Логинов В.А. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка. Автореферат дисс. к.м.н., 14.01.04 – вн. болезни. УНМЦ УДПРФ, Москва, 2015.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Логинов В.А.


Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 503 КБ)

На правах рукописи

Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка (клиническое значение, диагностика и лечение)


Логинов Владимир Алексеевич

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.04 – Внутренние болезни 

Москва – 2015


Работа выполнена на кафедре терапии и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Научный руководитель:
  
Официальные оппоненты:
  • Парфенов Асфольд Иванович, доктор медицинских наук, профессор, Московский клинический научно-практический Центр НИИ гастроэнтерологии, заведующий научно-исследовательским отделом патологии кишечника
  • Яковенко Эмилия Прохоровна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии Факультета дополнительного профессионального образования

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ.
  
Защита диссертации состоится « 15 » июня 2015 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу: 109012, Москва, Большой Черкасский пер., д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21, и на сайте www .unmc.su.

Автореферат разослан «____» ______________ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного cовета, доктор медицинских наук, профессор Ардатская Мария Дмитриевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы


Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome) - патологическое состояние, в основе которого лежит повышенная контаминация тонкой кишки (более 105 КОЕ/мл аспирата) за счет условно-патогенной микрофлоры, поступающей из верхних отделов ЖКТ (или верхних дыхательных путей) или фекальной микрофлоры вследствие ретроградной транслокации, сопровождающееся синдромом хронической диареи и малабсорбцией (Маев И.В., 2007; Белоусова Е.А., 2009).

Одной из основных причин возникновения СИБР может быть ахлоргидрия любого происхождения. Данные об этой проблеме противоречивы, ряд исследователей отрицают связь длительного приема ингибиторов протонной помпы и с развитием синдрома избыточного бактериального роста (Ratuapli S.K. et al., 2012). Напротив, по данным других зарубежных исследователей, 30-50% пациентов, длительно принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), страдают СИБР (Lombardo L. et al., 2010; Theisen J. et al., 2000). Кроме того, в литературе фактически нет данных о частоте развития СИБР при атрофическом гастрите со сниженной кислотообразующей функцией желудка.

«Золотым стандартом» диагностики СИБР является посев микрофлоры. Для этого необходима аспирация содержимого тонкой кишки с посевом аспирата. Но бактериологическое исследование имеет ряд издержек, в т.ч. трудности анаэробного культивирования, вероятность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов, требующих многократных уточнений.

На сегодняшний день наиболее диагностически ценными являются водородные дыхательные тесты (ВДТ), позволяющие определить концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе. Использование водородного дыхательного теста с лактулозой имеет ряд преимуществ: неограниченный доступ к бактериям всех отделов пищеварительного тракта; высокую корреляцию между скоростью продукции водорода в пищеварительном тракте и скоростью выделения водорода легкими; четкое разграничение метаболической активности бактерий хозяина.

Однако, отдельные аспекты методики проведения водородных тестов не стандартизированы, имеются различные данные о специфичности и чувствительности водородных дыхательных тестов (Белоусова Е.А. 2009; Передерий В.Г. 2010; Е.Ю. Плотникова 2013), также проведение ВДТ не дает представления о родовом составе микрофлоры.
Определить состав флоры, составляющей биотоп макроорганизма и ее активность позволяет получившее широкое распространение исследование короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в различных биологических субстратах методом газожидкостного хроматографического анализа. Данный способ обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении верификации родовой принадлежности микроорганизмов, простотой воспроизведения, возможностью быстрого получения данных (Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2006).

Однако, систематического исследования метаболитов микрофлоры в дуоденальном содержимом, характеризующих изменение состояния микрофлоры у данной категории больных не проводилось.

Для коррекции СИБР применяются различные группы фармакологических средств: антибактериальные препараты, про- и пребиотики (Белоусова Е.А. 2009; Лоранская И.Д. 2013), однако эффективность средств различна и отсутствуют данные о возможности дифференцированного выбора препарата для коррекции СИБР.

Таким образом, на сегодняшний момент отсутствуют данные о сроках формирования СИБР на фоне длительной кислотосупрессивной терапии, о частоте и характере жалоб, также отсутствует единое мнение по отношению к диагностике и лечебной коррекции СИБР у данной категории больных, что делает сегодня данную проблему актуальной.

Цель исследования — изучить состояние микробиоценоза тонкой кишки у больных с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, сопровождающихся снижением желудочной секреции, либо получающих кислотосупрессивную терапию. Разработать алгоритм диагностики и лечения нарушений микробиоценоза тонкой кишки у данной категории больных.

Задачи исследования
  1. Изучить клинические проявления у больных хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию; оценить состояние микробиоценоза верхних отделов тонкой кишки у больных хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию.
  2. Изучить содержание и профиль короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в дуоденальном содержимом и кале у изучаемых групп больных.
  3. Сопоставить результаты водородного дыхательного теста и данные исследования КЖК в дуоденальном содержимом; определить чувствительность и специфичность методов и возможность их использования для диагностики нарушений микробиоценоза тонкой кишки.
  4. Оценить эффективность коррекции СИБР с использованием препаратов различных фармацевтических групп.
  5. Разработать алгоритм диагностики и лечебной коррекции СИБР у больных атрофическим гастритом со снижением кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию.

