Буеверов А.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: что делать, когда неэффективны ингибиторы протонной помпы? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. – Том 11. – N 5 . – С. 71–73.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Буеверов А.О.


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: что делать, когда неэффективны ингибиторы протонной помпы?

А.О. Буеверов

 

Опыт лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) свидетельствует о том, что именно ингибиторам протонной помпы (ИПП) принадлежит ключевая роль в лечении тяжелых форм рефлюкс-эзофагита. Однако наличие больных, у которых назначение наиболее сильных блокаторов желудочной секреции не приводит к желаемому результату, подтверждает постулат об отсутствии в медицинской практике препарата, обладающего абсолютной эффективностью.

Рассматривая причины и способы преодоления резистентности к ИПП, следует представлять основные задачи, стоящие перед гастроэнтерологом при лечении ГЭРБ:
  • купирование симптомов;
  • улучшение качества жизни больного;
  • лечение рефлюкс-эзофагита;
  • профилактика или устранение осложнений.

Следовательно, неэффективность того или иного метода лечения определяется невозможностью выполнения одной или нескольких перечисленных задач.

Переходя к причинам возникновения резистентности к ИПП, необходимо уточнить, о каких дозах и сроках применения препаратов идет речь. Оптимальная схема применения ИПП предусматривает их назначение дважды в сутки. Для наиболее хорошо исследованных препаратов, используемых для лечения ГЭРБ - омепразола и лансопразола, разовая доза составляет соответственно 20 и 30 мг/сут, то есть 1 таблетка. Именно эта доза при последующем изложении будет именоваться стандартной. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что 8-недельный курс существенно более эффективен для лечения рефлюкс-эзофагита по сравнению с 4-недельным.

Указанная стандартная терапия оказывается неэффективной у 5-10% пациентов. С учетом широкого распространения ГЭРБ к этой частоте следует относиться серьезно.

Ответ на применение ИПП отличается значительной вариабельностью и зависит от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие:
  • различная системная биодоступность;
  • подавляются только активно секретирующие протонные помпы;
  • наличие H. pylori-ассоциированного гастрита;
  • различная интенсивность микросомального окисления в печени;
  • гиперсекреторный статус;
  • "омепразоловая резистентность";
  • дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР).

Различия в биодоступности продемонстрованы в таблице на примере омепразола и лансопразола.

омепразол = 35-65%
значительная индивидуальная вариабельность
возрастает в первые 5 дней
мало зависит от приема других препаратов
лансопразол = 85%
незначительная вариабельность
стабильна с первого дня приема
снижается при приеме пищи или антацидов

Приведенные в таблице особенности фармакокинетики представителей группы ИПП следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

Гиперсекреторный статус в классическом варианте обусловлен синдромом Золлингера-Эллисона. О возможном наличии гастринпродуцирующей опухоли, безусловно, необходимо помнить, хотя эта ситуация достаточно редкая.

Значительно чаще наблюдается ночной кислотный рефлюкс, который представляет большую опасность возможного развития ГЭРБ вследствие снижения пищеводного клиренса и уменьшения нейтрализации кислоты слюной во время сна. Данный синдром диагностируется на основании результатов суточной желудочной рН-метрии. Несмотря на прием стандартной дозы ИПП, при ночном рефлюксе рН опускается ниже 4 на протяжении более часа в течение ночи. При этом в слизистой оболочке желудка выявляется повышенная концентрация гистамина, который, очевидно, приводит к дополнительной активации функции протонных насосов.

Наиболее широкое использование из ИПП именно омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина "омепразоловая резистентность". Под резистентностью к омепразолу понимают поддержание рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата.

Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю ИПП - очень редкое явление, и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Выделяют резистентность абсолютную и относительную. Об абсолютной резистентности можно говорить, когда варьирование ни дозированием, ни режимом приема препарата не приводит к достижению антисекреторного эффекта.

Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы омепразола (Hattlebak J., 1999).

Особое внимание хотелось бы уделить значимости такого фактора, как ДГЭР. Нередко для определения заброса дуоденально-жедудочного содержимого в пищевод используется термин "щелочной рефлюкс", что нельзя признать корректным. Естественно предположить, что у больных с сохраненной секрецией соляной кислоты щелочной дуоденальный сок будет смешиваться с кислотой. Это приведет к его нейтрализации. В то же время термин "желчный рефлюкс" практически полноправно может использоваться в качестве синонима ДГЭР. "Чистый" желчный рефлюкс наблюдается при полном отсутствии желудочной секреции, в классическом варианте - после тотальной гастрэктомии (впервые это описано Helsingen в 1959 г.).

В качестве химических веществ, повреждающих слизистую оболочку пищевода при ДГЭР, могут быть нормальные компоненты дуоденального содержимого: лизолецитин, образующийся вследствие гидролиза лецитина фосфолипазой А, желчные кислоты, а также панкреатический фермент трипсин. Воздействие перечисленных веществ может приводить к развитию эзофагита, пищевода Баррета и даже аденокарциномы пищевода, что имеет экспериментальное и клиническое подтверждение.

