Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Функциональная диспепсия: эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение. - М.: ООО «СТ-Принт», 2015.- 40 с.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Маев И.В. / Кучерявый Ю.А. / Андреев Д.Н.


Функциональная диспепсия

Эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение

Научное досье

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев

Москва 2015

                                                     

УДК 616.33-002
ББК 54.132
Р.73.3.41.3.02.0
П 872.334

В научном досье изложены современные данные о функциональной диспепсии (ФД), включая вопросы его дефиниции, классификации, этиологии и патогенеза, особенностей клинической картины, критериев диагностики. Рассмотрены основные клинические варианты заболевания и особенности их течения. Описан современный алгоритм, раскрывающий основные этапы диагностики и лечения пациентов, страдающих ФД, в условиях клинической практики.

Особое внимание уделено терапии данной патологии с позиций доказательной медицины.

Научное досье рекомендовано для врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов, студентов медицинских ВУЗов и врачей, обучающихся на цикле постдипломного образования.

Сведения об авторах:
Маев Игорь Вениаминович – проректор по учебной работе МГМСУ им. А.И. Евдокимова, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ

Кучерявый Юрий Александрович
– доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, кандидат медицинских наук

Андреев Дмитрий Николаевич – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Информация исключительно для медицинских и фармацевтических работников. Подлежит распространению только в рамках мероприятий, связанных с повышением профессионального уровня медицинских и фармацевтических работников, включая специализированные выставки, конференции, симпозиумы и т.п.

Оглавление

Предисловие
Список сокращений
Дефиниция
Эпидемиология
Функциональная диспепсия и хронический гастрит: ситуация в России
Классификация
Потенциальные этиологические факторы
Патофизиологические механизмы
Клиническая картина и диагностика
«Перекрестные» синдромы
Лечение
Перспективы лечения

Предисловие

Высокая распространенность функциональной диспепсии (ФД) в развитых странах, неуклонно продолжающийся рост заболеваемости, накопленные знания об отсутствии у подавляющего большинства пациентов с симптомами диспепсии грубой органической патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создали прецедент структуризации этой нозологической формы и создания клинических критериев диагностики, а также алгоритмов терапии. В настоящем пособии мы постарались отразить современные представления о ФД, основанные на анализе обширного научно-практического материала, накопленного в нашей стране и за рубежом. Мы надеемся, что предлагаемое издание будет полезно не только научным работникам, которые занимаются проблемой рассматриваемой патологии, но и практическим врачам, а также студентам, интернам и клиническим ординаторам в их практической и научной деятельности.

Искренне Ваши, авторы


Список сокращений

ВГ – висцеральная гиперчувствительность
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДИ – доверительный интервал
ДПК – двенадцатиперстная кишка
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИПП – ингибитор протонной помпы
К-КБК – калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции
КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон
ОШ – отношение шансов
ПДС – постпрандиальный дистресс-синдром
ПИ-ФД – постинфекционная функциональная диспепсия
СРК – синдром раздраженного кишечника
СЭБ – синдром эпигастральной боли
ФД – функциональная диспепсия
ХГ – хронический гастрит
ХЦК – холецистокинин
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

Дефиниция

Первое определение синдрома функциональной диспепсии (ФД), сформулированное Международной рабочей группой специалистов в 1988 году, за последние 25 лет неоднократно претерпевало изменения. Согласно Римским критериям III пересмотра (2006 г.) под термином функциональная диспепсия понимают наличие одного и более симптомов у пациента – боль или жжение в эпигастрии, чувство переполнения в эпигастрии или ранее насыщение при отсутствии данных об органической патологии, способной объяснить эти симптомы (Drossman D.A., 2006). Авторы Римского консенсуса к органической патологии относят: язвенную болезнь, опухолевые поражения ЖКТ, хронический панкреатит, желчнокаменную болезнь, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Клиницист, примеряя критерии к конкретному пациенту, даже в случае невыполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) оказывается защищенным от ошибочной постановки диагноза, в том случае, если у пациента:
  • адекватно собран анамнез, включая семейный (отсутствие данных об органической патологии, приема лекарственных средств и фитопрепаратов, способных спровоцировать диспепсические симптомы);
  • у больного имеется длительный анамнез – не менее 6 месяцев, 3 из которых вышеуказанные жалобы беспокоят постоянно, и у больного нет признаков прогрессирующего течения болезни;
  • у больного нет симптомов тревоги, т.н. «красных флагов».
Важно отметить, что исключение в ходе опроса пациента «красных флагов» (рис. 1) позволяет существенно снизить риск органической причины диспепсии. Наличие этих симптомов должно рассматриваться в качестве повода к обследованию и поиску причины. Повышенное внимание к этому вопросу связано, прежде всего, с тем, что ФД при наличии симптомов тревоги маловероятна, а недооценка их важности крайне опасна для прогноза.

Рис. 1. Симптомы тревоги «красные флаги»

Не зря все мировые эксперты в области изучения функциональных расстройств ЖКТ единодушно проголосовали за подобную трактовку. Очень мало пациентов, удовлетворяющих всем указанным критериям, будут иметь запущенное заболевание, имитирующее диспепсию.

Эпидемиология

Распространенность симптомов диспепсии в мире достаточно высока и имеет отчетливую тенденцию к росту, особенно в западных странах. Представляется, что такая динамика может быть объяснена чрезвычайными информационными и стресс-нагрузками, а также изменением характера и режима питания современного человека.

В странах Западной Европы симптомы диспепсии встречаются у 30-40% населения (рис. 2) и служат причиной 4-5% всех обращений к врачу (Mahadeva S., Gok K.L., 2006; Tack J., 2010). При этом статистически показано, что лишь у 40% пациентов данные симптомы объясняются органической патологией, в то время как превалирующее количество больных попадает в рамки критериев ФД (Voiosu T.A., et al., 2013). Распространенность истинной ФД среди взрослого населения достигает 15-20% с ежегодным показателем заболеваемости в 1% (El-Serag HB, Talley NJ., 2004; Tack J., Talley N.J., 2013).

Рис. 2. Распространенность диспепсических жалоб и ФД(*) в мире1
1 Mahadeva S., Gok K.L., 2006

Стоит отметить, что приводимые ранее в литературе данные о большем превалировании ФД у лиц женского пола в настоящее время ставятся под сомнение. По современным представлениям показатели обнаружения ФД среди мужчин и женщин существенно не различаются в отличие от других функциональных расстройств ЖКТ (Ивашкин В.Т. Лапина Т.Л., 2011).

Высокая распространенность ФД в сочетании с прямыми и косвенными издержками на диагностические мероприятия по исключению органической патологии включают рассматриваемое расстройство в структуру важнейших социально-экономических проблем. Это обстоятельство фактически находит свое отражение в проблеме самолечения, абсентеизма и снижения трудоспособности населения.

Функциональная диспепсия и хронический гастрит: ситуация в России

Представленные в разделе «Эпидемиология» данные в целом можно экстраполировать на нашу страну, с оговоркой, что лишь 5% больных получают квалифицированную медицинскую помощь (Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., 2014). Действительно в России, в отличие от ряда европейских и азиатских стран, диагноз ФД ставится достаточно редко. Наблюдая официальные отчеты Минздрава России можно отметить отсутствии диагноза «ФД» на территории РФ (табл. 1). При этом, у практикующих врачей существует возможность кодировать этот диагноз (К.30 «Диспепсия», МКБ-10). Однако если это и происходит, то пока еще так редко, что все эти случаи попадают в раздел прочие заболевания желудка вместе с болезнью Менетрие, фитобезоарами желудка и прочей казуистической редкостью. ГЭРБ, как мы видим, тоже в РФ отсутствует. 

Таблица 1. Болезни ЖКТ в России: структура распространенности и заболеваемости2

Распространенность

  Абсолютные числа На 100000 населения Комментарий
2009 2010 2011 2009 2010 2011
Болезни ЖКТ 16056111 16069504 16041957 11314,4 11323,4 11228,7 Снижена
Язвенная болезнь 1560438 1495654 1438535 1099,6 1053,9 1006,9 Снижена
Гастрит и дуоденит 3737010 1495654 3832591 2633,4 2713,3 2682,7 Рост
ГЭРБ (К 21,0 и К21,1; МКБ-10) - - - - - - ?
ФД (К30 МКБ-10) - - - - - - ?

Заболеваемость

 Абсолютные числа
На 100000 населения
Комментарий
200920102011200920102011
Болезни ЖКТ
4901522
477811247669273454,03366,9 3336,7Снижение
Язвенная болезнь
146366136599129651103,196,390,8Снижение
Гастрит и дуоденит
689548747049710776485,9526,4497,5Рост
ГЭРБ (К 21,0 и К21,1; МКБ-10)
------?
ФД (К30 МКБ-10)
------?

2 Данные Департамента развития медицинской помощи и курортного дела ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава, 2011.

Как видно из таблицы 1, распространенность язвенной болезни уменьшается, что вполне объяснимо широкомасштабной эрадикацией Helicobacter pylori (H. pylori) с контролем антихеликобактерной терапии. Однако при этом растет распространенность хроническим гастритом (ХГ), что необъяснимо с точки зрения логики, поскольку, инфекция вызванная H. pylori является главной причиной хронического гастрита.

Если посмотреть более чувствительный эпидемиологический критерий – заболеваемость (число новых случаев в год), то мы проследим ту же тенденцию – диагнозов ГЭРБ и ФД нет, падает заболеваемость язвенной болезнью, а ХГ – растет (табл. 1). Почему, если мы успешно справляемся с инфекцией H. pylori, что даже сказалось на снижении распространенности и заболеваемости язвенной болезнью, растет заболеваемость ХГ, который в 95-99% случаев ассоциирован с инфекцией H. pylori? На наш взгляд ответ на этот вопрос прост – мы в России кодируем ФД – диагнозом «ХГ». По старинке делаем то, что более 20 лет в развитых странах мира уже не делает никто.