Научная новизна исследования
  • Впервые изучено состояние микрофлоры тонкой кишки у пациентов хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на фоне длительной антисекреторной терапии, и установлена высокая частота развития СИБР, зависящая от степени выраженности атрофии, длительности анамнеза хронического гастрита и срока приема ИПП.
  • Впервые проведен анализ спектра и частоты клинических проявлений СИБР у больных хроническим гастритом со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и у больных, длительно принимающих ИПП.
  • Проведено систематическое исследование КЖК в различных биосубстратах, установлено повышение их абсолютной концентрации и изменение качественного состава в дуоденальном содержимом, свидетельствующее о повышении активности и численности в основном анаэробных микроорганизмов. Впервые проведено изучение информативности различных методов верификации СИБР у данной категории больных, и установлена более высокая чувствительность и специфичность исследования КЖК в различных биосубстратах по сравнению с ВДТ.
  • Впервые оценена эффективность микробиологической коррекции тонкой кишки у больных ХГ со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и у больных на фоне длительного приема ИПП различными препаратами. Установлена высокая эффективность рифаксимина в коррекции СИБР средней и тяжелой степени, а также эффективность комбинированного препарата, содержащего активные метаболиты B. subtilis, сорбенты и пробиотик (Бактистатин) для коррекции СИБР легкой степени.
Практическая значимость работы
  • Разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений микробиоценоза тонкой кишки у пациентов хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и пациентов на фоне антисекреторной терапии; доказана целесообразность сочетанного использования ВДТ и исследования метаболитов микрофлоры КЖК для диагностики СИБР и контроля эффективности лечения. Показана необходимость использования невсасывающегося антибиотика рифаксимина для лечения СИБР средней и тяжелой степени и комбинированного препарата Бактистатина для лечения СИБР легкой степени.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертации используются в учебных программах на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ МЦ УД Президента РФ при чтении лекций в рамках циклов усовершенствования врачей.
Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, 51 Городской клинической больницы.

Личный вклад автора

В процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная карта обследования. Автор лично проводил подбор и лечение пациентов, а также контроль эффективности терапии во время стационарного лечения и на амбулаторном этапе исследования, выполнял водородный дыхательный тест, проводил исследование КЖК методом ГЖХ-анализа. Автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

 Положения, выносимые на защиту
  1. У больных ХГ и больных длительно получающих ИПП отмечается высокая частота клинических проявлений СИБР, которая увеличивается с удлинением анамнеза, увеличением выраженности атрофии и длительности приема ИПП, и в большинстве случаев подтверждается ВДТ.
  2. Исследование КЖК в дуоденальном содержимом у больных с клиническими проявлениями СИБР в тонкой кишке характеризуется увеличением абсолютной концентрации КЖК в дуоденальном содержимом, доминированием в профиле пропионовой и масляной кислот, что свидетельствует о повышении численности и активности микроорганизмов в тонкой кишке.
  3. Чувствительность и специфичность ВДТ составляет 78,8% и 75% соответственно, КЖК – 91,1% и 91,6% соответственно, что доказывает целесообразность дополнения методики ВДТ исследованием метаболитов микрофлоры в дуоденальном содержимом.
  4. Рифаксимин является эффективным средством для коррекции СИБР средней и тяжелой степени, для профилактики и коррекции СИБР легкой степени может быть использован препарат Бактистатин.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования Логинова В.А. включает разработку тактики ведения больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и получающих длительную терапию ингибиторами протонной помпы с целью повышения эффективности диагностики, лечения и профилактики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и соответствует паспорту специальности 14.01.04 – Внутренние болезни. Медицинские науки.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры терапии и гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, протокол № 72 от 04.03.2015.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованных больных и методы исследования, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 25 рисунков. Библиография включает 148 литературных источников, из них 97 иностранных. Исследование иллюстрировано 2 клиническими наблюдениями.

Содержание работы

Материалы и методы исследования


В ходе работы было обследовано 100 больных, рандомизированных на 2 группы: первую группу составили 40 больных (11 (27,5 %) мужчин и 29 (72,5 %) женщин, средний возраст составил 69±18 лет) страдающих хроническим гастритом (с атрофией тела желудка) со сниженной кислотообразующей функцией. Диагноз верифицирован морфологическим исследованием биоптатов СО тела желудка и проведением рН-метрии, при которой значение pH составило 4,7±0,4. Длительность анамнеза заболевания составила 6,5±1,1 лет; вторую - 60 больных ГЭРБ, находившихся под наблюдением на протяжении 18 месяцев (32 (53,3 %) мужчины, 28 (46,7 %) женщин; средний возраст составил 58±12 лет), страдающих эрозивной формой ГЭРБ, принимавших ИПП (из них 30 (50 %) человек получали пантопразол; 24 (40 %) человека – омепразол; 6 (10 %) человек – эзомепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки с достижением целевых значений рН 4,6±0,29 ед.). Длительность приема ИПП составила 17±6 мес.

