Кирова М.В. Оптимизация методов диагностики и лечения пищевода Барретта. Диссертация к.м.н., 14.01.28. МКНЦ (ЦНИИГ). Москва. 2014.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Кирова М.В.


Открыть диссертацию в новом окне (формат pdf - 4,05 МБ)

Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 664 КБ)

На правах рукописи

Оптимизация методов диагностики и лечения пищевода Барретта

Кирова Марина Владимировна

Специальность 14.01.28 – гастроэнтерология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2014

Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московский клинический научно-практический центр Департамента Здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Щербаков Петр Леонидович 

Официальные оппоненты:
  • Машарова Антонина Александровна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая гастроэнтерологическим отделением ГБУЗ Городская клиническая больница №50 Департамента Здравоохранения г. Москвы;
  • Белова Галина Вячеславовна – доктор медицинских наук, заведующая отделением эндоскопических методов исследования Медицинского центра Центрального Банка Российской Федерации
Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России 

Защита диссертации состоится « » _____________ 2014 года в _______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.010 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2). 

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49) и на сайте организации www.mma.ru 

Автореферат разослан « » ___________________ 2014 года 

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук Чебышева Светлана Николаевна 
Общая характеристика диссертации
Актуальность темы. Пищевод Барретта (ПБ) – потенциально предраковое заболевание пищевода, являющееся грозным осложнением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Повышенный интерес к ПБ обусловлен высокой распространенностью и ростом заболеваемости ГЭРБ, а также увеличением частоты выявления аденокарциномы дистального отдела пищевода. 

До настоящего времени термин «пищевод Барретта» специалистами трактуется весьма вариабельно. Ряд ученых включает в понятие ПБ любую цилиндроклеточную метаплазию [Vakil N. et al., 2006], тогда как другие – только морфологически подтвержденную кишечную метаплазию (КМ) [Spechler S.J. et al, 2011]. Не смотря на споры относительно определения ПБ, мнение большинства ученых сходится в том, что только КМ эпителия обладает злокачественным потенциалом [Herszenyi L. et al., 2009], но есть и другие мнения [Takubo K., 2009]. 
Основными факторами риска развития ПБ, по данным зарубежной литературы, являются пожилой возраст больных, мужской пол, белая раса, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), повышенный индекс массы тела (ИМТ) и абдоминальный тип ожирения [Abrams J.A. et al., 2008; Edelstein Z.R. et al, 2009; Kamat P. et al., 2009]. Актуальные отечественные данные по эпидемиологии ПБ в России ограничены [Пирогов С.С., 2008]. 

Известно, что ключевым звеном патогенеза ПБ, как и ГЭРБ, являются моторные нарушения, ведущие к возникновению патологического рефлюкса [Бордин Д.С., 2013]. В литературе имеются данные о более низких показателях давления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у больных с ПБ по сравнению с больными ГЭРБ в целом, большей частоте встречаемости ГПОД и перистальтической дисфункции пищевода. Однако остается неосвещенным вопрос, имеются ли патогенетические особенности у больных с различными формами ПБ – желудочной (ЖМ) и кишечной метаплазией, которые обуславливают развитие заболевания по тому или другому типу. 

С целью повышения диагностической точности проводимых эндоскопических исследований в настоящее время используют ряд уточняющих методик (хромоэндоскопия, увеличительная эндоскопия, визуализация в узкоспектральном диапазоне). Тем не менее, вопрос о наиболее оптимальном диагностическом алгоритме остается нерешенным, а данные об эффективности указанных методик зачастую противоречивы. Принципиально новым методом эндоскопической диагностики является конфокальная лазерная эндомикроскопия, позволяющая исследовать ткани на клеточном уровне in vivo. В отечественной литературе нет данных по эффективности метода в диагностике ПБ. Данные мировой литературы немногочисленны, но метод представляется многообещающим [Dunbar KB. et al.,2009; Bertani H. et al., 2012]. 

Лечение больных с ПБ направлено на купирование симптомов ГЭРБ и снижение риска развития аденокарциномы. Однако стандарты лечения ПБ не разработаны. Имеющиеся данные о возможности обратного развития очагов метаплазии на фоне консервативной терапии противоречивы [Nguyen D.M. et al., 2009]. В последние годы возрос интерес к эндоскопическим методам лечения ПБ, принципом которых является восстановление нормального эпителия пищевода путем контролируемой деструкции эпителия Барретта и его реэпителизации в условиях кислотосупрессии [Beaumont H. et al., 2009; Wani S. et al., 2010]. Тем не менее, вопрос о наиболее эффективном лечении ПБ остается открытым. 

Актуальность ранней диагностики и адекватной терапии ПБ, а также отсутствие единого мнения исследователей относительно данного вопроса послужили обоснованием настоящей работы. 

Цель исследования – улучшение результатов лечения больных с пищеводом Барретта путем совершенствования эндоскопических методов диагностики и внедрения малоинвазивных вмешательств. 