При этом какой-либо четкой взаимосвязи между ХГ и ФД нет. Так, к настоящему времени доказано отсутствие какой-либо ассоциации между гастритическими изменениями слизистой оболочки желудка и наличием у пациентов диспепсических жалоб. Более того, частота ХГ в популяции очень высока и достигает 80%, при этом, однако, он протекает в большинстве случаев бессимптомно, то есть без признаков диспепсии (Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., 2014). Как уже было сказано выше, частота встречаемости ФД в общей популяции достигает 40%, при этом у данных пациентов далеко не всегда выявляются воспалительные изменения слизистой желудка, характерные для ХГ (Piessevaux H., et al., 2009). 

Таким образом, можно сделать вывод, что оба приведенных выше заболевания нисколько не противоречат друг другу и могут сочетаться у одного и того же пациента. Тем не менее, стоит понимать, что с позиций современной медицины, диагноз «ХГ» - это морфологический диагноз (т.е. установленный морфологом на основании исследования биоптатов слизистой оболочки желудка), в то время как «ФД» - это клинический диагноз, требующий корректной постановки и назначения соответствующего лечения. Помимо этого нельзя не упомянуть тот факт, что в большинстве медицинских университетов тема «ФД» не введена в программы обучения, как студентов старших курсов, так и подготовки специалистов в рамках последипломного усовершенствования врачей. 

Безусловно перечисленные выше факторы, к сожалению, несколько замедляют интеграцию современных алгоритмов обследования и лечения пациентов, страдающих ФД, в практическое здравоохранение в России.

Классификация

В зависимости от превалирования в клинической картине тех или иных диспепсических жалоб в соответствии с Римскими критериями – III выделяют два основных клинических варианта ФД (Drossman D.A., 2006):
  • синдром эпигастральной боли (СЭБ) (прежде - язвенно-подобная форма по Римским критериям - II);
  • постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) (прежде - дискинетическая форма по Римским критериям - II).
В случае невозможности дифференцировки преобладающей симптоматики в конкретный тип, диагноз ФД может быть выставлен без уточнения варианта или определен как смешанный.

Следует сказать, что выделение данных подгрупп, на основании критериев, предложенных Римом III, подтверждается популяционными исследованиями, и вполне правомочны. Так, в крупных исследованиях в Италии, Скандинавии и США было обнаружено четкое разграничение между пациентами с СЭБ и ПДС. При этом перекрест (наложение) симптомов данных подтипов ФД оказался значительно ниже ожидаемого, не превышая 20% (рис. 3), подтверждая правомочность такой стратификации (Tack J., Talley N.J., 2013).


Рис. 3. Частота выявления основных клинических вариантов ФД в соответствии с Римскими критериями III в крупных популяционных исследованиях3
3 Tack J., Talley N.J., 2013

Безусловно, деление на клинические формы ФД, связано в первую очередь с исключением больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), синдромом раздраженного кишечника (СРК), билиарными дисфункциями и прочей патологией. Это сделано для того, чтобы нацелить врача именно на ведущую, преобладающую патологию, которая требует специфического, подчас длительного лечения.

Несмотря на существенные продвижения в области изучения механизмов, индуцирующих симптоматику ФД, к настоящему моменту единой этиопатогенетической модели формирования рассматриваемой патологии не существует. На текущий момент этиопатогенез ФД рассматривается как сложный мультифакторный процесс, причинно-следственные связи которого продолжают активно изучаться. Наиболее вероятно, что комбинация ряда физиологических, генетических, экологических и психологических факторов у конкретного пациента ведет к развитию определенных комбинаций моторных нарушений ЖКТ и, как следствие, к проявлению симптомов диспепсии.

Среди этиологических факторов ФД традиционно принято выделять следующие:
  • генетическая предрасположенность;
  • инфекционный фактор:
    • перенесенные острые желудочно-кишечные инфекции (т.н. «постинфекционная ФД»);
    • инфекция H.pylori (условный этиологический фактор);
  • психосоциальные факторы;
  • алиментарный фактор;
  • курение.

Генетическая предрасположенность

В генезе ФД определенную роль имеет наследственный фактор. Установлено, в частности, что полиморфизм C825T гена GNB3 может иметь значение в рамках этиопатогенеза данной патологии. Риск развития диспепсии у лиц с генотипом GNB3 СС оказывается в 2 раза выше, чем у людей с генотипами ТТ или ТС (Holtmann G., et al., 2004). Тем не менее, остается неясным, с каким именно клиническим вариантом ФД ассоциирован данный полиморфизм, т.к. в одних работах прослежена связь с СЭБ, а в других, напротив, с ПДС. Данные изменения могут нарушать чувствительность рецепторов к нейротрансмиттерам, в частности 5-НТ4-рецепторов — к серотонину – одному из ключевых модуляторов сенсорной и моторной функции желудка (Sarnelli G., et al., 2013). В Японии также была выявлена достоверная ассоциация ФД с полиморфизмом G315C гена TRPV1, потенциально играющим роль в формировании феномена висцеральной гиперчувствительности (ВГ) (Tahara T., et al., 2010). В ряде других исследований была отмечена связь развития ФД со следующими генетическими вариациями:
  • IL-17F - 7488T (Arisawa T., et al., 2007);
  • MIF - G-173C (Arisawa T., et al., 2007);
  • CCK1 интрон 1 - 779 TC (Tahara T., et al., 2009);
  • COX-1 - T-1676C (Arisawa T., et al., 2008);
  • nNOS - rs2682826 T аллель (Park J.M., et al., 2014);
  • ADRB2 - rs1042714 G аллель (Kushnir V.M., et al., 2013).
Помимо генетических альтераций, увеличивающих предиспозицию к ФД, были отмечены и протективные полиморфизмы. В частности полиморфизм 3218 CC гена SCN10A, который определяет более низкую активность Na(V)-каналов, задействованных в ноцицепции, в значительной степени ассоциирован с уменьшением риска для развития ФД (Arisawa T., et al., 2013).

Сводные данные основных генетических полиморфизмов, ассоциированных с ФД, приведены в табл. 2.
Таблица 2. Генетические вариации, ассоциированные с ФД
Ген Полиморфизм Значение
GNB3 C825T CT и TT Фактор риска
СС Фактор риска: ПДС
TT Фактор риска: СЭБ
TRPV1 G315C Фактор риска
IL-17F 7488T Фактор риска: СЭБ
MIF G-173C Фактор риска: СЭБ
CCK1 интрон 1 779 TC Фактор риска: ПДС
COX-1 T-1676C Фактор риска: СЭБ
nNOS rs2682826 T аллель Фактор риска
ADRB2 rs1042714 G аллель Фактор риска
SCN10A 3218CC Протективный фактор


Перенесенные острые желудочно-кишечные инфекции (постинфекционная ФД)

В последние годы зарубежными гастроэнтерологами было предложено выделять вариант ФД, этиологически ассоциированный с перенесенной острой желудочно-кишечной инфекцией - «постинфекционная ФД» (ПИ-ФД), имеющий место у 17-20% больных ФД (Sarnelli G., et al., 2010). Тем не менее, количество исследований, посвященных постинфекционной природе ФД, значительно меньше подобных работ по СРК.

Согласно результатам обследования 677 лиц, перенесших острый инфекционный гастроэнтерит (Salmonella gastroenteritis) было установлено, что за 1 год наблюдения в среднем у одного из семи пациентов развивалась ПИ-ФД (Mearin F., et al., 2005). Факторами риска развития ПИ-ФД, по мнению авторов, являлись: выраженность рвоты и длительность болевого синдрома во время острой кишечной инфекции, а также женский пол пациентов. Другое исследование показало рост формирования ПИ-ФД после заражения Giardia lamblia (Hanevik K., et al., 2007, 2009). У пациентов после перенесения инфекции появились такие признаки ФД как ускоренное насыщение, и регистрировалось замедление эвакуаторной функции желудка (Dizdar V, et al., 2007).

В последнем систематическом обзоре, включившем в себя 19 исследований, средний показатель распространенности ФД у лиц, перенесших острый гастроэнтерит, составил 9,55%. При этом суммарное ОШ развития ПИ-ФД через 6 месяцев и более после перенесенного острого гастроэнтерита составило 2,54 (95% ДИ = 1,76-3,65). Среди инфекционных патогенов, ассоциированных с ПИ-ФД, в данной работе были идентифицированы Salmonella spp., Escherichia coli O157, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia и Norovirus (Futagami S, et al., 2014).

Данных о патологических механизмах формирования ПИ-ФД очень мало. Известно, что при анализе биоптатов слизистой оболочки желудка у лиц с ПИ-ФД обнаруживаются признаки активации иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоциты и CD8+ клетки), а также нейроэндокринные изменения с увеличением высвобождения триптаз и гистамина, дисфункцией NO-зависимых нейронов, что, по-видимому, опосредованно приводит к нарушению аккомодации желудка, задержке его опорожнения, а также феномену ВГ (Kindt S., et al., 2009).

Инфекция Helicobacter pylori

Данные об участии в этиологии ФД инфекции H. pylori неоднозначны и противоречивы. По различным данным микроорганизм выявляется от 39 до 87% пациентов с ФД, и, как правило, в два раза чаще, чем в контроле (Lambert J.R., 1993; Buckley M., O’Morain C., 1995).

Эпидемиологические исследования не позволяют в настоящее время установить явную связь между инфекцией Н. pylori и ФД. Возможно, связь и имеется, только не во всей популяции пациентов с данной патологией.

Теоретически инфекция H. pylori может вызвать диспепсические симптомы через реализацию целого ряда механизмов:

  • изменение секреции соляной кислоты в желудке;
  • замедление эвакуаторной функции желудка;
  • персистирующее и активное воспаление слизистой оболочки желудка;
  • постинфекционные изменения, связанные с активацией иммунокомпетентных клеток в гастродуоденальной слизистой оболочки.
На сегодняшний день было показано, что максимальный уровень выделения соляной кислоты в желудке (maximal acid output; МАО), индуцируемый гастрин-рилизинг пептидом в 3 раза выше у диспепсических пациентов с инфекцией H. pylori по сравнению с неинфицированными лицами (el-Omar E.M., et al., 1995). При этом у половины пациентов, инфицированных H.pylori с признаками ФД имеются эквивалентные значения МАО с больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК). Инфекция H.pylori стимулирует продукцию гастрина и уменьшает синтез соматостатина, реализую повышение секреции соляной кислоты. Помимо этого инфекция изменяет продукцию грелина, который участвует в секреции кислоты, синтезе ощущений голода и регуляции желудочно-кишечной перистальтики. Обращает на себя внимание, что эти изменения секреции соляной кислоты нормализуются через 6-12 месяцев после успешной эрадикации H.pylori (Suzuki H., Moayyedi P., 2013). Таким образом, если бы диспепсические жалобы были связаны исключительно с повышенной секрецией соляной кислоты, то их нивелирование после успешной эрадикации H. pylori происходило бы не ранее чем через 6 месяцев.