«Контрольная группа» – 30 практически здоровых лиц, привлеченных для отработки параметров КЖК (15 мужчин и 15 женщин, средний возраст 43±12лет).

В исследование включались больные, у которых на фоне адекватной терапии основного заболевания возникали неспецифические для основного заболевания жалобы: вздутие живота, диарея, дискомфорт и боли в животе.
Клинические методы исследования включали сбор жалоб и оценка их интенсивности по 10-бальной шкале ВАШ, анамнеза основного заболевания и физикальный осмотр. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови; мочи; биохимическое исследование крови; исследование крови на наличие маркеров вирусных гепатитов В и С.
Инструментальные методы: эзофагогастродуоденоскопия с проведением эндоскопической pH-метрии и забором биоптатов СО желудка. Морфологическое исследование биопсионного материала осуществлялось в патологоанатомическом отделении ГКБ № 51.

Для верификации СИБР всем пациентам проводился водородный дыхательный тест с использованием анализатора Gastrolyzer с нагрузкой лактулозой.

Исследование КЖК в биологических субстратах (дуоденальном содержимом и кале) проводили методом газожидкостного хроматографического анализа (ГЖХ-анализа) (Патент РФ на изобретение № 2220755 «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С6 методом газожидкостной хроматографии», авт. Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2002).

Согласно характеру терапевтической коррекции СИБР, больные были разделены на 2 группы: 32 пациента ХГ и ГЭРБ со средней и тяжелой степенью СИБР получали невсасывающийся антибиотик рифаксимин в дозе 800 мг/сутки в течение 7 дней и 28 пациентов ХГ и ГЭРБ со слабой степенью выраженности СИБР, получавшие комплексный препарат, содержащий активные метаболиты B. Subtilis, цеолит и соевую муку в дозе 2 капсулы 3 раза в день – 14 дней.
Критериями оценки эффективности служили: динамика жалоб и их выраженности по шкале ВАШ, динамика результатов ВДТ и содержания и профиля КЖК.

Статистическая обработка результатов исследования: Статистическая обработка результатов проводилась с использованием интегрированной системы статистической обработки и графической визуализации данных STATGRAPHICS и стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95%.

Для протяженных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки (М±m для р<0,05). Для сравнения средних показателей КЖК между изучаемыми группами и подтверждения их достоверности использовали линейный регрессионный анализ с вычислением доверительных интервалов угла наклона (а) и свободного члена (b) в уравнениях регрессии. Расчет линейной регрессии производился по формуле: у=а(±Sа)+ b(±Sb) х, где Sа и Sb стандартная ошибка оценивания. Также был рассчитан множественный коэффициент детерминации R2, что позволило получить количественную оценку характера и достоверности полученных данных. Рассчитывали чувствительность и специфичность применяемых методов.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Оценка характера и частоты жалоб у пациентов ХГ и ГЭРБ на фоне длительного приема ИПП


Характер и частота жалоб у пациентов ХГ представлены на рис. 1, из которого видно, что преобладали жалобы на вздутие живота – 60%; жалобы на диарею, дискомфорт и боли внизу живота предъявляли 45% и 30% пациентов соответственно.


Рис. 1. Характер и частота жалоб у пациентов ХГ

Характер и частота жалоб у больных ГЭРБ в зависимости от срока приема ИПП, представлены в табл. 1.
Как видно из таблицы, клинические проявления начинают фиксироваться до 6 мес., частота жалоб нарастает с увеличением времени приема ИПП.

Также нами была проанализирована интенсивность жалоб у больных ХГ с использованием шкалы ВАШ (от 0 до 10 баллов).
Таблица 1. Характер и частота жалоб у больных ГЭРБ, в зависимости от срока приема ИПП (N=60)
 Жалобы/срок приема ИПП
до 6 месяцев
от 6 до 12 месяцев
более 12 месяцев
n
%
n
%
n
     %
Вздутие живота
8
4,8%
17*
28,3%
35* 58,3%
Диарея
5 8.3%
12 20% 25*
41,7%
Дискомфорт/боли в животе 
7 11.7%
18*
30% 38*
63,3%

Примечание:* - р<0,05 – по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП.

Выраженность симптомов по шкале ВАШ у пациентов ХГ составила: вздутие живота 7,5±0,8; диарея 6,75±0,9; дискомфорт/боли в животе 4,2±0,8.

Выраженность аналогичных жалоб у пациентов ГЭРБ на фоне длительного приема ИПП составила: 0-6 мес.: вздутие живота 1,7±0,5; диарея 1,1±0,4; дискомфорт/боли в животе 0,7±0,2; 6-12 мес.: вздутие живота 5±1,3; диарея 4,3±1,2; дискомфорт/боли в животе 4±0,7; более 12 мес.: вздутие живота 6,9±2,3; диарея 6,9±2,1; дискомфорт/боли в животе 6,1±1,9.

Таким образом, из приведенных данных видно, что в обеих группах больных доминировали симптомы диареи и вздутия живота, однако в группе пациентов ГЭРБ также был выражен дискомфорт внизу живота. У пациентов ГЭРБ на фоне приема ИПП частота и выраженность симптомов нарастала с увеличением продолжительности кислотосупрессивной терапии. Это совпадает с данными литературы (Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A., 2010).