Задачи исследования:
  1. Провести статистический анализ больных ГЭРБ и пищеводом Барретта по данным историй болезни за 2008-2011 гг. и определить распространенность и факторы риска развития пищевода Барретта у больных ГЭРБ.
  2. Определить факторы риска развития дисплазии и рака пищевода у больных с пищеводом Барретта.
  3. Оценить диагностическую значимость эндоскопических методик (хромоэндоскопия с метиленовым синим 1%, инстилляция уксусной кислоты 1,5%, осмотр в режиме NBI, конфокальная лазерная эндомикроскопия) и их комбинаций в выявлении кишечной метаплазии и дисплазии эпителия у больных с пищеводом Барретта
  4. Оценить состояние антирефлюксного барьера и моторики пищевода у больных с желудочной и кишечной метаплазией.
  5. Оценить динамику эндоскопических и морфологических изменений в пищеводе у больных с пищеводом Барретта на фоне консервативной кислотосупрессивной терапии, а также на фоне комплексного лечения, включающего аргоноплазменную коагуляцию (АПК) участков метаплазии.
Научная новизна
  • Впервые определена диагностическая значимость конфокальной лазерной эндомикроскопии в диагностике КМ и дисплазии у больных с ПБ.
  • Впервые отмечена целесообразность сочетания конфокальной лазерной эндомикроскопии с осмотром в режиме NBI, что повышает диагностическую точность исследования до 100%.
  • Впервые произведена сравнительная оценка состояния антирефлюксного барьера и моторики пищевода у больных с ЖМ и КМ.
  • Произведена оценка эффективности консервативной терапии больных с ПБ и комплексного лечения, включающего АПК участков метаплазии.
Практическая значимость 

Проведен анализ распространенности ПБ среди больных ГЭРБ на примере крупного гастроэнтерологического центра, определены факторы риска развития ПБ и диспластических изменений на его фоне. 
Разработан алгоритм использования эндоскопических методик для диагностики КМ и дисплазии эпителия у больных с ПБ. 

Доказана высокая эффективность комплексного малоинвазивного подхода в лечении пациентов с ПБ, позволяющего добиться ликвидации участков КМ в пищеводе у 83,4% больных и снизить риск развития рака пищевода без применения высокотравматичных радикальных операций. 

Личный вклад автора

Автором лично проведены все эндоскопические исследования у больных с ПБ как на диагностическом этапе работы, так и в процессе динамического наблюдения пациентов на фоне лечения. Автором самостоятельно проведен ретроспективный анализ историй болезни 2775 больных с ГЭРБ за 2008-2011 гг., определена распространенность и морфологическая структура ПБ, факторы риска развития и прогрессирования заболевания, возрастные и гендерные различия  группах больных ГЭРБ и ПБ. Автором лично проведена статистическая обработка полученных данных, сформулированы выводы, даны практические рекомендации. 

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр ДЗМ и используются в учебном процессе на цикле первичной специализации по эндоскопии. 

Основные положения, выносимые на защиту

Риск развития дисплазии и рака пищевода на фоне ПБ повышается с возрастом больных и увеличением протяженности метаплазии. 

Конфокальная лазерная эндомикроскопия является наиболее точным методом диагностики КМ и дисплазии в сегменте ПБ in vivo. 

Развитию КМ в пищеводе способствуют более серьезные нарушения антирефлюксного барьера и моторики верхних отделов пищеварительного тракта по сравнению с ЖМ. 

Комплексное лечение ПБ, включающее АПК в комбинации с антисекреторной терапией или антирефлюксной операцией, является эффективным методом восстановления нормального эпителия пищевода. 

Апробация диссертации

Материалы диссертации были представлены на XVI российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), на заседаниях № 86 и № 99 эндоскопического общества (Москва, 2010, 2013), на XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни» (Тверь, 2012), на II съезде общероссийской общественной организации «Российское общество хирургов-гастроэнтерологов» «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 2012), на XXXIX и XXXX сессиях ЦНИИГ (Москва, 2013, 2014), а также на международных конференциях: 18th United European Gastroenterology Week (Барселона, 2010), XII and XIV European Bridging meeting in gastroenterology (Берлин, 2010, 2012), 11th and 12th OESO Conference (Комо, 2012; Париж, 2013), Digestive Disease Week (Орландо, 2013). Апробация диссертации состоялась на заседании отдела внутрипросветной эндоскопии ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр ДЗМ 31 октября 2013 года. 

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 4 в зарубежных изданиях, 1 монография (в соавторстве). 

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах, содержит 33 таблицы, 69 рисунков, включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, 2 главы собственных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 150 источников, из них 24 отечественных и 126 зарубежных авторов. 

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.28 – гастроэнтерология, охватывающей проблемы изучения заболеваний пищевода, разработки новых диагностических методик и совершенствования методов лечения больных с заболеваниями пищевода. 

Содержание работы

Материал и методы. В работе проанализированы данные 2775 больных с диагнозом ГЭРБ, находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ с 2008 по 2011 год. Среди них 1325 (47,56%) мужчин и 1450 (52,26%) женщин в возрасте от 17 до 88 лет (средний возраст 53,17±19,2 года). Диагноз ПБ был установлен у 151 больного ГЭРБ (5,44%): 88 мужчин (58,28%) и 63 женщины (41,72%) в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст 61,94±15,74 года). Диагноз ПБ устанавливался согласно Монреальскому определению [Vakil N. et al., 2006]. 