Существуют данные, что инфекция H.pylori может замедлять эвакуаторную функцию желудка за счет инактивации III фазы мигрирующего моторного комплекса (циклическая, стереотипно повторяющаяся сократительная активность желудка в межпищеварительный период) при этом эрадикация микроорганизма приводит к нормализации сократительной активности желудка (Zullo A., et al., 2014). Однако, крупными исследованиями такие ассоциации пока не подтверждены. Скорее всего, роль инфекции H. pylori в генезе ФД может реализовываться через ряд комплексных воспалительных механизмов, однако данных о таких взаимосвязях к сегодняшнему дню явно недостаточно.

В целом доказательным базисом роли инфекции H.pylori в генезе ФД являются данные клинических исследований, демонстрирующих небольшой, но статистически значимый положительный эффект в купировании симптоматики ФД после эрадикации микроорганизма. Так, в Кокрановском мета-анализе было установлено, что эффективность эрадикации H.pylori на 10% (95% ДИ: 6-14) выше по сравнению с плацебо с показателем NNT 14 (95% CI: 10-25). При этом нивелирование симптоматики в конечном счете, происходит в почти 40% случаев успешно эрадицированных больных (Moayyedi P., et al., 2005). Недавний мета-анализ, включивший в себя более современные исследования (14 исследований, 2993 пациентов), подтвердил, что купирование симптоматики ФД возникает чаще после эрадикации H.pylori по сравнению с контролем (ОШ = 1,38, 95% ДИ: 1.18-1.62, р<0,0001), без различий между популяциями пациентов Европы, США и Азии (Zhao B., et al., 2014).

Психосоциальные факторы

Пациенты с ФД нередко указывают на наличие в прошлом сильных нервно-эмоциональных потрясений, а также хронического стресса. В частности установлено, что страх потери работы приводил к появлению ФД у жителей сельской местности в Италии, причем в равной степени как СЭБ, так и ПДС (Zagari R.M., et al., 2010). У пациентов с ФД в анамнезе чаще отмечаются элементы физического и сексуального насилия в детские и подростковые годы (Chen T.S., et al., 2006).

Острый стресс достоверно угнетает моторную активность желудка и ДПК. Однако, при экспериментальном воспроизведении стрессовой ситуации, адекватных нервных и гуморальных ответах, могут возникать как явления замедления гастродуоденальной эвакуации, так и отсутствие такого явления (Camilleri M., et al., 1986). По-видимому, существует определенная разница между лабораторными условиями воспроизведения стресса и длительной застрессованностью в обычных условиях жизни человека. Возможно, что упорное хроническое, длительное эмоциональное напряжение может увеличивать интенсивность и степень выраженности желудочно-кишечных, эмоциональных и прочих признаков ФД.

У больных с ФД часто определяется высокий уровень невротизации, тревожности, депрессивных состояний, ипохондрических реакций, «сомато-вегетативных расстройств» (Drossman D.A., et al., 1995). Результаты психиатрического обследования больных ФД с применением шкал Бека и Гамильтона для оценки депрессии показали, что у всех пациентов с ФД наблюдались психопатологические нарушения, укладывающиеся в картину соматоформного расстройства и признаки депрессии. При этом преобладали расстройства, которые считаются эквивалентами депрессии и тревоги, характеризующиеся как «депрессия без депрессии» или «маскированная депрессия» (Охлобыстина О.З., 2007). Тревога выявляется примерно у 50% пациентов с ФД (Schurman J.V., et al., 2008). Известно, что тревога индуцируется стрессовым ответом, опосредованным в первую очередь через высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) из гипоталамуса. Данный стрессовый ответ приводит к физиологическим изменениям, ассоциированным с ФД, включая активацию симпатической нервной системы, нарушение желудочной аккомодации и моторики. Помимо этого КРГ может влиять на центральную обработку ноцицептивных сигналов, играя роль в формировании ВГ (Rosen M., et al., 2014). Однако к настоящему времени все еще не ясно, являются ли эти отклонения причиной или результатом функциональной патологии ЖКТ.

Алиментарный фактор

Среди этиологических факторов ФД обсуждается и алиментарный фактор, несбалансированное и нерегулярное питание больных. Известно, что прием жирной пищи значительно замедляет эвакуацию желудка. Кроме того, на скорость эвакуации пищи влияет и степень нарушения полостного пищеварения в ДПК (Маев И.В., Самсонов А.А., 2005). На сегодняшний день представляется, что алиментарный фактор в развитии ФД играет опосредованную роль и проявляется через ВГ к нутритивным раздражителям. Процессы пищеварения ассоциированы со стимуляцией выработки ряда желудочно-кишечных гормонов (холецистокинин, пептид YY и др.) которые, возможно, у пациентов с гиперчувствительностью к определенным нутриентам играют роль индукторов диспепсических явлений (Lee K.J., et al., 2006).

Курение

В ряде работ прослежена роль курения в повышении риска ФД более чем в два раза у курильщиков и отмечена возможность восстановления нарушенной моторики желудка после того как больной бросит курить (Boerma P.J., et al., 1998; Kadota K., et al., 2010). Однако детальных данных по этим аспектам очень мало. В одном из последних популяционных кросс-секционных исследований в Иране курение было достоверно более часто (на 83%) ассоциировано с клиническими проявлениями ФД по сравнению с некурящими лицами (Esmaillzadeh A., et al., 2014).

Патофизиологические механизмы

Традиционно нарушения моторики (замедление эвакуаторной функции, нарушение адаптивной релаксации) и сенситивности желудка (ВГ к растяжению и прочим стимулам) считаются одними из основных патофизиологических механизмов ФД. Тем не менее, недавние исследования продемонстрировали нам, что в генезе рассматриваемой патологии значимую роль могут играть и механизмы альтерации дуоденальной сенситивности, как к соляной кислоте, так и липидам (рис. 4).

Рис. 4. Основные патофизиологические механизмы ФД


Замедление эвакуаторной функции желудка

Повторяющиеся тонические сокращения проксимального отдела желудка способствуют дистальному продвижению его содержимого, а далее за счет перистальтической активности тела органа химус перемещается в направлении антрального отдела. Вместе с сокращениями проксимальных и дистальных отделов желудка происходит открытие и закрытие привратника желудка, т.е. контролируемая желудочная эвакуация. Нарушения этого процесса ассоциированы с замедлением эвакуационной функции желудка, обуславливая длительную задержку частиц химуса, индуцируя симптоматику ФД (Vanheel H., Farré R., 2013).

Именно замедление эвакуаторной функции желудка рассматривается как один из ведущих патофизиологических механизмов ФД. Согласно ряду исследований данный механизм выявляется у 20-50% пациентов с ФД (Rahim M.K., et al., 2007). Относительную гетерогенность результатов по идентификации этого явления можно объяснить небольшим размером выборки пациентов и лиц группы контроля в некоторых работах. В одном из крупнейших мета-анализов (868 пациентов с симптомами диспепсии и 397 лиц контрольной группы), было продемонстрировано, что функция опорожнения желудка существенно замедлена примерно у 40% пациентов с ФД (Quartero A.O., et al., 1998).

Таким образом, роль замедления эвакуаторной функции желудка в генезе ФД не вызывает сомнений. С другой стороны к текущему моменту далеко не во всех исследованиях была выявлена связь между этим механизмом и симптоматикой, характерной для ФД. В ряде крупномасштабных исследований была продемонстрирована высокая распространенность таких симптомов как тошнота, рвота, постпрандиальное чувство переполнения у пациентов со сниженной эвакуаторной функцией желудка. Так, у пациентов с симптомами ПДС задержка опорожнения желудка выявлялась в 38% (Karamanolis G., et al., 2007).

Отдельно стоит отметить, что имеются и единичные сообщения, напротив - о повышенной эвакуаторной функции желудка у пациентов с ФД. Два исследования выявили высокую распространенность данного явления у 43 % больных с корреляцией данного механизма с интенсивностью симптомов, характерных для ПДС (Delgado-Aros S., et al., 2004; Kusano M., et al., 2011).

Нарушение релаксационной аккомодации желудка

Большое внимание в контексте патогенеза ФД в последнее время уделяется нарушению адаптивной релаксации (релаксационной аккомодации) желудка. Как известно, несмотря на анатомическую близость проксимального и дистального отдела желудка, они выполняют различные моторные функции. Проксимальный отдел желудка является главным образом резервуаром для принятия пищевого комка, в то время как в дистальном отделе происходит его смешивание и «дробление» на более мелкие части для дальнейшего продвижения через пилорический канал. Идеально скоординированная работа между дном, телом и антральным отделом желудка крайне важна для нормальной желудочной аккомодации и эвакуации содержимого в ДПК. Процесс желудочной аккомодации состоит из расслабления проксимального отдела, что позволяет обеспечить резервуар для проглоченной пищи без увеличения  внутрипросветного давления.  При этом, процесс релаксации мышечных волокон дна желудка управляется блуждающим нервом, т.е. требует участия ацетилхолина (M.Feldman, 2010). При нарушении релаксационной аккомодации желудка не происходит адекватного расслабления проксимального отдела органа, что приводит к быстрому попаданию пищи в антральный отдел желудка, его растяжению и появлению симптоматики заболевания (Piessevaux H., et al., 2003).

При проведении сцинтиграфии и ультрасонографии желудка у пациентов с ФД, как правило, выявляется нарушенное внутрижелудочное распределение пищи, с преобладающим накоплением химуса в дистальном отделе органа (Gilja O.H., et al., 1996). Помимо этого, при проведении баростат – теста желудка у пациентов с ФД отмечается снижение расслабления проксимального отдела после принятия пищи (Tack J., et al., 1998).