Частота выявления синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных, длительно принимающих ИПП, и пациентов ХГ со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка (по результатам ВДТ)



Нами проведено изучение частоты регистрации СИБР у больных ХГ с помощью ВДТ. Полученные данные отображены на рис. 2, из которого видно, что из 40 больных ХГ у 23 человек (57,5%), по результатам ВДТ выявлен СИБР.

Рис. 2. Выявленные изменения при ВДТ у больных ХГ
Таблица 2. Распределение больных ХГ с положительным ВДТ по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе (N=23)
Степень повышения водорода в выдыхаемом воздухе
Количество больных N=23 (100%)
1 степень
10 (43,4%
2 степень
8 (34,9%)
3 степень
5 (21,7%)

Все пациенты с положительным результатом ВДТ были разделены в зависимости от степени повышения водорода в выдыхаемом воздухе, полученные данные приведены в табл. 2.

Как видно из таблицы, наибольшее количество пациентов ХГ с положительным ВДТ (43,4%) имело 1 степень повышения концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, 2 и 3 степень – 34,9% и 21,7% соответственно.
У всех пациентов было изучено состояние СОЖ для уточнения степени выраженности атрофии. В исследуемой группе преобладали пациенты с 1ой степенью атрофии – 18 (45%) человек, вторая и третья степень атрофии составили 14 (35%) и 8 (20%) человек соответственно.

Мы провели оценку зависимости степени атрофии и результатов ВДТ, полученные данные изображены на рис. 3.

Рис. 3. Распределение больных ХГ (N=23) по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени атрофии СОЖ

Анализируя полученные данные, можно заключить, что степень атрофии СОЖ и угнетение кислотопродуцирующей функции желудка увеличивает степень выраженности СИБР, проявляющуюся повышением содержания водорода в выдыхаемом воздухе.

Рис. 4. Распределение больных ХГ (N=23) по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе в зависимости от длительности анамнеза

Мы провели оценку зависимости длительности анамнеза ХГ и результатов ВДТ, полученные данные изображены на рис. 4, из которого видно, что с появлением и развитием атрофии слизистой и снижением кислотопродуцирующей функции частота и тяжесть СИБР нарастает.

Нами изучена частота регистрации СИБР с помощью ВДТ у больных ГЭРБ на фоне длительного приема ИПП в разные сроки терапии (табл. 4). Отмечено, что частота выявления СИБР увеличивается со временем приема ИПП.
Таблица 4. Частота регистрации СИБР на разных сроках приема ИПП (N=60)
Срок приема ИПП
До 6 месяцев
От 6 до 12 месяцев
Более 12 месяцев
Наличие СИБР
5 человек (8,3%)
13 человек  (21,7%)*
37 человек  (61,6%)*

Примечание: * - р<0,05 – по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП

Распределение больных ГЭРБ, в зависимости от степени повышения ВДТ и срока приема ИПП представлено в табл. 5.
Таблица 5. Распределение больных ГЭРБ, в зависимости от степени повышения ВДТ и срока приема ИПП (N=37)
Степень/СрокиДо 6 месяцев
От 6 до 12 месяцев
Более 12 месяцев
n
%
n
%
 n %
1 степень
410,8%718,9%*1848,6%*
2 степень

2,7%410,8%*1232,5%*
3 степень
-
-25,4%*718,9%*
Итого
513,5%1335,1%*37100%*
  
Примечание: * р<0,05 – по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП

Как видно из таблицы, мы отметили увеличение количества пациентов с более выраженной степенью повышения градиента водорода в выдыхаемом воздухе с увеличением срока приема ИПП.

Анализ данных, представленных в данном разделе, показывает, что увеличение длительности анамнеза и степени выраженности атрофии СОЖ у больных ХГ, а также длительный прием ИПП сопутствует увеличению частоты и выраженности СИБР у этих категорий пациентов, что совпадает с данными литературы (Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A., 2010).

Результаты изучения короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом и кале у изучаемых групп больных.

Результаты изучения абсолютной концентрации КЖК, относительного содержания С2-С4 (уксусной, пропионовой, масляной) кислот (т.е. долевого участия кислоты в общем пуле кислот с длиной цепью атомов углерода С2-С4: рСn=Сn\C2+C3+C4) и значений анаэробного индекса (АИ)1, отражающего окислительно-восстановительный потенциал внутриполостной среды, в дуоденальном содержимом у больных на фоне терапии ИПП в зависимости от длительности приема и у больных ХГ со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка представлены в табл. 6. У больных, получавших ИПП, отмечается достоверное повышение абсолютной концентрации КЖК по сравнению с нормой, наиболее выраженное в подгруппе больных, принимающих ИПП более 12 месяцев. Аналогичная картина наблюдается и у больных ХГ по сравнению с нормой.

Результаты изучения профиля С2-С4 кислот демонстрируют достоверное повышение относительного содержания пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот при снижении содержания уксусной (С2) кислоты у больных получавших ИПП и ХГ по сравнению с нормой. Причем более выраженные изменения в профиле кислот констатируются также в группе больных, принимающих ИПП более 12 месяцев.