Всем больным проводилась диагностическая ЭГДС с использованием видеоэндоскопической системы Olympus Evis Exera II (Япония), видеогастроскоп GIF-Н180. Учитывая, что только КМ в пищеводе обладает злокачественным потенциалом, в работе использован ряд методик уточняющей эндоскопической диагностики ПБ с целью выявления участков КМ и дисплазии эпителия и проведения прицельной биопсии. 

Хромоэндоскопия с водным раствором метиленового синего 1%, по данным ряда публикаций, способствует селективному окрашиванию участков КМ за счет адсорбции красителя бокаловидными клетками; участки ЖМ остаются неокрашенными. Нами проводился забор биоптатов из участков слизистой оболочки пищевода с различной степенью адсорбции красителя для последующего морфологического исследования. 

Методика инстилляция водного раствора уксусной кислоты 1,5% основана на специфическом «набухании» участков КМ в пищеводе и усилении структурной детализации изображения за счет обратимой денатурации белков цитоскелета клеток кишечного эпителия. Мы осуществляли забор биопсийного материала из «набухших» и неизмененных участков в пределах сегмента метаплазии и проводили оценку рисунка эпителия в зоне метаплазии. 

Методика узкоспектральной визуализации (NBI) является встроенной функцией использованной видеоэндоскопической системы. Осмотр в режиме NBI позволяет контрастировать капиллярный рисунок и архитектонику ямок слизистой оболочки, благодаря чему могут быть выделены несколько типов рисунка эпителия в зоне метаплазии, соответствующие ЖМ, КМ и дисплазии эпителия. Для оценки типов рисунка эпителия мы использовали классификацию R.Singh et. al. (2008), проводили сопоставление типов архитектоники слизистой оболочки пищевода и данных морфологического исследования биоптатов из соответствующих участков. 

В ряде исследований применен комбинированный метод диагностики, включающий предварительное орошение слизистой оболочки пищевода 1,5% раствором уксусной кислоты и последующий ее осмотр в режиме NBI. 
Помимо традиционных методов эндоскопической диагностики ПБ мы использовали новейшую технологию – конфокальную лазерную эндомикроскопию. Использована система Cellvizio® (Mauna Kea Technologies, Франция), конфокальные зонды GastroFlex-UHDTM. В качестве флуоресцентного контраста внутривенно вводился флуоресцеин натрия 10%. После проведения стандартного эндоскопического исследования мы вводили конфокальный зонд через рабочий канал эндоскопа и проводили сканирование ткани в зоне метаплазии, при этом микроструктура слизистой оболочки отображалась на экране монитора Cellvizio® в режиме реального времени. Осуществлялся сравнительный анализ данных эндомикроскопии и результатов последующего морфологического исследования. 

Учитывая узкую область сканирования конфокального эндомикроскопа, ограниченную микрометрами, целесообразно использовать данную методику в комбинации с другими уточняющими методами, позволяющими предварительно выявить наиболее измененные участки в пределах сегмента метаплазии, требующие прицельного анализа. Нами апробирован комбинированный метод: прицельная конфокальная лазерная эндомикроскопия после предварительного осмотра слизистой оболочки пищевода в режиме NBI. 

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода проводилось по стандартной методике. Подтверждался тип метаплазии в ПБ, при наличии признаков дисплазии эпителия указывалась ее степень (дисплазия низкой степени или дисплазия высокой степени). 

Для проведения 24-часового мониторирования уровня рН в желудке и дистальном отделе пищевода использовался ацидогастрометр АГМ 24 ПМ «Гастроскан-24» («Исток-система», Россия). 

Водно-перфузионная манометрия пищевода осуществлялась с помощью компьютерного прибора «Гастроскан-Д» («Исток-система», Россия). 

Полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка с контрастированием бариевой взвесью выполнялось на аппарате фирмы Siemens. 

Консервативная терапия проводилась всем больным с ПБ. Назначались следующие группы препаратов: ингибиторы протонной помпы (ИПП), препараты урсодезоксихолевой кислоты (при желчном рефлюксе), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (при наличии феномена «кислотного прорыва» в ночное время), прокинетики, антациды и альгинаты. Для контроля эффективности консервативной терапии динамическая ЭГДС с биопсией выполнялась 1 раз в год у больных без признаков дисплазии эпителия и 1 раз в 6 месяцев у больных с дисплазией низкой степени. 
Эндоскопическое лечение (АПК) выполнялось больным с наличием признаков дисплазии низкой степени на фоне ПБ, а также больным с выявленной прогрессией заболевания от ЖМ до КМ. Использовался аппарат ES-vision (EMED, Польша): мощность аргоноусиленной коагуляции 50 Вт, поток аргона 5,0 л/мин. Процедура выполнялась под внутривенной седацией 1% раствором пропофола. Эндоскопическое лечение дополнялось антирефлюксной хирургической операцией либо комбинировалось с постоянной антисекреторной терапией. Результаты лечения оценивались через 1, 3, 6, 12 месяцев и далее 1 раз в год. Контрольное исследование включало проведение ЭГДС с биопсией из области Z-линии, из реэпителизированного участка слизистой оболочки пищевода и из остаточных участков метаплазии (при их наличии). 