В целом нарушение релаксационной аккомодации желудка выявляется у примерно 40% пациентов с ФД, однако значение этого механизма в индукции симптоматики заболевания еще обсуждается (Vanheel H., Farré R., 2013).

В одном из ранних исследований при анализе взаимосвязи нарушения аккомодации желудка и симптома «раннего насыщения», данный патофизиологический механизм был выявлен у более чем 90% пациентов с диагностированной ФД по сравнению с 40% в группе контроля (Tack J., et al., 1998). Однако в более поздних исследованиях подобных ассоциаций выявлено не было. Вероятнее всего, такую диссоциацию результатов можно объяснить гетерогенностью популяций пациентов, их культурно-лингвистическими различиями при интерпретации симптомов, а также неоднородностью применявшихся диагностических методик для оценки сократительной активности желудка.

Каузативные факторы, ассоциированные с нарушением аккомодации желудка при ФД, остаются неизвестными. Концептуально этот механизм может быть связан с нарушением ваговагального рефлекса, дисфункцией ингибирующего звена межмышечного нервного сплетения или гладких миоцитов проксимального отдела желудка (Kindt S., Tack J., 2006).

Висцеральная гиперчувствительность

Помимо нарушений желудочной моторики ключевую роль в патогенезе ФД играет феномен ВГ. Наличие данного патологического состояния нервно-мышечного аппарата желудка свидетельствует о нарушении сенсорных и афферентных связей между центральной нервной системой и ЖКТ.

Некоторые исследования наглядно продемонстрировали, что в группе пациентов с ФД имеется повышенная чувствительность к растяжению проксимального отдела желудка. В частности экспериментально установлено, что у пациентов с ВГ боли в эпигастральной области возникают при значительно меньшем повышении внутрижелудочного давления по сравнению со здоровыми лицами за счет феномена гипералгезии (Vandenberghe J., et al., 2005). В целом ВГ к растяжению желудка выявляется у 34-66% пациентов, страдающих ФД (Mertz H., et al., 1998; Tack J., et al., 2001).

С учетом того, что симптомы диспепсии, как правило, развиваются или усугубляются после приема пищи, ВГ к растяжению желудка в пост-прандиальный период может иметь непосредственное отношение к генерации симптоматики заболевания. Тем не менее, не всеми авторами признается наличие достоверных ассоциаций между ВГ и симптоматикой заболевания. В систематическом анализе 160 пациентов с ФД и 80 лиц группы контроля, было продемонстрировано, что ВГ к растяжению желудка ассоциирована с такими симптомами как отрыжка, боли после приема пищи, а также снижение веса (Tack J., et al., 2001). Однако в небольших исследованиях достоверной связи между ВГ и паттерном симптоматики ФД нет.

Феномен формирования ВГ к растяжению желудка у пациентов с ФД до конца не изучен, выявлено не было. Скорее всего, он базируется на нарушении механизмов передачи болевого импульса от желудка в центральную нервную систему, таких как, увеличение частоты передаваемых сигналов от желудка, амплификация нормального сигнала при прохождении через спинной мозг или амплификация сигнала в головном мозге (Vanheel H., Farré R., 2013). Помимо этого, определенную роль в развитии ВГ у пациентов с ФД могут играть генетические факторы (полиморфизмы гена GNB3 и гена TRPV1), а также гормональные, связанные с высвобождением КРГ (см. выше).

Нарушение дуоденальной чувствительности к соляной кислоте

Как известно место соляной кислоты в патогенезе ФД оценивается неоднозначно. С одной стороны у превалирующего большинства пациентов с ФД уровень секреции соляной кислоты в желудке находится в пределах нормы, с другой, антисекреторная терапия эффективна у ряда пациентов, преимущественно с СЭБ, что может указывать на роль этого фактора в генезе ФД (Miwa H., et al., 2011). В одном из классических исследований достоверных различий непосредственно в уровне чувствительности слизистой оболочки желудка к соляной кислоте у больных ФД с наличием болевого синдрома в эпигастрии по сравнению с группой контроля не отмечено (Klatt S., et al., 1997). В недавней работе было показано, что при инфузии соляной кислоты непосредственно в полость желудка такие симптомы как вздутие живота, тошнота и чувство переполнения возникали быстрее и чаще у больных ФД в сравнении с группой контроля (Oshima T., et al., 2012). Однако, как показывают недавние исследования, патогенетическая роль соляной кислоты может проявляться за счет ее недостаточного клиренса в ДПК и как следствие более длительной экспозиции и контакте со слизистой.
Действительно, несмотря на то, что у пациентов с ФД, как правило, отмечается нормальный уровень секреции соляной кислоты в желудке, ряд авторов продемонстрировал повышенную экспозицию соляной кислоты в ДПК (в дневное время и после еды) у этой категории пациентов (Lee K.J., et al., 2004; Bratten J., Jones M.P., 2009).

Перфузии соляной кислоты в ДПК приводят к возникновению тошноты у пациентов с ФД, но не у здоровых лиц (Schwartz M.P., et al., 2001). Помимо этого ацидификация ДПК в достоверно существенно большей мере приводит к появлению диспепсических симптомов у этой категории пациентов в сравнении со здоровыми лицами (P<0,05) (Ishii M., et al., 2010).

Отдельно стоит подчеркнуть, что исследования на здоровых добровольцах, обозначили роль ацидификации ДПК в регуляции моторной функции желудка, осуществляемой через сенсомоторные дуоденогастральные рефлекторные пути. В частности, опорожнение желудка ингибируется пропорционально концентрации кислоты (выраженности ацидификации) в ДПК (Hunt J.N., Knox M.T., 1972). Таким образом, предполагается, что длительная экспозиция соляной кислоты в ДПК напрямую не способствует генерации симптомов ФД, однако приводит к усилению других механизмов (замедление эвакуаторной функции желудка, нарушение релаксационной аккомодации желудка, ВГ к растяжению желудка) и таким образом вносит свой вклад в возникновение симптоматики заболевания (Vanheel H., Farré R., 2013). Тем не менее, стоит констатировать, что необходимы дальнейшие более детальные исследования в этом направлении.

Нарушение дуоденальной чувствительности к липидам

Как правило, пациенты с ФД при расспросе отмечают, что их симптомы обострялись или возникали после приема пищи богатой жирами. Помимо этого, к настоящему времени известно, что инфузии липидов в ДПК увеличивают чувствительность к растяжению желудка у пациентов с ФД. Так, у большинства пациентов с ФД в ответ на инфузии липидов наблюдается тошнота и вздутие живота, в то время как в контрольной группе таких симптомов не отмечается (Björnsson E., et al., 2003).

Вышеописанный эффект липидов обуславливается процессом их переваривания с активацией  выработки   холецистокинина   (ХЦК). Действительно, внутривенное введение ХЦК вызывает такие симптомы, как боли в эпигастрии, вздутие живота, чувство переполнения, тошноту, а иногда и рвоту у пациентов с ФД. При этом прием антагонистов холецистокининовых CCK-A рецепторов на фоне инфузии липидов приводит к возникновению менее выраженной симптоматики (Chua A.S., et al., 1994). Однако стоит отметить, что до сих пор неизвестно насколько внутривенное введение ХЦК воспроизводимо с действием эндогенного гормона. Тем не менее, в целом эти результаты демонстрируют, что эндогенный ХЦК, через активацию CCK-A рецепторов, участвует в формировании диспепсических симптомов на фоне инфузии липидов. С учетом того, что уровни ХЦК плазмы, во время инфузии липидов как у пациентов с ФД, так и у здоровых людей сопоставимы, механизм формирования симптомов обусловлен именно повышенной чувствительностью к ХЦК, а не истинной гиперсекрецией этого гормона.

Сводные данные основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе индукции симптомов при ФД, приведены в табл. 3.
Табл. 3. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе генерации симптомов при ФД
Механизм Распространенность у пациентов с ФД Преимущественная связь с симптоматикой
Замедление эвакуаторной функции желудка 20-50% Симптомы ПДС
Нарушение релаксационной аккомодации желудка 40% Чувство раннего насыщения
Висцеральная гиперчувствительность к растяжению желудка 34-66% Боль в эпигастрии
Нарушение дуоденальной чувствительности к соляной кислоте н/д Симптомы ПДС
Нарушение дуоденальной чувствительности к липидам н/д Симптомы ПДС, боль в эпигастрии


Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина ФД полиморфна, а комплекс жалоб диспепсического характера намного шире клинических признаков, сформулированных Римским консенсусом. Так, у пациентов с ФД могут выявляться следующие симптомы: боль и чувство жжения в эпигастрии, вздутие живота, ощущение переполнения после еды, раннее насыщение, отрыжка, тошнота и рвота (рис. 5). При этом помимо жалоб гастроэнтерологического характера пациенты с ФД нередко предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость и снижение работоспособности (Ивашкин В.Т. Лапина Т.Л., 2011).

Рис. 5. Распространенность гастроэнтерологических симптомов и их относительная тяжесть у пациентов с ФД4
4 Tack J., 2010

Для каждого из клинических вариантов ФД Римским консенсусом были разработаны диагностические критерии (табл. 4). В случае невозможности дифференцировки преобладающей симптоматики в конкретный тип, диагноз ФД может быть выставлен без уточнения клинического варианта или определен как смешанный.
Таблица 4. Диагностические критерии клинических вариантов ФД
Диагностические критери СЭБ Основные критерии (должны включать все из нижеследующих):
1. Боль или жжение, локализованные в эпигастрии, как минимум умеренной интенсивности с частотой не менее 1 раза в неделю
2. Боль периодическая
3. Отсутствие генерализованной или локализующейся в других отделах живота или грудной клетки боли
4. Нет улучшения после дефекации или отхождения газов
5. Нет соответствия критериям расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди
Соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3 последних месяцев с началом проявлений не менее 6 месяцев перед диагностикой
Подтверждающие критерии:
1. Боль может быть жгучей, но без ретростернального компонента
2. Боль обычно появляется или, наоборот, уменьшается после приема пищи, но может возникать и натощак
3. Может сопутствовать ПДС
Диагностические критерии ПДС Основные критерии (должны включать один или оба из нижеследующих):
1. Беспокоящее чувство полноты после еды, возникающее после приема обычного объема пищи, по крайней мере несколько раз в неделю
2. Быстрая насыщаемость (сытость), в связи с чем невозможно съесть обычную пищу до конца, по меньшей мере несколько раз в неделю
Соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3 последних месяцев с началом проявлений не менее 6 месяцев перед диагностикой
Подтверждающие критерии:
1. Может быть вздутие в верхней части живота, или тошнота после еды, или чрезмерная отрыжка
2. Может сопутствовать СЭБ

СЭБ проявляется периодическими болями (как минимум умеренной интенсивности) в эпигастрии с частотой не менее одного раза в неделю. Боль не генерализованная, имеет четкую локализацию, не изменяется после дефекации и отхождения газов. Признаков нарушения функции желчного пузыря и сфинктера Одди не наблюдается. Дополнительными критериями служат: жгучий характер боли без ретростернального компонента, связь болевого синдрома с приемом пищи или возникновение боли натощак, а также сопутствующий постпрандиальный синдром (Drossman D.A., 2006).