1 АИ – отношение суммы концентраций (С) восстановленных кислот к менее восстановленным: (С пропионовая+С масляная)/С уксусная (Гунзалус И., Стайнер Р., 1963).

Значения АИ в группе ГЭРБ и ХГ смещаются в область более отрицательных значений по сравнению с нормой, при этом наиболее значимые отклонения АИ выявляются группе больных ГЭРБ, принимающих ИПП более 12 месяцев.
Выявленные изменения параметров КЖК указывают на увеличение численности и активизацию микроорганизмов в тонкой кишке, в основном представителей анаэробной флоры, родов пропионибактерий, фузобактерий, клостридий, являющихся продуцентами данных кислот (Готтшалк Г., 1982; Ардатская М.Д., 2003), при чем усугубление выявленных изменений происходит с увеличением длительности приема ИПП.

Результаты изучения аналогичных показателей КЖК в дуоденальном содержимом у больных ХГ и получавших ИПП с наличием клинических проявлений СИБР в зависимости от результата ВДТ (+/-) представлены в табл. 7, из которой видно, что у больных обеих подгрупп отмечается достоверное повышение абсолютной концентрации КЖК по сравнению с нормой, однако эти показатели более выражены в подгруппе больных с наличием клинических проявлений.

Результаты относительного содержания С2-С4 кислот демонстрируют разнонаправленные изменения в зависимости от результатов ВДТ. При положительном результате ВДТ отмечается достоверное, по сравнению с нормой, повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот при снижении содержания уксусной кислоты. У подгруппы больных с наличием клинических проявлений, но с отрицательным результатом ВДТ, отмечается повышение относительного содержания уксусной и, в большей степени, пропионовой кислот при снижении относительного содержания масляной кислоты. Значения АИ при положительном результате ВДТ смещены в область более отрицательных значений по сравнению с нормой, при отрицательных значениях ВДТ – практически не изменены, с тенденцией смещения в область слабоотрицательных значений.
Таблица 6. Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот; значений анаэробных индексов (АИ) в дуоденальном содержимом у больных ГЭРБ на фоне приема ИПП в зависимости от длительности приема и у больных ХГ (атрофическим) со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка
Группы
Е (мг/г) Уксусная
кислота
С2 (ед.)
Пропионовая
кислота
С3 (ед.)
Масляная
кислота
С4 (ед.)
АИ (ед.)
Норма
0,074±0,004
0,739±0,006
0,149±0,003
0,112±0,002
-0,353
(±0,011)
ГЭРБ (0-6 мес.)
0,082±0,010
0,721±0,012
0,156±0,011
0,123±0,010
-0,387
(±0,021)
ГЭРБ (6-12 мес.)
0,101±0,019*
0,701±0,014*0,165±0,012*0,134±0,010*-0,426
(±0,025)*
ГЭРБ (> 12 мес.)0,125±0,031*,**0,689±0,016*,**0,171±0,012*,**0,140±0,011*,**-0,451
(±0,029)*,**
ХГ0,095±0,021*0,694±0,012*0,170±0,010*0,136±0,008*-0,441
(±0,019)*
Таблица 7. Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот, анаэробных индексов (АИ) в дуоденальном содержимом у больных ХГ и ГЭРБ с наличием клинических проявлений СИБР в зависимости от результата ВДТ (+/-)
ГруппыЕ (мг/г)Уксусная
кислота
С2 (ед.)
Пропионовая
кислота
С3 (ед.)
Масляная
кислота
С4 (ед.)
АИ (ед.)
Норма0,074±0,0040,739±0,0060,149±0,0030,112±0,002-0,353
(±0,011) 
Клиника «+» /ВДТ «+»0,132±0,028* ** 0,671±0,017* ** 0,180±0,011* **0,149±0,010*-0,490
(±0,031)* **
Клиника«+»/ВДТ «-»0,109±0,021*0,753±0,011** 0,169±0,010* **0,079±0,009* **-0,329±
0,019**

Примечание: *р<0,05 – по сравнению показателей с нормой, ** р<0,05- по сравнению показателей между группами
Таким образом, нами выявлено 2 типа изменений содержания и профиля КЖК в зависимости от результатов ВДТ при общем наличии клинических проявлений. Первый тип характеризуется повышением продукции КЖК с доминированием в профиле долей пропионовой и масляной кислот. Второй тип брожения (доминирование в профиле С2-С4 в основном пропионовой кислоты) - пропионовокислый, при котором выделения водорода не происходит (Готтшалк Г., 1982). Это диктует необходимость применения не только ВДТ, но и исследования метаболитов микрофлоры (КЖК) для более точной диагностики избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Нами были изучены параметры КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и получавших ИПП с положительным результатом водородного дыхательного теста в зависимости от времени регистрации прироста концентрации водорода. При регистрации прироста концентрации водорода в выдыхаемом воздухе до 60 минут достоверные изменения параметров КЖК отмечены в дуоденальном содержимом и кале, и заключаются в повышении абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) до 0,129±0,030 мг/г и 15,49±2,14 до мг/г соответственно, доминировании в профиле С2-С4 кислот долей пропионовой (0,176±0,012 ед. и 0,285±0,016 ед. соответственно) и масляной (0,142±0,010 ед. и 0,249±0,012 ед. соответственно) кислот при снижении доли уксусной кислоты (0,682±0,017 ед. и 0,466±0,021 ед. соответственно) и отклонении значений АИ в область резкоотрицательных значений. (-0,466 (±0,024) ед. и -1,146(±0,0,51) ед. соответственно) (р<0,05). При регистрации прироста концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после 60 минут достоверные изменения параметров КЖК отмечаются только в кале, и имеют аналогичный характер сдвигов: Е (С2-С6)= 12,81±1,99 мг/г, рС2 = 0,530±0,016 ед., рС3= 0,244±0,014 ед., рС4= 0,226±0,011 ед., АИ= -0,887(±0,044) ед. (р<0,05 между группами) Таким образом, при наличии избыточного бактериального роста в проксимальных отделах тонкой кишки фиксируются наиболее значимые изменения параметров КЖК как в дуоденальном содержимом, так и в кале; при избыточном заселении микроорганизмами преимущественно дистальных отделов изменения параметров КЖК наблюдаются в основном в кале.