Больным ПБ с дисплазией тяжелой степени рекомендовалась эндоскопическая резекция слизистой оболочки. Больные с выявленным раком пищевода были направлены на хирургическое лечение. Результаты лечения этих больных в работе не оценивались. 

Работа включала несколько этапов. Дизайн исследования представлен на схеме 1. 

Схема 1. Дизайн исследования

Схема 1. Дизайн исследования

Статистическая обработка данных проводилась с использованием встроенных функций программных пакетов Microsoft Excel 2007, Биостатистика. 

Результаты собственных исследований

Статистический анализ больных ГЭРБ и пищеводом Барретта

На основании ретроспективного анализа историй болезни 2775 больных ГЭРБ, находившихся на стационарном лечении в ЦНИИГ с 2008 по 2011 год, было выявлено следующее соотношение форм и осложнений ГЭРБ. 
Эндоскопически негативная форма заболевания диагностирована у 781 (28,14%) пациента, ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита – у 1264 (45,55%) больных, эрозивный эзофагит – у 648 (23,35%) пациентов, пептическая язва пищевода – у 
82 (2,96%) больных. Диагноз ПБ был установлен у 151 больного, что составило 5,44% больных ГЭРБ. Значительно реже встречались такие осложнения ГЭРБ, как стриктура пищевода – 33 (1,19%) пациента и кровотечение – 2 (0,07%) пациента. 

Мы отметили рост распространенности ПБ в популяции больных ГЭРБ: в 2008г. число больных с диагностированным ПБ составило 4,25%, тогда как к 2011г. этот показатель увеличился до 7,99% (р=0,006, рис.1). 

Рис.1. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ

Рис.1. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ

Анализ распространенности ПБ по возрастным группам представлен на рис.2. 

Рис.2. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ в зависимости от возрастных групп

Рис.2. Распространенность пищевода Барретта среди больных ГЭРБ в зависимости от возрастных групп

Анализ показал, что среди пациентов молодого возраста (до 30 лет) ПБ встречается редко (1,35–2,12% случаев), а в старшей возрастной группе распространенность заболевания достигает 12,9%. При этом средний возраст больных с ПБ (61,94±15,11 года) достоверно превысил средний возраст больных ГЭРБ в целом (53,17±19,21года, р<0,001). Была выявлена сильная корреляционная связь возраста больных ГЭРБ и частоты выявления ПБ (r=0,95, p<0,01) (рис.3). 

Рис.3. Корреляционная связь возраста больных ГЭРБ и частоты выявления пищевода Барретта

Рис.3. Корреляционная связь возраста больных ГЭРБ и частоты выявления пищевода Барретта

При анализе гендерных различий в популяциях больных ГЭРБ и ПБ были выявлены следующие особенности (рис.4). 

Рис.4. Распределение больных ГЭРБ (а) и пищеводом Барретта (б) по полу и возрасту

Рис.4. Распределение больных ГЭРБ (а) и пищеводом Барретта (б) по полу и возрасту

ПБ, как и ГЭРБ в целом, наиболее часто встречается в возрастном диапазоне 50-80 лет. При этом, среди больных ГЭРБ в возрасте до 40 лет отмечается преобладание мужчин, в возрасте от 41 до 50 лет количество мужчин и женщин одинаково, после 50 лет женская заболеваемость значительно превышает мужскую. Соотношение мужчин и женщин в популяции больных ГЭРБ – 1:1,09. 

Иные цифры получены при анализе группы больных с ПБ: общее соотношение мужчин и женщин составило 1,40:1. При этом ни в одной возрастной группе не отмечено преобладания женщин. В возрастном диапазоне до 60 лет количество мужчин преобладает, с 60 до 80 лет отмечается выравнивание числа больных с ПБ обоих полов, что может быть связано с большей продолжительностью жизни женщин в целом. 

Нас также интересовало, является ли избыточная масса тела больных ГЭРБ фактором риска развития ПБ в нашем регионе. Результаты исследования показали, что в среднем индекс массы тела (ИМТ) больных со всеми формами ГЭРБ повышен и соответствует избыточной массе тела (предожирение). Однако статистически значимых различий ИМТ у больных ГЭРБ (27,7±5,0) и ПБ (27,8±5,1) выявлено не было. 

Анализ результатов морфологического исследования биоптатов определил, что из 151 больного с эндоскопическими признаками ПБ у 65 (43,05%) больных имеется желудочный тип метаплазии, при этом ни в одном случае не зафиксировано признаков дисплазии желудочного эпителия (рис.5). У остальных 86 (56,95%) пациентов диагностирована КМ. Среди всех больных с КМ признаки дисплазии эпителия низкой степени отмечены у 15 (17,4%) пациентов, дисплазии высокой степени – у 6 (7,0%) больных, рак пищевода выявлен у 2 (2,3%) больных. 