Диагностическими критериями ПДС являются возникающее несколько раз в неделю беспокоящее больного чувство полноты (тяжести в эпигастрии) после еды при приеме обычного объема пищи и (или) чувство раннего насыщения, не дающее завершить прием пищи. Данные симптомы могут сопровождаться тошнотой, отрыжкой, ощущением вздутия в верхней части живота, эпигастральной болью (Drossman D.A., 2006).

Диагностика ФД на первичном этапе предполагает в первую очередь исключение органической причины явлений диспепсии. Многие органические, системные и метаболические заболевания, такие как язвенная болезнь, злокачественные новообразования ЖКТ и гепатобилиарной системы, паразитарные инвазии, хронические заболевания поджелудочной железы, сахарный диабет, гипо- и гипертиреоидизм, системная склеродермия, хроническая почечная недостаточность, электролитный дисбаланс, а также прием лекарственных препаратов (холинолитиков, спазмолитиков, трициклических антидепрессантов, антагонистов кальция и др.), могут вызывать симптомы диспепсии (Miwa H., et al., 2012). Важную роль на этом этапе играют не только рутинные лабораторные и визуализационные методы диагностики, но, а также клиническое выявление симптомов тревоги, как ориентиров органической патологии.

В случае выявления симптомов тревоги пациенту независимо от возраста необходимо безотлагательное проведение эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ с прицельной биопсией и морфологическим изучением биопсийного материала. Важно подчеркнуть, что по современным рекомендациям все пациенты старше 45 лет при наличии симптомов диспепсии должны пройти эндоскопическое обследование (Camilleri M, Stanghellini V., 2013). В случае обнаружения органической причины диспепсии устанавливается соответствующий диагноз. При отсутствии таковых, формулируется диагноз ФД. Если у клинициста остаются сомнения о правомерности диагноза ФД возможно использование дополнительных методов диагностики, в частности анализа кала на паразитов (в эндемичных районах для аскаридоза, фасциолеза, лямблиоза, описторхоза) и скрытую кровь, расширенный биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование и/или КТ органов брюшной полости (в районах с высокой распространенностью рака печени) (рис. 6).

Рис. 6. Диагностический алгоритм ФД

В целом наличие т.н. «гастритических» жалоб укладывающихся в критерии ФД (Рим III), уже до проведения ЭГДС должно трактоваться клиницистом как ФД, а не «хронический гастрит».

Проведение эндоскопического и других исследований видоизменяет клинический диагноз только при обнаружении органической патологии, что будет трактоваться как органическая диспепсия, вторичная по отношению к основному диагнозу (например, раку желудка, хроническому панкреатиту, желчнокаменной болезни и др.). В том случае, если использовалась биопсия слизистой оболочки желудка в отсутствии любых иных доказанных заболеваний, способных вызвать симптомы ФД, выставляется комбинированный – клинико-морфологический диагноз – форма ФД и форма ХГ (H. pylori-ассоциированный, лимфоцитарный, гранулематозный и др.) с описанием дисрегенераторных изменений слизистой, например с использованием системы OLGA.

Эндоскопическая картина «гастрита» в рутинной практике сегодня не является основанием для транслирования заключения эндоскописта в клинический диагноз. Наличие подтверждения инфекции H.pylori серологическими (кровь), иммуноферментными (кал) или дыхательными (с С13-меченной мочевиной) методами не является основанием для установления диагноза «хронический хеликобактерный гастрит». Это обосновано тем, что инфекция H.pylori может принимать участие в развитии гастрита типа А и лимфоцитарного гастрита, верификация которых возможна только гистологическим методом.

Сложности возникают в тех случаях, когда у больного имеются симптомы тревоги, предполагающие органическое заболевание ЖКТ, а также при наличии других несоответствий Римским критериям III (короткий анамнез, признаки прогрессирующего течения, возраст клинической манифестации и др.). В этом случае клиницисту целесообразно установить диагноз «неспецифической диспепсии» или диспепсии неясного генеза. Наличие симптомов тревоги в зависимости от их клинического значения диктуют необходимость срочного амбулаторного или даже стационарного обследования с целью верификации причин синдрома диспепсии. Благоприятная клиническая ситуация, позволяющая думать о функциональном характере жалоб, но не укладывающаяся в Римские критерии III диагноза ФД также должна трактоваться как синдром неспецифической диспепсии, а пациенту на усмотрение врача может быть назначено инструментальное и лабораторное обследование, или же пробная терапия по принципам, аналогичным ФД. Если обследование не дало объяснения причин боли и диспепсии, но была проведена биопсия слизистой оболочки желудка, диагноз будет клинико-морфологическим (рис. 7).

Рис. 7. Тактика ведения при симптомах ФД, выходящих за рамки Римских критериев


"Перекрестные" синдромы

На сегодняшний день предметом исследований является взаимосвязь между ФД и другими заболеваниями часто ассоциированными с данной патологией. В частности у пациентов с ФД нередко выявляются клинические признаки таких заболеваний как ГЭРБ и СРК. Такой «перекрест» симптоматики с трудно дифференцируемыми доминирующими симптомами усложняет задачу клинициста по верификации диагноза и выбора стратегии терапии. Наличие ГЭРБ или СРК не исключает диагноза ФД, а служит поводом для постановки нескольких самостоятельных диагнозов и применения соответствующей диагностической и терапевтической тактики (Маев И.В. и др., 2013).

Перекрест ФД и ГЭРБ

ГЭРБ - патология, характеризующаяся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов (изжога, регургитация), ассоциированных с повторяющимся забросом (рефлюксом) в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2011).

Характерной чертой и ФД, и ГЭРБ является клиническая и социальная значимость этих нозологий ввиду значимого снижения качества жизни пациентов. Данная тенденция определена хроническим течением патологий со склонностью к рецидивированию. При этом «перекрест» симптоматики ФД и ГЭРБ ассоциирован со значительным ухудшением качества жизни пациентов, определяя актуальность данной проблемы в современном медицинском сообществе (Kaji M., et al., 2010).

Истинная распространенность синдрома «перекреста» ФД и ГЭРБ неизвестна. При этом различные литературные данные варьируются в широких пределах. Во многом это определено гетерогенностью клинических критериев верификации обоих диагнозов, применяемых в различных дефинициях и классификациях. Как известно, в прошлом симптом изжоги являлся одним из критериев диспепсии, однако в соответствии с консенсусом Международной рабочей группы по совершенствованию диагностических критериев функциональных заболеваний ЖКТ (Римские критерии – III), изжога не является клиническим проявлением, характерным для ФД (Drossman D.A., 2006).

Согласно различным исследованиям, в которых применялись устаревшие критерии диагностики, частота синдрома «перекреста» ФД и ГЭРБ варьировалась от 7 до 20% (Ruigomez A., et al., 2004; Keohane J., Quigley E., 2007). В более современных исследованиях такой «перекрест» выявляется чаще, чем в 20% случаев. Так, было показано, что в Бельгии 33,8% пациентов с ФД имели симптоматику ГЭРБ, в Турции – 29,4%, а в Южной Корее – 24,1% (Piessevaux H., et al., 2009; Kitapçioğlu G., et al., 2007; Lee S.Y., et al., 2009).

Однако эти исследования имеют ряд ограничений, в первую очередь определенных тем, что диагноз ГЭРБ ставился при помощи опросников, без использования эндоскопии и методик суточной рН метрии или рН-импедансометрии, а при постановке диагноза ФД не использовались современные критерии диагноза. Несмотря на высокую чувствительность валидированных опросников, их применение без эндоскопии не позволяет добиться объективной оценки у всей выборки включенных в исследование пациентов. Так, в хорошо спланированном исследовании в Японии для постановки диагнозов ГЭРБ и ФД использовались Монреальские и Римские критерии, соответственно. У 1076 пациентов с жалобами со стороны верхних отделов ЖКТ, симптомы ГЭРБ и ФД были выявлены у 15,6 и 10,3% пациентов, частота перекреста ГЭРБ и ФД не превысила 10%-ый барьер. При этом, использование только клинической оценки с использованием менее строгого подхода (без применения диагностических критериев) предполагало существенно более высокую частоту перекреста ФД и ГЭРБ в пределах 40% (Ohara S., et al., 2011).

Другое заслуживающее внимание исследование, изучающее перекрест симптомов ГЭРБ и ФД, было проведено в Китае у 186 пациентов с ФД. Авторы, проводя рН-метрию пищевода, обнаружили высокую частоту патологических кислотных рефлюксов в пищевод у больных ФД – 31,7%. При этом у пациентов, предъявляющих жалобу на эпигастральное жжение, как на преобладающий клинический симптом, данный показатель был еще выше – 48,9%. В свою очередь кислотосупрессивная терапия (рабепразол в дозе 10 мг два раза в день, в течение 28 суток) у пациентов с ФД дала положительный результат в 63,4% случаев. При этом у больных с преобладающим симптомом жжения в эпигастрии результаты были еще лучше (85%) (Xiao Y.L., et al., 2010).

