue selectively strains intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus. Gastrontest Endosc 1996; 44: 1—7.
  17. Levine D.S., Haggitt R.C., Blount P.L. et al. An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 1993; 105: 40—50.
  18. Beck I.T., Champion M.C., Lemire S. et al. The Second Canadian Consensus Conference on the Management of Patients with Gastroesophageal Reflux Disease. Can J Gastroenterol. 1997; 11 (suppl B): 7B—20B.
  19. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1729—1736.
  20. Kahrilas P.J. Strategies for medical management of reflux disease. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000; 14: 775—791.
  21. Vivian E.M., Thompson M.A. Pharmacologic strategies for treating gastroesophageal reflux disease. Clin Ther 2002; 22: 654—672.
  22. Hampel H., Abraham N.S., El-Serag H.B. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med 2005; 143 (3): 199—211.
  23. Jacobson B.C., Somers S.C., Fuchs C.S. et al. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women. N Engl J Med 2006; 354 (22): 2340—2348.
  24. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 575—583.
  25. Carling L., Axelsson C.K., Forssell H. et al. Lansoprazole and omeprazole in the prevention of relapse of reflux oesophagitis: a long-term comparative study. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 985—990.
  26. Dupas J.L., Houcke P., Samoyeau R. Pantoprazole versus lansoprazole in French patients with reflux esophagitis. Gastroenterol Clin Biol 2001; 25: 245—250.
  27. Howden C.W., Ballard E.D., Robieson W. Evidence for therapeutic equivalence of lansoprazole 30 mg and esomeprazole 40 mg in the treatment of erosive oesophagitis. Clin Drug Invest 2002; 22: 99—109.
  28. Sharma V.K., Leontiadis G.I., Howden C.W. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing standard clinical doses of omeprazole and lansoprazole in erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 227—231.
  29. Thjodleifsson B., Beker J.A., Dekkers C., Bjaaland T., Finnegan V., Humphries T.J. Rabeprazole versus omeprazole in preventing relapse of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease: a double-blind, multicenter, European trial. The European Rabeprazole Study Group. Dig Dis Sci 2000; 45: 845—853.
  30. Levy A., Banwait K.S., DiMarino A. et al. Utility of twenty-four esophageal pH monitoring in patients with persistent symptoms on PPI therapy. Gastroenterology 2004; 4 (suppl 2): A-19.
  31. Ishino Y., Sugano K. Acid-suppressive strategy against gastroesophageal reflux diseases and non-erosive reflux diseases: the alternative of proton- pump inhibitors or H2 receptor antagonists.// Nippon Rinsho 2007; 65 (5): 891—894.
  32. Monnikes H., Dorfler H. et al. Does the presence of IBS-like symptoms influence the response of GERD patients to PPI therapy. Gut 2008; 57 (suppl 2): A101.
  33. Targownik L.E., Lix L.M., Prior H.J. et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. Can Med Assoc J 2008; 179: 319—326.
  34. Lachman L., Howden C.W. . Twenty-Four-Hour Intragastric pH: Tolerance Within 5 Days of Continuous Ranitidine Administration. Am J Gastroenterol 2000; 95: 57—61.
  35. Talley N.J. Helicobacter pylori and dyspepsia. Yale J Biol Med 1999; 72 (2—3): 145—151.
  36. Blaser M.J. Ecology of Helicobacter pylori in the human stomach. J Clin Invest 1997; 100: 759—762.
  37. Sonnenberg A., El-Serag H.B. Clinical epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999; 72 (2— 3): 81—92.
  38. Weston A.P. , Badr A.S., Hassanein R.S. Prospective multivariate analysis of clinical, endoscopic, and histological factors predictive of the development of Barrett’s multifocal high-grade dysplasia or adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 1999; 94 (12): 3413—3419.
  39. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646—664.
  40. Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000; 118: 661— 669.
  41. Lundell L., Miettinen P. , Myrvold H.E. et al. Continued (5-year) followup of a randomized clinical study comparing antireflux surgery and omeprazole in gastroesophageal reflux disease. J Am Coll Surg 2001; 192: 172—179.
  42. Spechler S.J., Lee E., Ahnen D. et al. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2331—2338.
  43. Kuipers E.J., Nelis G.F., Klinkenberg-Knol E.C. et al. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial. Gut 2004; 53 (6): 912.
  44. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол, гепатол и колопроктол 2012; 22 (1): 87—89.
  45. Pohl H., Welch H.G. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of oesophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 142—146.
  46. Chandrasoma P.T., DeMeester T.R. GERD: From reflux to oesophageal аdenocartinoma. San Diego: Academic Press 2006.
  47. Tamhankar A.P. , Peters J.H., Portale G. et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology. J Gastrointest Surg 2004; 8: 890—898.
  48. Viljakka M., Nevalainen J., Isolauri J. Lifetime costs of surgical versus medical treatment of severe gastro-oesophageal reflux disease in Finland. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 766—772.
  49. Eubanks T.R., Omelanczuk P. , Richards C. et al. Outcomes of laparoscopic antireflux procedures. Am J Surg 2000; 179: 391—395.
  50. Chang E.Y., Morris C.D., Seltman M.D. et al. The effect of antireflux surgery on oesophageal carcinogenesis in patients with Barrett esophagus; a systematic review. Ann Surg 2007; 246: 11—21.
  51. Parrilla P. , deHaro L.F.M., Ortiz A. et al. Long term results of a randomized prospective study comparing medical and surgical treatment of Barrett’s esophagus. Ann Surg 2003; 237: 291—298.
  52. Планы ведения больных. Под ред. О.Ю. Атькова, О.В. Андреевой, Е.И. Полубенцевой. М: ГЭОТАР-Медиа 2007: 528.
  53. Tran T., Lowry A.M., El-Serag H.B. Meta-analysis: the efficacy of over-the-counter gastroesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (2): 143—153.

 



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.