Чувствительность и специфичность исследования КЖК и ВДТ для диагностики СИБР у исследуемых групп больных.
Нами были рассчитаны чувствительность и специфичность исследования КЖК и ВДТ для диагностики СИБР у исследуемых групп больных (за 100% чувствительности и специфичности принимали всю совокупность положительных результатов: клинические проявления, данные ВДТ и изменения содержания и профиля КЖК).

Чувствительность и специфичность исследования КЖК составили: (164/180)=91,1% и (55/60)=91,6% соответственно, тогда как исследование ВДТ (142/180)=78,8% и (45/60)=75% соответственно.

В соответствии с поставленными задачами у больных изученных групп, исследована эффективность антибактериального препарата рифаксимина и комбинированного препарата Бактистатин, в зависимости от степени выраженности СИБР, которая оценивалась по степени повышения водорода и выраженности изменений параметров КЖК.

Таким образом, 32 пациента (19 пациентов, получавших ИПП, и 13 пациентов ХГ) со второй и третьей степенью повышения ВДТ и выраженными изменениями параметров КЖК получали в качестве терапии Альфа Нормикс в суточной дозе 800 мг, а 28 пациентов (18 пациентов, получавших ИПП, и 10 пациентов ХГ) с первой степенью повышения ВДТ и менее выраженными изменениями параметров КЖК получали в качестве терапии комбинированный препарат Бактистатин.

Оценка клинической эффективности терапии СИБР средней и тяжелой степени рифаксимином у больных ГЭРБ, длительно принимающих ИПП, и больных ХГ. Динамика жалоб у пациентов с СИБР средней и тяжелой степени представлена в табл. 8.
Таблица 8. Динамика жалоб у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР средней и тяжелой степени на фоне терапии рифаксимином в дозе 800 мг/сутки
ЖалобыЛечение N=32 (100%)
до лечения
после лечения
Метеоризм/Вздутие
32 (100%)
5 (15,6%)*
Диарея
32 (100%)
5 (15,6%)*
Дискомфорт/Боли в животе
30 (93,8%)
4 (12,5%)*

Примечание:* р<0,05 – по сравнению показателей между группами до и после лечения Из таблицы видно, что после завершения лечения наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения частоты симптомов. Нами была проведена оценка динамики выраженности симптомов по шкале ВАШ у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП на фоне лечения Рифаксимином. Выраженность метеоризма уменьшилась с 7,2±1,5 баллов до 1,1±0,2 баллов, диареи с 6,8±1,3 до 1,3±0,3 балла, дискомфорта/болей в животе с 5,9±1,4 до 1,1±0,5 балла (р<0.05).

Оценка клинической эффективности терапии СИБР легкой степени Бактистатином у больных ГЭРБ, длительно принимающих ИПП, и больных ХГ. Динамика жалоб у пациентов с СИБР легкой степени представлена в таблице 9. Из таблицы видно, что на фоне терапии Бактистатином у пациентов с легкой степенью СИБР наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения частоты и интенсивности симптомов: до лечения жалобы на боли в области живота предъявляли 6 (21,4%) человек, на метеоризм – 23 (82,1%), на диарею – 19 (67,9%), после лечения боли уменьшились у 3 (10,7%), метеоризм — у 19 (67,9%), диарея — у 17 (60,7%). Нами была проведена оценка динамики выраженности симптомов по шкале ВАШ у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП на фоне лечения Бактистатином. Выраженность метеоризма уменьшилась с 5,5±0,24 баллов до 1,6±0,2 балла, диареи с 6,4±0,29 до 1,9±0,2 балла, дискомфорта/болей в животе с 4,5±0,24 до 1,1±0,1 балла (р<0.05).
Таблица 9. Динамика жалоб у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР легкой степени на фоне терапии Бактистатином
ЖалобыЛечение N=28 (100%)
до лечения
после лечения
Метеоризм/Вздутие23 (82,1%)4 (14,3%)*
Диарея
19 (67,9%)
2 (7,1%)*
Дискомфорт/Боли в животе
6 (21,4%)
3 (10,7%)

Примечание:* р<0,05 – по сравнению показателей между группами до и после лечения.