В целом данные об ассоциации ФД с ГЭРБ могут указывать на общие патофизиологические механизмы формирования этих патологий. Так, анализируя каузативные и патофизиологические компоненты развития ФД и ГЭРБ можно выделить несколько факторов, потенциально играющих роль в развитии «перекреста» (табл. 5).
Таблица 5. Общность и различия каузативных и патофизиологических факторов ФД и ГЭРБ
Кластер Фактор(ы)

ФД

ГЭРБ

Каузативный Генетическая предрасположенность + +
Инфекция H. pylori + -
Перенесенные острые инфекции ЖКТ + -
Психосоциальные факторы + +
Алиментарные факторы + +
Курение и алкоголь + +
Патофизиологический Нарушения моторики верхних отделов ЖКТ* + +
Кислотный фактор + +
Висцеральная гиперчувствительность + +

*при ФД и ГЭРБ носят преимущественно различный характер

Определенную роль в генезе как ФД, так и ГЭРБ имеет наследственный фактор. Как уже говорилось выше, полиморфизм гена GNB3 С825T является характерным для пациентов с ФД. В свою очередь у пациентов с ГЭРБ также выявлена достоверная ассоциация с полиморфизмом гена GNB3 C825T (de Vries D.R., et al., 2009). Таким образом, генетическая предрасположенность может играть непосредственную роль в формировании перекреста ФД и ГЭРБ.

Роль инфекционных агентов в развитии ФД и ГЭРБ дискутабельна. В целом для ФД имеются данные об ассоциации заболевания с инфекцией H.pylori, а также с перенесенной острой желудочно-кишечной инфекцией, вызванной Salmonella gastroenteritis или Giardia lamblia. В свою очередь для ГЭРБ такие данные отсутствуют. Более того по эпидемиологическим данным имеет место негативная ассоциация между распространенностью инфекции H.pylori, и осложненным течением ГЭРБ (Cullen D., et al., 2008).

К другим каузативным факторам, являющимися общими для ФД и ГЭРБ, можно отнести психосоциальные и алиментарные причины, а также курение. На эпидемиологическом уровне показана значимость каждых из вышеназванных факторов в генезе как ФД, так и ГЭРБ. Однако исследований, посвященных выявлению ассоциации этих факторов с синдромом «перекреста» ФД и ГЭРБ, не проводилось, за исключением работы, в которой была продемонстрирована достоверная связь курения с синдромом перекреста ФД и ГЭРБ (Fujiwara Y., et al., 2011).

Моторные нарушения, ассоциированные с ФД и ГЭРБ, носят преимущественно гетерогенный характер. Замедление эвакуаторной функции желудка может быть напрямую связано с явлениями диспепсии, особенно с чувством переполнения в подложечной области после еды, вздутием живота и ранним насыщением (см. выше). В свою очередь для ГЭРБ значение этого патогенетического механизма является спорным. Ранние исследования показали, что задержка опорожнения желудка выявляется у 50% пациентов с симптомами рефлюкса (McCallum R.W., et al., 1981). В более поздних исследованиях данный показатель варьирует от 8 до 38% без четкой связи с тяжестью эзофагита (Schwizer W., et al., 1989).

ВГ играет одну из ключевых ролей в патогенезе ФД, особенно в контексте повышенной чувствительности к растяжению проксимального отдела желудка, соляной кислоте и нутриентам. В рамках ГЭРБ ВГ рассматривается как ведущий патогенетический компонент формирования симптоматики у пациентов с нормальным уровнем экспозиции соляной кислоты в просвете пищевода, однако, имеющих строгую корреляцию между физиологическими рефлюксами и наличием симптоматики (De Giorgi F., et al., 2006).

Верификация синдрома «перекреста» ФД и ГЭРБ требует комплексного диагностического похода к каждой нозологии. Для ГЭРБ в диагностическом плане ведущим методом является клиническая оценка в комбинации с ЭГДС, позволяющей дифференцировать форму заболевания (неэрозивная или рефлюкс-эзофагит), а также степень поражения слизистой оболочки. При необходимости целесообразно проведение суточной внутрипищеводной рН-метрии (лучше рН-импедансометрии) для оценки продолжительности и длительности эпизодов рефлюкса (рН<4).

Безусловно, тактикой выбора лечения пациентов с синдромом «перекреста» ФД и ГЭРБ является комбинированная терапия c применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и прокинетиков длительностью от 4 до 8 недель и более. Контрольная ЭГДС традиционно рекомендуется в случае выявления эрозивного рефлюкс-эзофагита на момент постановки диагноза. При положительной динамике клинико-эндоскопической картины рекомендуется (длительная) поддерживающая терапия ИПП с использованием вдвое меньших доз, чем для индукции клинико-эндоскопической ремиссии. Длительность применения прокинетоков диктуется ответом на проводимое лечение – разоешение явлений ППДС. У пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ и СЭБ отмена препаратов или переход на режим терапии «по требованию» возможен после стойкого купирования симптомов.

Перекрест ФД и СРК

Согласно Римскому консенсусу третьего пересмотра (Римские критерии III, 2006), СРК – это функциональное расстройство кишечника при котором боль или дискомфорт в животе ассоциированы с дефекацией, изменением частоты и консистенции стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника. Данные нарушения должны выявляться в течение не менее 3 дней в месяц на протяжении 3 месяцев за прошедший год (Drossman D.A., 2006).

Традиционно выделяют четыре клинических подтипа СРК в зависимости от доминирующего симптома:
  1. СРК с запорами (твердый или фрагментированный стул ≥25%, жидкий или водянистый стул <25% всех актов дефекации).
  2. СРК с диареей (жидкий или водянистый стул ≥25%, твердый или фрагментированный стул <25% всех актов дефекации).
  3. Cмешанная форма СРК (твердый или фрагментированный стул ≥25%, жидкий или водянистый стул ≥25% всех актов дефекации).
  4. Неклассифицированный подтип СРК.
Эпидемиологические исследования демонстрируют довольно высокую частоту синдрома «перекреста» ФД и СРК. Однако стоит отметить, что в исследованиях взаимосвязи ФД и СРК последних лет результаты очень варьируются, что объясняется различными применяемыми диагностическими критериями (Римские критерии - I / II / III), гетерогенными популяциями и прочими аспектами.

В недавнем мета-анализе распространенность СРК у пациентов с ФД составила 37% (95% доверительный интервал (ДИ), 30-45%) по сравнению с 7% (95% ДИ 5-10%) у лиц без проявлений диспепсии. Суммарное ОШ для СРК у пациентов с диспепсией было равно 8 (95% ДИ; 5,74-11,16) (Ford A.C., et al., 2010). В Бельгии было выявлено, что 46% пациентов с ФД имели сочетание ФД с СРК, причем преимущественно лица женского пола; в Китае – 16,9-24,8%; в Южной Корее – 20,8% (Corsetti M., et al., 2004; Hu W.H., et al., 2002; Wang A., 2008; Kim J.S., et al., 2004).

В целом данные об ассоциации ФД с ГЭРБ и СРК могут указывать на общие патофизиологические механизмы формирования этих заболеваний. Подтверждением тому являются данные многолетних наблюдений за пациентами с ФД или СРК, у которых имело место переключение симптоматики данных заболеваний с одного на другое (Halder S.L., et al., 2007). Тем не менее, исследований в этом направлении недостаточно. Обращает на себя внимание общий патофизиологический механизм ФД и СРК – феномен ВГ. При СРК этот механизм выявляется у 50-60% пациентов (Delvaux M., 2002; Talley N.J., 2010). Более того для обеих патологий характерно влияние психосоциальных факторов и воздействий, нередко индуцирующих возникновение симптоматики каждого заболевания.
Верификация синдрома «перекреста» ФД и СРК требует комплексного диагностического похода к каждой нозологии. В целом диагностический алгоритм при СРК базируется на установлении соответствия пациента диагностическим критериям (в соответствии с дефиницией Римского консенсуса III пересмотра) и исключения симптомов «тревоги», как ориентиров органической патологии, делающих диагноз СРК маловероятным. К таковым относят:
  • ректальные кровотечения, наличие макро- и микропримесей крови в кале;
  • немотивированное снижение массы тела пациента;
  • постоянные и интенсивные боли в животе, как единственный симптом заболевания;
  • хроническая диарея;
  • анемия и другие изменения в анализах крови;
  • лихорадка;
  • манифестация заболевания в возрасте старше 50 лет;
  • рак и воспалительные заболевания кишечника у родственников;
  • ночная симптоматика.
Лечение синдрома «перекреста» ФД и СРК требует дифференцированного подхода к каждой нозологии и не регламентируется какими-либо утвержденными международными рекомендациями. Терапия ФД описана в соответствующем разделе (см. ниже). К основным целям терапии пациентов с СРК относятся достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности, а также улучшение или нормализацию качества жизни больного.

Пациентам с СРК рекомендуется диета со сниженным содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов – FODMAP - (Fermentable, Oligo, Di, Mono аnd Polyol) - диета (табл. 6). Данные короткоцепочечные углеводы плохо всасываются и осмотически активны в просвете кишечника, где они быстро ферментируются, вызывая симптомы вздутия живота и боли (Shepherd S.J., et al., 2013).