Рис.5. Распределение больных с пищеводом Барретта по морфологическим данным

Рис.5. Распределение больных с пищеводом Барретта по морфологическим данным

Средний возраст больных с ЖМ оказался равен среднему возрасту больных ГЭРБ в целом (54,32±15,11 и 53,17±19,21 года соответственно) (таблица 1). Средний возраст больных с КМ оказался достоверно выше и составил 63,62±13,77 года (р<0,001 по сравнению с больными с ЖМ), а у пациентов с наличием диспластических изменений в пищеводе – 72,27±6,35 года (р=0,007 по сравнению с больными с КМ без дисплазии). Таким образом, риск развития диспластических изменений на фоне ПБ повышается с возрастом больных. 
Таблица 1. Соотношение возраста больных с пищеводом Барретта и типа метаплазии
Тип метаплазии
Средний возраст больных
ПБ (всего)61,94 ± 15,11
ГЭРБ (всего)
53,17 ± 19,21
Желудочная метаплазия
54,32 ± 15,39
Кишечная метаплазия без дисплазии
63,62 ± 13,77
КМ с дисплазией низкой степени
72,27 ± 6,35
КМ с дисплазией высокой степени
72,83 ± 4,87
Рак пищевода
70,50 ± 10,61

Статистические данные в зависимости от длины сегмента метаплазии представлены следующим образом (таблица 2). 
Таблица 2. Соотношение длины сегмента метаплазии и типа метаплазии в пищеводе Барретта
Тип метаплазии
Число больныхКороткие сегменты
<3 см (% от числа больных)
Длинные сегменты
>3 см (% от числа больных)
Желудочная метаплазия
6551 (78,5%)14 (21,5%)
Кишечная метаплазия без дисплазии
6332 (50,8%)31 (49,2%)
КМ с дисплазией
низкой степени
153 (20,0%)12 (80,0%)
КМ с дисплазией
высокой степени
6--6 (100%)
Рак пищевода
2--2 (100%)
Всего
15186 (56,9%)65 (43,1%)

Большинство пациентов с ЖМ (78,5%) имеют короткие менее 3 см сегменты метаплазии в дистальном отделе пищевода. Количество больных с КМ без дисплазии с длиной сегментов как менее 3 см, так и более 3 см оказалось одинаково (50,8% и 49,2% соответственно). В группе больных с дисплазией низкой степени число пациентов с длинным сегментом ПБ возросло до 80%, а среди больных с дисплазией высокой степени и раком пищевода составило 100%. Таким образом, с увеличением протяженности метаплазии в пищеводе увеличивается количество клеток, потенциально готовых к диспластическим изменениям, следовательно, повышается риск развития рака пищевода. 

Результаты эндоскопической диагностики пищевода Барретта

В соответствии с поставленными задачами была проведена оценка диагностической значимости различных эндоскопических методик в выявлении участков КМ и дисплазии эпителия в сегменте ПБ (таблица 3). 
Таблица 3. Сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики пищевода Барретта
Метод диагностики
Число исследованийЧувствительностьСпецифичность
Общая
точность
ЭГДС с окрашиванием р-ром метиленового синего 1%
7884,6%30,8%57,7%
ЭГДС с орошением раствором уксусной кислоты 1,5%
9081,3%64,3%73,3%
ЭГДС с осмотром в режиме NBI
10594,4%64,7%80,0%
Комбинированный метод: ЭГДС с орошением р-ром уксусной кислоты 1,5% и осмотром в режиме NBI
10890,5%86,7%88,9%
ЭГДС в сочетании с конфокальной лазерной эндомикроскопией
4391,3%100%95,3%
Комбинированный метод: ЭГДС с осмотром в режиме NBI и прицельной конфокальной лазерной эндомикроскопией
32100%100%100%

Согласно приведенным в таблице данным, хромоэндоскопия с метиленовым синим, инстилляция уксусной кислоты и осмотр в узкоспектральном пучке света (NBI), использованные в монорежиме, при относительно высокой чувствительности (84,6%, 81,3%, 94,4% соответственно) обладают низкой специфичностью (30,8%, 64,3%, 64,7% соответственно), в связи с чем обеспечивают невысокую общую диагностическую точность. 

Комбинированный метод, включающий предварительную инстилляцию 1,5% раствора уксусной кислоты и последующую оценку архитектоники слизистой оболочки в режиме NBI, позволяет повысить специфичность метода по сравнению с моноиспользованием каждой технологии в отдельности. Чувствительность комбинированного метода составила 90,5% (95% ДИ; 86,5 – 96,7%), специфичность 86,7% (95% ДИ; 82,2 – 94,9%), общая точность 88,9% (95% ДИ; 84,6 – 96,0%). Метод прост в применении, имеет низкую себестоимость и легко переносится пациентами. 

Конфокальная лазерная эндомикроскопия при использовании в монорежиме обеспечила диагностическую чувствительность в определении участков КМ и дисплазии в сегменте ПБ 91,3% (95% ДИ; 81,2 – 100%), специфичность – 100%, общую точность – 95,3% (95% ДИ; 89,5 – 100%). Причиной диагностической ошибки у двух больных (ложноотрицательные результаты исследования) явилось наличие сопутствующего эрозивно-язвенного поражения пищевода с массивными наложениями фибрина, затрудняющими эндомикроскопическую оценку. 