Оценка динамики результатов ВДТ на фоне лечебной коррекции у больных изучаемых групп в зависимости от степени выраженности СИБР. Данные, полученные при изучении результатов ВДТ после проведения терапии рифаксимином у пациентов ХГ и ГЭРБ с СИБР средней и тяжелой степени представлены в табл. 10
Таблица 10. Распределение больных ХГ и ГЭРБ по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе до и после лечения рифаксимином
Степень повышения водорода
Лечение N=32 (100%)
до леченияпосле лечения
Нормальный показатель-24 (75%)*
1 степень 4 (12,5%)*
2 степень20 (62,5%)4 (12,5%)*
3 степень12 (37,5%)

Примечание:* р<0,05 – по сравнению показателей между группами до и после лечения. Из таблицы видно, что на фоне проводимого лечения отмечается достоверное увеличение числа больных с нормальным показателем ВДТ и с 1-ой степенью. Данные, полученные при изучении показателя ВДТ после проведения терапии Бактистатином у пациентов ХГ и ГЭРБ с СИБР легкой степени показаны в табл. 11. Из таблицы видно, что у 20 (71,4%) из 28 больных показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у 8 (28,6%) уровни водородного теста не изменились.
Таблица 11. Распределение больных ХГ и ГЭРБ по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе до и после лечения Бактистатином
Степень повышения водорода
Лечение N=28 (100%)
До леченияПосле лечения
Нормальный показатель-20 (71,4%)*
1 степень
28 (100%)
8 (28,6%)*
2 степень--
3 степень
--

Примечание:* р<0,05 – по сравнению показателей между группами до и после лечения.

Оценка содержания и профиля КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных длительно принимающих ИПП и больных ХГ на фоне лечебной коррекции СИБР.

Результаты изучения параметров КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП с СИБР на фоне лечения рифаксимином и комбинированным препаратом Бактистатином представлены в табл. 12, из которой видно, что на фоне лечения отмечается снижение абсолютной концентрации КЖК в изученных биосубстратах, выявлена нормализация профилей С2-С4 кислот в дуоденальном содержимом и кале, смещение значений АИ в сторону нормальных показателей.

Тактика ведения пациентов ХГ и получавших длительную терапию ИПП с СИБР в тонкой кишке


На основании полученных данных в ходе исследования разработана и рекомендована следующая тактика ведения пациентов (рис 5). Пациентам с ХГ и получающих длительную терапию ИПП, предъявляющим жалобы на диарею, вздутие и абдоминальный дискомфорт, показано проведение ВДТ. При наличии клинических проявлений и отсутствии положительного результата на СИБР, для верификации диагноза рекомендовано проведение исследования содержания и профиля КЖК в дуоденальном содержимом. При верификации СИБР средней и тяжелой степени необходимо назначение рифаксимина в дозе 800 мг/сутки на 7 дней, а при СИБР легкой степени возможно назначение комбинированного препарата активных метаболитов B.Subtilis на 14 дней.
Таблица 12. Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот; значений анаэробных индексов в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР на фоне лечения Альфа Нормиксом (рифаксимином) и комбинированным препаратом Бактистатином
Группы
Субстрат
Е (мг/г)
Уксусная кислота С2 (ед.)
Пропионовая кислота
С3 (ед.) 
Масляная кислота
С4 (ед.)
АИ (ед.)
 НормаДуоденальное содержимое
0,074±
0,004
0,739±0,006
0,149±0,003
0,112±0,002
-0,353
(±0,011)
Кал10,51±
2,50
0,634±0,004
0,189±0,005
0,176±0,004
-0,576
(±0,012)
ХГ и ГЭРБ
(СИБР)
до лечения (Р)
Дуоденальное содержимое
0,131±
0,029*
0,675±0,016*
0,181±0,012*
0,144±0,011*
-0,481
(±0,023) *
Кал
15,21±
2,32*
0,475±0,022*
0,282±0,016*
0,243±0,012*
1,105
(±0,049)*
ХГ и ГЭРБ
(СИБР)
после
лечения (Р)
Дуоденальное содержимое
0,075±
0,016**
0,721±0,021**0,158±0,011**0,121±0,007**-0,386
(±0,024)**
Кал 9,45±
3,87** 
0,610±0,026**0,201±0,013**0,189±0,011**-0,639
(±0,024)* 
ХГ и ГЭРБ
(СИБР)
до лечения
(Б)
Дуоденальное содержимое0,096±
0,019*
0,709±0,012*0,162±0,009*0,129±0,008*-0,410
(±0,019) *
Кал

11,45±
1,99

0,576±0,019*0,223±0,013*0,201±0,011*-0,736
(±0,031)*
ХГ и ГЭРБ
(СИБР)
после лечения (Б)
Дуоденальное содержимое0,079±
0,014** 
0,732±0,021**0,150±0,010**0,118±0,006** -0,367
(±0,021)** 
Кал8,94±
2,85 
0,617±0,019**0,198±0,014**0,185±0,010** -0,621
(±0,019)* 

  Примечание: *р<0,05 – по сравнению показателей с нормой, ** р<0,05- по сравнению показателей на фоне лечения

Рис. 5. Тактика ведения пациентов ХГ и получавших длительную терапию ИПП с СИБР в тонкой кишке

После проведения лечения необходимо выполнение контрольного ВДТ или исследования КЖК. При сохранении жалоб или наличия высокого риска рецидива СИБР – показано продолжение терапии комбинированным препаратом активных метаболитов B.Subtilis до 1 месяца.