Выбор фармакотерапии должен носить дифференцированный характер в зависимости от превалирующих у пациента жалоб. В силу наибольшей значимости в клинической картине СРК абдоминальной боли ведущее место в фармакотерапии отводится селективным спазмолитикам: пинаверия бромид (50-100 мг 3 раза в сутки), мебеверин (200 мг 2 раза в сутки) и др. В случае СРК с преобладанием запоров помимо традиционных рекомендаций по модификации образа жизни и диеты важную роль отводят препаратам частично водорастворимой клетчатки: псиллиум (по 1 саше 1-3 раза в сутки, растворяя в 1 стакане воды), а также осмотическим слабительным: лактулоза (15–30 г 2 раза в сутки). При СРК с преобладанием диареи может применяться лоперамид (2–4 мг по требованию) или энтеросорбенты: диоктаэдрический смектит (3-9 г/сут) (Маев И.В., и др., 2013).
Таблица 6. Структура диеты со сниженным содержанием FODMAP
FODMAP Исключить (высокое содержание FODMAP)
Возможные альтернативы (низкое содержание FODMAP)
Моносахариды (фруктоза) Фрукты: яблоки, персики, манго, груши, консервированные фрукты в собственном соку, арбуз Фрукты: бананы, виноград, грейпфрут, дыня, киви, лимон, лайм, апельсин, маракуйя, папайя
Мед и медсодержащие продукты Заменители меда: светлая патока, кленовый сироп
Повышенная концентрация фруктозы: большие порции фруктов, сухофруктов, фруктовый сок, концентрированных фруктовых соусах Сахарозаменители: любые подсластители, кроме полиолов
Дисахариды (лактоза) Молоко: обычное и с низким содержанием жира, козье молоко; мороженное на основе цельного молока и сливок Молоко: безлактозное, соевое
Заменители мороженого: замороженные соки, шербет
Йогурты: обычные и нежирные Йогурты: безлактозные
Сыры: мягкие, сливочные с повышенной жирностью, моцарелла, адыгейский, сулугуни Сыры: твердые
Олигосахариды (фруктаны и/или галактаны) Овощи: артишоки, спаржа, свекла, брокколи, брюссельская капуста, белокачанная капуста, укроп, бамия (окра), чеснок, репчатый лук, лук-порей, лук-шалот Овощи: китайская капуста, стручковый перец, морковь, сельдерей, зеленый лук, кукуруза, баклажаны, зеленая фасоль, салат, тыква, побеги бамбука
Зерновые: крупы из ржи и пшеницы, а также печенье, хлеб, макаронные изделия Зерновые: безглютеновые и полбы хлеб / крупяная продукция
Бобовые: запеченная фасоль, нут, чечевица, красная фасоль, горох, стручковая фасоль
Фрукты: яблоки, хурма, арбузы, белые персики
Полиолы Фрукты: яблоки, абрикосы, авокадо, вишня, груша, нектарин, персик, груша, слива, чернослив, арбуз Фрукты: бананы, дыня, виноград, грейпфрут, киви, лимон, лайм, апельсин, маракуйя, папайя
Овощи: капуста, стручковый горох
Грибы  
Подсластители: изомальтит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит и другие подсластители, оканчивающиеся на “-ol” Сахарозаменители: глюкоза, сахар (сахароза), другие искусственные подсластители не заканчивающиеся на “-ol”


Лечение

Лечение пациентов с ФД строится по традиционному для пациентов с патологией ЖКТ плану:
  • немедикаментозная терапия:
    • рекомендации по модификации образа жизни;
    • диетические рекомендации.
  • фармакотерапия.

Всем больным с ФД рекомендуется отказ от курения, употребления алкоголя, приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Питание должно быть частое (4-6 раз в день), дробное, небольшими порциями, с ограничением жирной и острой пищи, красного перца, специй, а также кофеинсодержащих продуктов (Ивашкин В.Т., и др., 2012; Vanheel H., Tack J., 2014).

Прежде чем переходить современным алгоритмам фармакотерапии ФД, принятым в развитых странах, давайте разберемся, чем лечат симптомы диспепсии в России? Как правило, практикующие врачи, преимущественно поликлинического звена, выявляя у больного классическую диспепсическую симптоматику, назначают следующие группы препаратов: ферменты, антациды, сорбенты, пробиотики, спазмолитики и  пеногасители. Однако давайте посмотрим насколько рационально использовать вышеуказанные классы препаратов в терапии ФД? Ведь на сегодняшний день применение данных препаратов при ФД оказывается лишенным не только научно-обоснованной логики применения (табл. 7), но и существенной доказательной базы - проспективных контролируемых исследований высокого методологического качества по их применению при ФД просто нет. В свою очередь частичную эффективность данных препаратов можно объяснить тем, что при всех функциональных заболеваниях эффективность плацебо колеблется в пределах 25-47% (Benninga M.A., et al., 2009; Enck P., et al., 2012).
Таблица 7. Отсутствие научно-обоснованной логики применения часто применяемых в России классов препаратов для лечения ФД
Класс препаратов Причина Комментарий
Ферменты Активны в щелочной среде При замедленной эвакуации могут инактивироваться в желудке
Антациды Замедляют эвакуацию
Обладают сорбирующим эффектом
Невозможно применять длительно
Сорбенты Сорбция витаминов Невозможно применять длительно
Пробиотики Эффекты реализуются в кишечнике Теоретически
Неселективные спазмолитики Ухудшают эвакуацию Усугубляют симптоматику
Пеногасители Уменьшают вздутие Симптоматический дозозависимый эффект

В современных российских и европейских рекомендациях по лечению ФД, на основании принципов доказательной медицины, отражено три фармакотерапевтических направления терапии данной патологии: 
  • эрадикация инфекции H. pylori;
  • антисекреторная терапия;
  • прокинетическая терапия.
Из перечисленных методик лечения, частота ответа на терапию при лечении ФД прокинетиками составляет 42%, что выше по сравнению с другими способами: эрадикация инфекции H. pylori (38%), антисекреторная терапия (34%) (Chen S.L., 2013). Однако в большинстве случаев пациентам с ФД требуется комплексная терапия с назначением всех вышеописанных методов.

Как уже обсуждалось выше, накопленные на сегодняшний день данные не дают основания считать инфекцию H.pylori абсолютным этиологическим фактором ФД. Однако на основании ряда мета-анализов, демонстрирующих небольшой, но статистически значимый положительный эффект в купировании симптоматики после эрадикации инфекции, проведение эрадикационной терапии может быть обоснованным особенно в регионах с высокой инфицированностью H.pylori, к которым относится и Россия. В этом случае оправдана стратегия "test and treat", когда производится неинвазивное определение H.pylori и последующая эрадикация микроорганизма.

В соответствии с консенсусом Маастрихт IV в регионах с низкой резистентностью H.pylori к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется стандартная тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. В регионах с высокой резистентностью H.pylori к кларитромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин +висмута трикалия дицитрат) или последовательная эрадикационная терапия (первые 5 дней: ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней: ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол). В случае неудачи проведенной эрадикации по схемам терапии первой линии экспертный совет консенсуса Маастрихт IV регламентирует переход на схемы второй линии. Так, квадротерапия на основе препаратов висмута является приоритетной для регионов с низкой распространенностью резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, то согласно консенсусу Маастрихт IV терапией второй линии, при неэффективности квадротерапии первой линии, является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин) (Malfertheiner P., et al., 2012).

Хотя в настоящее время данных федерального уровня об антибиотикорезистентности H.pylori в России не существует, Российская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать в качестве терапии первой линии стандартную тройную терапию или квадротерапию с препаратами висмута. Последняя может применяться в качестве схемы терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной схемы наравне с тройной терапией с левофлоксацином (Ивашкин В.Т., и др., 2012).

Дальнейший выбор медикаментозной терапии должен базироваться в зависимости от клинического варианта ФД. Так, при СЭБ препаратами выбора являются антисекреторные средства, а при ПДС – препараты, стимулирующие моторику ЖКТ (прокинетики). В случае смешанных и недифференцированных клинических вариантов ФД целесообразно использование комбинации прокинетика и ИПП.

Мета-анализ 7 работ, включавших в общей сложности 3725 больного с ФД, продемонстрировал достоверно более высокую результативность применения ИПП по сравнению с плацебо (соответственно 40,3% и 32,7%). При этом показатель NNT составил 14,6 (95% ДИ, 8,7-57,1) (Wang W.H., et al., 2007). Наиболее хорошие результаты достигаются при лечении СЭБ и при сочетании ФД с ГЭРБ, эффективность при ПДС у ИПП ниже.

Отметим, что среди ИПП зарегистрированное показание «лечение симптомов неязвенной диспепсии» имеет только омепразол и лансопразол. При этом в схемах эрадикационной терапии могут быть использованы любые ИПП, однако предпочтение следует отдавать ИПП «второго поколения» - рабепразолу и эзомепразолу, эффективность которых для эрадикации инфекции Helicobacter pylori оказывается выше (M.Feldman, 2010).

Среди препаратов с прокинетическим действием в настоящее время наиболее широкое распространение получили антагонисты дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и прокинетики с двойным комбинированным механизмом действия (итоприда гидрохлорид). Эффективность данной группы препаратов у пациентов с ФД подтверждена рядом исследований. В частности, в мета-анализе из Кокрановской библиотеки, обобщившем результаты 24 исследований (3178 пациентов), эффективность прокинетиков в лечении ФД составила 57%, что достоверно превышало таковую при приеме плацебо (47%) (Moayyedi P., et al., 2006).

В настоящее время с учетом субоптимального профиля безопасности метоклопрамида (экстрапирамидальные эффекты, акатизия, фокальная дистония и пр.) его применение в клинической практике ограничено, а длительное применение (более 10-14 дней) попросту невозможно. У домперидона за счет низкой пенетрации гематоэнцефалического барьера уровень побочных эффектов со стороны ЦНС в сравнении с метоклопрамидом минимальный. Однако способность домперидона действовать на аденогипофиз, лишенный гематоэнцефалического барьера, приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке и возникновению соответствующих побочных эффектов - гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла. Помимо этого домперидон имеет электрофизиологические свойства аналогичные III классу антиаритмических средств, а, следовательно, может продлевать интервал QT и тем самым предрасполагать к желудочковой аритмии (Drolet B., et al., 2000). В наиболее крупном популяционном исследовании дизайна случай-контроль был продемонстрирован высокий риск внезапной сердечной смерти у лиц, принимающих домперидон (ОШ = 3,72; 95% ДИ 1,72, 8,08) (van Noord C., et al., 2010). В связи с этими сообщениями, комиссия по фармаконадзору Европейского Медицинского Агентства (аналога FDA в Европе) рекомендовала ограничить длительность применения домперидона не более 1 недели, а также ограничить показания: домперидон-содержащие препараты могут быть использованы только для лечения симптомов тошноты и рвоты, но более не должны быть использованы для лечения симптомов изжоги (т.е. ГЭРБ). Так же было рекомендовано снизить максимально допустимые суточные дозы препарата до 30 мг/сут. Данные рекомендации должны быть в ближайшее время внедрены в инструкции по применению домперидон-содержащих препаратов (www. ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library дата доступа 30.03.2015).