Ложноположительных результатов исследования при применении конфокальной лазерной эндомикроскопии отмечено не было. 

Комбинация NBI-эндоскопии и конфокальной лазерной эндомикроскопии позволила повысить диагностическую точность проводимых исследований до 100%: совпадение данных эндоскопического и последующего морфологического исследований было отмечено во всех случаях. 

Значительным недостатком метода конфокальной эндомикроскопии является высокая себестоимость как самого оборудования, так и расходных материалов. Кроме того, использование методики требует от врача-эндоскописта знания гистологической структуры тканей и навыков в интерпретации конфокальных изображений. Учитывая данные факты, конфокальная лазерная эндомикроскопия рекомендована для прицельной диагностики, динамического наблюдения и контроля эффективности эндоскопического лечения пациентов с ПБ в специализированных крупных лечебно-диагностических учреждениях. Для использования в широкой эндоскопической практике при первичном осмотре больных с подозрением на ПБ, а также для динамического наблюдения пациентов с ПБ рекомендован комбинированный метод, включающий инстилляцию раствора уксусной кислоты 1,5% и осмотр в режиме NBI. 

Патогенетические особенности различных форм пищевода Барретта

Следующим этапом работы была оценка данных 24-часовой рН-метрии и манометрии пищевода у 59 больных с ПБ, не имевших антирефлюксных вмешательств в анамнезе (35 больных с КМ и 24 больных с ЖМ) (таблицы 4-5). 
Таблица 4. Соотношение типа метаплазированного эпителия в пищеводе и показателей манометрии пищевода



НормаКишечная метаплазия
N=35
Желудочная
метаплазия N=24
р
Давление покоя НПС,
мм рт.ст.
6-255,7±3,411,6±7,1<0,001
Средняя амплитуда
перистальтической волны в
дистальном отделе пищевода
(3 и 8 см от НПС), мм рт.ст.
30-18039,6±19,843,7±23,70,474
Неэффективная моторика
пищевода (% от числа больных)
--22 (62,9%)8 (33,3%)0,049
Таблица 5. Соотношение типа метаплазированного эпителия в пищеводе и показателей суточного рН-мониторинга





Норма
Кишечная метаплазия
N=35
Желудочная метаплазия
N=24
р
Среднее рН в теле желудка
1,83,2±1,53,1±1,00,776
Индекс DeMeester
<14,7237,9±22,620,4±14,30,029
Количество кислых ГЭР
<46,958,2±31,851,5±26,70,550
Количество длительных ГЭР
<3,57,2±3,93,2±1,80,031
Наличие ДГР
Нет27 (77,1%)11 (45,8%)0,029

Результаты проведенного анализа показали, что у больных с КМ ниже давление покоя НПС (5,7±3,4 мм рт. ст., р<0,001), чаще диагностируется неэффективная моторика пищевода (62,9%, р=0,049), чаще выявляются длительные гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР) протяженностью более 5 минут (7,2±3,9, р=0,031), отмечаются более высокие показатели индекса DeMeester (37,9±22,6, р=0,029), чаще встречается дуодено-гастральный рефлюкс (ДГР) (77,1%, р=0,029). Таким образом, хотя развитию ЖМ и КМ в пищеводе способствуют одни и те же механизмы, формирование участков КМ обусловлено более серьезными нарушениями антирефлюксного барьера и более выраженной дисфункцией моторики верхних отделов пищеварительного тракта. 


Результаты консервативной терапии пищевода Барретта

В протокол консервативного лечения ПБ было включено 43 пациента, проходивших своевременный эндоскопический и морфологический контроль в течение 3х лет. Анализируемая группа больных включала 14 женщин и 29 мужчин в возрасте от 40 до 77 лет, средний возраст 63,02 ±15,35 года. Среди них 20 больных с ЖМ и 23 пациента с КМ (в том числе 9 больных с дисплазией низкой степени). Средняя длина сегмента метаплазии составила 4,45±1,34 см. 
Критерием эффективности консервативной терапии, по нашему мнению, является отсутствие прогрессирования заболевания. Терапия оказалась эффективной у 36 (83,72%) больных (таблица 6). Из них у 34 больных за время наблюдения не выявлено существенной динамики морфологической картины. У 2 больных отмечено исчезновение признаков дисплазии низкой степени. Случаев обратного развития участков метаплазии в пищеводе под влиянием медикаментозного лечения мы не наблюдали. Отрицательная динамика морфологических данных выявлена у 7 больных (16,28%): из них у 3х больных отмечено появление фокусов КМ, у 2х больных – появление дисплазии эпителия низкой степени, у 2х больных диагностирован рак пищевода. 
Таблица 6. Динамика морфологических изменений у больных с пищеводом Барретта на фоне консервативного лечения
Динамика морфологических данных
Количество больных
Улучшение
2 (4,65%)
Переход КМ в ЖМ
0
Регрессия фокусов дисплазии
2 (4,65%)
Ухудшение
7 (16,28%)
Переход ЖМ в КМ
3 (7,14%)
Появление дисплазии эпителия
2 (4,65%)
Нарастание степени дисплазии
0
Появление рака пищевода
2 (4,65%)
Отсутствие динамики
34 (79,07%)
Всего
43 (100%)