Выводы

1. У пациентов ХГ и больных, длительно получавших ИПП, отмечается высокая частота жалоб, связанных с развитием СИБР:
1.1. В группе ХГ преобладали жалобы на вздутие живота – 60%; жалобы на диарею и дискомфорт и боли внизу живота предъявляли 45% и 30% пациентов соответственно. В группе больных, длительно получавших ИПП, частота регистрации жалоб зависит от времени приема препаратов: с увеличением срока приема ИПП частота их нарастает. Жалобы на вздутие живота – от 0 до 6 месяцев предъявляли 4,8% пациентов; 6 – 12 месяцев – 28,3%; более 12 месяцев – 58,3%. Жалобы на диарею – 0 – 6 месяцев – предъявляли 8,3%; 6 – 12 месяцев – 20%; более 12 месяцев – 41,7%. Жалобы на дискомфорт/боли в животе – от 0 до 6 месяцев – 11,7%; от 6 до 12 месяцев – 30%; более 12 месяцев – 63,3%:
1.2. Наличие СИБР у пациентов ХГ и пациентов, длительно получавших ИПП, подтверждается результатами ВДТ (57,5% и 61,6% соответственно).

2. У исследованных групп больных отмечается достоверное повышение абсолютной концентрации КЖК в дуоденальном содержимом, с доминированием в профиле кислот относительного содержания пропионовой (С3) и масляной (С4) кислот при снижении содержания уксусной (С2) кислоты по сравнению с нормой. Значения АИ в обеих группах смещаются в область более отрицательных значений по сравнению с нормой. Изменение параметров КЖК у пациентов, длительно получающих ИПП, усугубляется с увеличением длительности кислотосупрессивной терапии.
  
3. Чувствительность и специфичность метода ВДТ для верификации СИБР составила 78,8% и 75% соответственно; исследования КЖК методом ГЖХ-анализа в дуоденальном содержимом - 91,1% и 91,6% соответственно.

4. Клиническая эффективность терапии СИБР у изученных групп больных рифаксимином и комбинированным препаратом, содержащим активные метаболиты B. Subtilis, сорбенты и пробиотик подтверждаются динамикой клинических проявлений, динамикой результатов ВДТ и нормализацией содержания и профиля КЖК в различных биосубстратах.

Практические рекомендации
  1. Метод ВДТ является чувствительным и специфичным для верификации СИБР у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка, его целесообразно использовать для массового обследования больных ХГ с атрофией тела желудка и больных, длительно получающих ИПП, с целью верификации СИБР и определения необходимости проведения антибактериальной терапии, а также предупреждения развития осложнений длительного приема ИПП.
  2. В дополнение к исследованию ВДТ у исследованных групп больных необходимо проводить исследование содержания и профиля КЖК методом ГЖХ в дуоденальном содержимом для подтверждения результата ВДТ и получения данных о микробной контаминации тонкой кишки в условиях его неэффективности.
  3. Применение рифаксимина (Альфа Нормикс) в дозе 800 мг/сутки сроком на 7 дней целесообразно для коррекции СИБР средней и тяжелой степени.
  4. Применение препарата Бактистатин по 2 капсулы в течение 14 дней целесообразно у больных с СИБР легкой степени и для профилактики развития СИБР у больных изученных групп.
  5. Контрольные исследования ВДТ и КЖК методом ГЖХ-анализа необходимо проводить после окончания лечения для верификации результатов проведенной терапии.

Список работ, опубликованный по теме диссертации
  1. Минушкин О.Н., Логинов В.А. Синдром избыточного бактериального роста у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы // Кремлевская медицина. Клинический вестник – 2014. - №2. – С. 30 – 33.
  2. Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при длительном приеме ингибиторов протонной помпы и больных хроническим атрофическим гастритом// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2014 Том 9, №4, С. 38-42
  3. Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста: некоторые аспекты клиники и диагностики// Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013. № 4. С. 91-95
  4. Ардатская М.Д., Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка: некоторые аспекты диагностики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2014. - №112. – С. 30 – 36.
  5. Логинов В.А., Диагностика нарушений микробиома при заболеваниях желудочно-кишечного тракта// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2014 Том 9, №4, С. 104-108
  6. Ардатская М.Д., Логинов В.А., Минушкин О.Н. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника// Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013. № 2. С. 51-58


Список сокращений

АИ – анаэробный индекс
ВАШ – визуально-аналоговая шкала
ВДТ – водородный дыхательный тест
ГЖХ-анализ – газожидкостный хроматографический анализ
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИПП – ингибиторы протонной помпы
КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты
СИБР – синдром избыточного бактериального роста
СО – слизистая оболочка
СОЖ – слизистая оболочка желудка
ХГ – хронический гастрит со сниженной кислотопродукцией


Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 503 КБ)



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.