Итоприд (Ганатон®, Эбботт Джапан Ко. Лтд., Япония) – современный прокинетик с двойным комбинированным механизмом действия, представляет собой антагонист допаминовых D2-рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы. Такой фармакологический профиль дает препарату возможность активизации высвобождения ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Итоприда гидрохлорид обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала QT и не взаимодействует с лекарственными препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р-450, в том числе ИПП, часто применяемыми при ФД (Huang X, 2012). Итоприд оказывает также противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Безусловно, использование итоприда при ФД предпочтительнее, из-за минимального спектра побочных эффектов в терапевтическом диапазоне доз при длительном (не менее месяца) лечении.

Следует отметить, что разработка и клинические исследования итоприда гидрохлорида как раз происходили на фоне появляющихся сообщений о нежелательном воздействии прокинетиков на интервал QT. В связи с этим, отдельное внимание уделялось именно этому аспекту безопасности молекулы на всех фазах клинических исследований. Так, в одном из таких исследований, проведенном в Японии, изучали влияние внутривенного введения различных прокинетиков (итоприда гидрохлорида, метоклопрамида, цизаприда) на показатели электрокардиограммы здоровых добровольцев. Было продемонстрировано дозозависимое удлинение интервала QT при введении цизаприда, влияние на RR интервал при введении метоклопрамида, а также отсутствие какого-либо влияния итоприда гидрохлорида на интервалы ЭКГ (Kakiuchi M., et al., 1997). Позже в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (523 пациента), где влияние итоприда гидрохлорида на показатели ЭКГ было отдельной конечной точкой при оценке безопасности препарата (всем пациентам проводилась стандартная ЭКГ до начала терапии, на 4 и 8 неделе терапии), было показано, что итоприда гидрохлорид не оказывает влияния на интервал QT и другие показатели ЭКГ (Holtmann G., et al., 2006).
   
Вышеперечисленные характеристики итоприда делают его препаратом выбора для лечения ФД, что подтверждено многочисленными мультицентровыми исследованиями эффективности данного препарата у больных ФД (Holtmann G., et al., 2006; Sun J., et al., 2011). Недавний мета-анализ, включивший в себя 9 контролируемых исследований (2620 пациентов с ФД), подтвердил эффективность итоприда у пациентов с преобладанием ПДС, с низким риском развития побочных явлений (Huang X., et al., 2012).

Эффективность применения итоприда при терапии ФД была показана и в России в клинике академика В.Т. Ивашкина. Исследователи обнаружили полное исчезновение жалоб у 46,6% больных ФД и значительное уменьшение их выраженности у 47,3% пациентов. При этом итоприд, оказывал хороший эффект и в отношении других функциональных гастроэнтерологических жалоб (тошноты, метеоризма, изжоги и пр.) (Ивашкин В.Т., и др., 2009).

ИПП и прокинетики в современных алгоритмах терапии ФД назначают в стандартных дозировках продолжительностью основного курса от 4 до 8 недель (рис. 8). В случае успешной терапии рекомендуется постепенная отмена препаратов или переход на режим терапии «по требованию». При отсутствии ответа на лечение у пациентов с ФД целесообразно дальнейшее продолжение терапии антидепрессантами или анксиолитическими средствами. При этом, несмотря на общепризнанную роль психосоциального статуса у пациентов с ФД, к текущему моменту очень мало исследований посвящено вопросам психофармакотерапии данной патологии. Как правило, лечение начинают с назначения антидепрессантов из групп трициклических и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Препараты назначаются внутрь, перед сном, в стандартной дозировке с последующей оценкой эффекта через 4-6 недель. Общая длительность лечения может составить до 6 месяцев (Tack J., 2010).

Рис. 8. Алгоритм терапевтической тактики при ФД

Перспективы лечения

В настоящее время существующие методы лечения ФД нельзя признать высокоэффективными, что во многом связано с не до конца изученным патогенезом данного заболевания. Перспективными направлениями оптимизации терапии пациентов с ФД являются создание более передовых антисекреторных препаратов и прокинетических препаратов.

Традиционно используемые ИПП имеют ряд ограничений и недостатков, обусловливающих вариативную эффективность и стабильность антисекреторного действия у различных пациентов. В частности при применении ИПП в ряде случаев характерны так называемые эпизоды «ночного кислотного прорыва», которые характеризуются снижением интрагастрального pH<4 в ночное время, продолжительностью более часа. Данное явление вызывает ночную симптоматику у пациентов, существенно снижая качество жизни. Кроме того, при применении большинства ИПП, максимальный антисекреторный эффект достигается лишь к 5 суткам приема препарата. В свою очередь оптимальная эффективность ИПП во многом зависит от времени приема препарата, которое в идеале должно происходить за 15–60 минут до первого дневного приема пищи (Krznaric Z., et al., 2011). Помимо этого, скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С19. Пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизаторов осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов (Chaudhry A.S., et al., 2008).

Таким образом, перспективным направлением развития антисекреторной терапии является преодоление вышеперечисленных недостатков традиционных ИПП. Для реализации этой парадигмы в настоящее время предпринимаются различные фармакологические подходы, включающие модификацию существующих молекул ИПП, разработку новых форм высвобождения лекарственного препарата, генерацию принципиально новых молекул (табл. 8) (Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., 2014).


Таблица 8. Новые фармакологические направления антисекреторной терапии
Лекарство Статус Модификация Преимущества

Новые ИПП: рацематы и моноизомеры

Илапразол Фаза III Модифицированный замещенный бензимидазол Пролонгированное t½;
увеличенная AUC

Увеличенная биодоступность;
увеличенная AUC; меньшая зависимость от полиморфизма CYP2C19
Тенатопразол см. S-тенатопразол-Na Производное имидазопиридина
Е3710 Фаза I/II Модифицированный замещенный бензимидазол
Декслансопразол см. декслансопразол DDR R-энантиомер лансопразола
Дексрабепразол Одобрен R-энантиомер рабепразола
S-Пантопразол Фаза III S-энантиомер пантопразола
S-Тенатопразол-NA Фаза II S-энантиомер тенатопразола в форме гидрата натриевой соли

ИПП пролонгированного высвобождения

Декслансопразол DDR Одобрен Капсулы двойного отсроченного высвобождения Увеличенное время пребывания в плазме крови; увеличенная AUC
Рабепразол DR Одобрен Медленное высвобождение
AGN 201904-Z Фаза II Химически-дозированное высвобождение

К-КБК

ТАК-438 Поданы документы на регистрацию Принципиально другой механизм действия Высокая pKa; высокая концентрация активного вещества в секреторных канальцах
YH4808 Фаза II  
RQ-4 Фаза I


В настоящее время проходят клинические исследования новые поколения ИПП (илапразол, тенатопразол, E3710), с более длительным периодом полувыведения (t½), что должно обеспечить увеличение такого фармакологического показателя как площадь под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC). Продолжается разработка моноизомеров ИПП (дексрабепразол, S-пантопразол, S-тенатопразол-Na), чья стереоселективность проявляется в изменении профиля фармакокинетики. Перспективным методом модернизации кислотосупрессирующей активности существующих ИПП является использование модифицированных лекарственных форм, обеспечивающих пролонгированное высвобождение действующего вещества (декслансопразол DDR, рабепразол DR, AGN 201904-Z).

Сегодня исследуются и принципиально новые направления антисекреторной терапии. Одной из наиболее многообещающих и перспективных групп препаратов являются калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции (К-КБК). Как и ИПП, К-КБК также блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки - H+,K+-АТФазу. Однако в отличие от ИПП, которые реализуют свой кислотосупрессивный эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H+,K+-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К+-связывающим доменом H+,K+-АТФазы (Shin J.M., et al., 2011). Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации (рКа) варьирующимися в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06, что обеспечивает очень высокую аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки (Sachs G., et al., 2010). Все вышеописанные свойства позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. Однако, несмотря на превосходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (табл. 9), разработка большинства К-КБК была прекращена из соображений безопасности (случаи гепатотоксичности) или ввиду того, что в клинических исследованиях они не продемонстрировали существенного превосходства над традиционными ИПП. Перспективный К-КБК - TAK-438 по результатам III фазы клинических исследований оказался эффективнее лансопразола (30 мг/сут) при терапии ГЭРБ и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время поданы документы на регистрацию данного препарата. Продолжаются клинические исследования таких представителей К-КБК как YH-4808, RQ-4.
Таблица 9. Сравнительная характеристика ИПП и К-КБК5

ИПП К-КБК
Фармакологическая мишень H+,K+-АТФаза
Осуществление воздействия После трансформации в активную форму (сульфенамид) Прямое воздействие. Не требует трансформации.
Ингибирующая связь Активная форма (сульфенамид) ковалентно связывается с H+,K+-АТФазой Конкурентно связываются с К+-связывающим доменом H+,K+-АТФазы
Кумуляция в компартментах париетальной клетки В 1000 раз больше чем в плазме крови В 100000 раз больше чем в плазме крови
Длительность действия Зависит от периода полураспада ингибирующего комплекса (сульфенамид + H+,K+-АТФаза) Зависит от периода полураспада препарата
Полный эффект препарата После повторных приемов После первого приема

5 Sachs G., et al., 2010

Помимо совершенствования антисекреторной терапии дальнейшие перспективы развития и совершенствования фармакологического лечения ФД нацелены на разработку средств, влияющих на феномен ВГ и адаптивную релаксацию желудка. Так, в пилотных исследованиях была показана эффективность агониста κ-опиоидных рецепторов – азимадолина в нивелировании феномена ВГ (Talley N.J., et al., 2009). В настоящий момент в Японии по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы был разрешен к применению при ФД прокинетик принципиально нового механизма действия – акотиамид, являющийся антагонистом мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитором ацетилхолинэстеразы (Nolan M.L., Scott L.J., 2013). Данный фармакологический профиль препарата позволяет ему нормализовать адаптивную релаксацию желудка. По результатам клинических исследований акотиамида в дозе 100 мг три раза в день (месяц), обнаружен настолько выраженный положительный эффект коррекции симптомов ПДС, что препарат в перспективе может стать лидером для пациентов данной группы (Matsueda K, et al., 2011).


Со списком литературы можно ознакомиться в печатной версии издания.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.