Все больные с прогрессией заболевания относились к возрастной группе старше 60 лет и имели длинные (более 3 см) сегменты ПБ; сопутствующая ГПОД диагностирована у 6 больных, признаки неэффективной моторики пищевода – у 5 больных. Статистически значимых изменений морфологической картины на фоне терапии в анализируемой группе больных мы не выявили (таблица 7). 
Таблица 7.Морфологические данные у больных с пищеводом Барретта до и после консервативного лечения
Морфологические данные
Количество больных
До леченияПосле лечения
ЖМ
20 (46,5%)17 (39,5%)*
КМ без дисплазии
14 (32,6%)15 (34,9%)*
КМ с дисплазией низкой степени
9 (20,9%)9 (20,9%)*
КМ с дисплазией высокой степени
00
Рак пищевода
02 (4,7%)*
Всего
43 (100%)43 (100%)

*р > 0,05

Всем больным, у которых в процессе наблюдения отмечено появление участков КМ и дисплазии эпителия, была проведена эндоскопическая абляция сегментов метаплазии в пищеводе, а также антирефлюксная хирургическая операция. Больные с выявленным раком пищевода были направлены на хирургическое лечение. 

Результаты эндоскопического лечения больных с пищеводом Барретта

Эндоскопическое лечение (АПК) проведено 24 больным (13 мужчин и 11 женщин) с ПБ в возрасте от 45 до 71 года (средний возраст 60,15±7,43 лет) с длиной сегмента метаплазии от 1 до 6 см (средняя длина 2,69±1,59 см). У всех больных определялись участки КМ в пищеводе, у 15 из них признаки дисплазии эпителия низкой степени. АПК выполнялась у 8 больных одноэтапно, у 13 больных в 2 этапа, у 3 больных в 3 этапа. У 14 (58,3%) больных АПК дополнялась антирефлюксной хирургической операцией, у 10 (41,7%) больных комбинировалась с постоянной антисекреторной терапией. 

Удовлетворительным результатом эндоскопического лечения мы считали полную реэпителизацию сегмента метаплазии многослойным плоским эпителием; также допускалось наличие небольших остаточных островков ЖМ. Динамика эндоскопических и морфологических данных после заключительного этапа АПК представлена в таблице 8. Полное замещение эпителия Барретта неосквамозным эпителием отмечено у 13 (54,2%) больных; у 7 (29,2%) больных при контрольном исследовании на фоне плоского эпителия пищевода визуализировались отдельные островки (0,5-0,7 см) метаплазии, прицельная биопсия из которых выявила эпителий желудочного типа. Сохранение участков КМ наблюдалось у 4 (16,6%) больных, что отнесено к неудовлетворительным результатам лечения. Тем не менее, у этих больных морфологическое исследование выявило положительную динамику: уменьшение распространенности зон КМ и исчезновении диспластических изменений. 
Таблица 8. Динамика эндоскопических и морфологических данных у больных с пищеводом Барретта на фоне эндоскопического лечения
Динамика морфологических данных
Количество больных
Реэпителизация многослойным плоским эпителием
13 (54,2%)
Реэпителизация многослойным плоским эпителием и
частично эпителием желудочного типа
7 (29,2%)
Уменьшение протяженности, но сохранение участков КМ
4 (16,6%)
Сохранение КМ с признаками дисплазии эпителия
0
Всего
24 (100%)
Осложнения
Стриктура пищевода1 (4,2%)
Длительно нерубцующаяся язва пищевода2 (8,3%)

Сравнительный анализ морфологических данных в анализируемой группе больных до АПК и через 1 месяц после заключительного этапа АПК отражен в таблице 9. Отмечено статистически значимое увеличение количества больных с восстановленным многослойным плоским эпителием в пищеводе (р<0,001) и больных с исчезновением КМ и сохранением остаточных островков ЖМ (р<0,05). Признаков дисплазии эпителия после проведенного лечения не было выявлено ни в одном случае (р<0,001). 
Таблица 9. Морфологические данные у больных с пищеводом Барретта до и после АПК

Морфологические данные
Количество больныхр
До леченияПосле лечения
Неосквамозный эпителий
013 (54,2%)0,000
ЖМ
07 (29,2%)0,014
КМ без дисплазии
9 (37,5%)4 (16,6%)0,192
КМ с дисплазией низкой степени
15 (62,5%)00,000
КМ с дисплазией высокой степени
00
Всего
24 (100%)24 (100%)

При проведении АПК интраоперационных осложнений (кровотечение, перфорация) отмечено не было. У одного больного послеоперационный период осложнился формированием рубцовой стриктуры пищевода, которая была 
успешно разрешена методом эндоскопического бужирования и постановки временного стента. У двух больных отмечалось длительное рубцевание посткоагуляционных язвенных дефектов в пищеводе (2 и 9 месяцев). 
В целом, мы считаем результаты применения АПК удовлетворительными. Устранение участков КМ в пищеводе достигнуто у 20 из 24 больных (83,4%), ликвидация признаков дисплазии низкой степени – у всех 15 больных (100,0%). 
Отдаленные результаты эндоскопического лечения оценивались через 18 месяцев после завершающего этапа АПК. Рецидив КМ в пищеводе зафиксирован у 2 из 20 больных (10,0%). В обоих случаях в послеоперационном периоде отмечено нарушение пациентами режима назначенной консервативной терапии. У больных, перенесших фундопликацию, рецидивов КМ отмечено не было. 