Для диагностики ДГЭР мало подходят такие распространенные методы, как эзофагоскопия и пищеводная рН-метрия. Первая только фиксирует наличие желчи в пищеводе, не давая информации о времени ее экспозиции, а вторая нередко дает ложноотрицательные результаты вследствие взаимно нейтрализующего действия желчи и соляной кислоты.

Диагностическим методом выбора служит недавно предложенный метод суточного пищеводного мониторирования билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра "Bilitec 2000". Патологическим желчным рефлюксом считается присутствие билирубина в пищеводе на протяжении не менее 0,14% от общего времени регистрации (Vaezi M.F., Richter J.E., 1999).

Другие причины неэффективности ИПП при ГЭРБ включают:

  • ошибочный диагноз ГЭРБ;
  • действие ятрогенных отягчающих факторов;
  • неправильную трактовку симптоматики - сохранение симптомов, не имеющих отношения к рефлюксу;
  • наличие клиники или эндоскопической картины, обусловленной развитием метаплазии или раннего рака пищевода;
  • формирование пептической стриктуры;
  • выраженные нарушения моторики пищевода.


При рассмотрении влияния ятрогенных факторов необходимо помнить, что лекарственные препараты могут стать причиной снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, нитраты, блокаторы кальциевых каналов) и непосредственно повреждать слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, хинидин, доксициклин).

Диагностическая программа у больных с резистентностью к ИПП предусматривает следующие исследования:

   1. эзофагогастродуоденоскопию;
   2. 24-часовую внутрипищеводную и внутрижелудочную рН-метрию (без антисекреторных препаратов и на фоне приема стандартной дозы ИПП);
   3. эзофаготонокимографию;
   4. при клиническом предположении о ДГЭР - суточное мониторирование пищеводного билирубина.

Итак, причина установлена. Что делать? Если исключены основные причины неэффективности ИПП, в первую очередь требующие радикальной смены курса лечения, такие, как рак пищевода или пептическая стриктура, следует провести ревизию режима применения препаратов, а при необходимости - его коррекцию. Во многих случаях это приведет к успеху, который ранее казался нереальным.

Обязательно назначение препарата - двукратно в течение суток с интервалом 12 ч, то есть перед завтраком и ужином. Нет необходимости соблюдения больным известных диетических рекомендаций, среди которых одной из наиболее важных является совет избегать приема обильной пищи, особенно жирной, и приема ее перед сном. Важно быть уверенным в достижении взаимопонимания с пациентом, которое в англоязычной литературе обозначается термином "compliance". При соблюдении всех указанных условий требуется наблюдение больного в течение 8-12 нед.

Как уже отмечалось, важнейшим звеном диагностической программы у рассматриваемой категории больных является суточная рН-метрия. Соответственно подходы к оптимизации терапии во многом зависят от ее результатов.

Если, несмотря на прием адекватной дозы ИПП, рН остается низким на протяжении суток, первым шагом должно быть увеличение дозы препарата. В том случае, когда желаемый эффект достигнут, можно сделать вывод о наличии у больного (при использовании омепразола) относительной "омепразоловой резистентности". Если же повышение дозы не ведет к успеху, то имеются основания думать об абсолютной резистентности, служащей показанием к смене препарата.

Хотелось бы еще раз напомнить, что речь идет о полностью обследованном больном при исключении других причин неэффективности лечения.

При ночном выбросе кислоты общепринятой является точка зрения о целесообразности добавления к терапии ночной дозы Н2-блокатора (ранитидин - 150-300 мг). Это, вероятно, единственная ситуация, когда совместное применение ИПП и Н2-блокаторов имеет смысл.

Хотя в ряде случаев ИПП дают эффект при ДГЭР, по-видимому, вследствие подавления рефлюкса за счет уменьшения объема желудочной секреции, патогенетически наиболее оправданно назначение прокинетиков, причем в достаточно больших дозах (цизаприд - 80 мг/сут).

В редких случаях наблюдается непереносимость ИПП вследствие развития аллергических или псевдоаллергических реакций. Эффективное подавление секреции возможно и при применении только Н2-блокаторов. Правда, в дозах, существенно превышающих стандартные (в случае ранитидина - до 1200 мг/сут).

Если же все попытки модификации терапии больных ГЭРБ не увенчались успехом, а также при развитии терапевтически инкурабельных осложнений, следует ставить вопрос о необходимости хирургического вмешательства. При этом следует признать целесообразной концепцию американского гастроэнтеролога J. Hattlebak, которая предусматривает контакт "избранных", то есть тщательно отобранных пациентов, с "избранными", то есть высокоспециализированными хирургами.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.