Методика АПК зарекомендовала себя, как безопасная и хорошо переносимая пациентами. Учитывая низкую частоту осложнений и быструю эпителизацию коагуляционных язвенных дефектов, АПК рекомендована в лечении пациентов с ПБ с наличием КМ и дисплазии низкой степени. Тем не менее, для каждого больного вопрос тактики лечения решается индивидуально. 

Выводы 
  1. Пищевод Барретта диагностируется у 5,44% больных ГЭРБ с постоянным ростом заболеваемости (2008г – 4,25%, 2011г – 7,99%, р=0,006). Факторами риска развития пищевода Барретта у больных ГЭРБ являются возраст больных (r=0,95, p<0,01) и мужской пол (соотношение мужчин и женщин с ПБ 1,40:1, с ГЭРБ 1:1,09). Повышенный индекс массы тела не является фактором риска развития пищевода Барретта в нашем регионе.
  2. Риск развития дисплазии и рака пищевода при пищеводе Барретта повышается с возрастом больных и увеличением протяженности метаплазии. Средний возраст больных с желудочной метаплазией 54,32±15,11 года, с кишечной метаплазией без дисплазии – 63,62±13,77 года (р<0,001), с кишечной метаплазией и дисплазией 72,27±6,35 года (р=0,007). У 78,5% больных с желудочной метаплазией выявлены короткие сегменты пищевода Барретта, среди больных с кишечной метаплазией длинные и короткие сегменты встречались с одинаковой частотой; у больных с дисплазией низкой и высокой степени преобладали длинные сегменты пищевода Барретта (80% и 100% больных соответственно).
  3. Среди методик эндоскопической диагностики пищевода Барретта наиболее точным в выявлении кишечной метаплазии и дисплазии эпителия является комбинированный метод, включающий осмотр слизистой оболочки в режиме NBI и проведение прицельной конфокальной лазерной эндомикроскопии (общая точность 100%). Учитывая высокую себестоимость, данный метод является экспертным. Для использования в широкой эндоскопической практике рекомендован комбинированной метод, включающий инстилляцию 1,5% раствора уксусной кислоты и осмотр в режиме NBI, чувствительность которого в выявлении участков кишечной метаплазии и дисплазии эпителия составила 90,5% (95% ДИ; 86,5 – 96,7%), специфичность 86,7% (95% ДИ; 82,2 – 94,9%) и общая точность 88,9% (95% ДИ; 84,6 – 96,0%).
  4. Нарушения антирефлюксного барьера и моторики верхних отделов пищеварительного тракта более выражены у больных с кишечной метаплазией по сравнению с больными с желудочной метаплазией, а именно: ниже давление в области нижнего пищеводного сфинктера (5,7±3,4 и 11,6±7,1 мм рт. ст., р<0,001), чаще диагностируется неэффективная моторика пищевода (62,9% и 33,3%, р=0,049), чаще выявляются длительные гастроэзофагеальные рефлюксы протяженностью более 5 минут (7,2±3,9 и 3,2±1,8, р=0,031), отмечаются более высокие показатели индекса DeMeester (37,9±22,6 и 20,4±14,3, р=0,029).
  5. Консервативная терапия больных с пищеводом Барретта с желудочной метаплазией, кишечной метаплазией и дисплазией низкой степени в течение 3 лет наблюдения не выявила статистически значимых различий морфологической картины (р > 0,05), однако отрицательная динамика отмечена у 16,28% больных. Комплексное лечение больных с пищеводом Барретта с кишечной метаплазией и дисплазией низкой степени с использованием аргоноплазменной коагуляции привело к ликвидации кишечной метаплазии у 83,4% больных, признаков дисплазии эпителия – у 100% больных. Выявлено статистически значимое увеличение числа больных с многослойным плоским эпителием в пищеводе (р<0,001) и больных с желудочной метаплазией (р<0,05), уменьшение количества больных с дисплазией низкой степени (р<0,001).
Практические рекомендации 
  1. При динамическом наблюдении особую настороженность должны вызывать пациенты с пищеводом Барретта старше 60 лет, с длинным сегментом метаплазии, наличием кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, т.к. именно в данной группе риск малигнизации максимален.
  2. Для использования в широкой эндоскопической практике при первичном осмотре больных с подозрением на пищевод Барретта, а также для динамического наблюдения пациентов рекомендован комбинированный метод, включающий инстилляцию раствора уксусной кислоты 1,5% и осмотр в режиме NBI. Конфокальная лазерная эндомикроскопия является экспертным методом и рекомендована для прицельной диагностики, динамического наблюдения и контроля эффективности эндоскопического лечения больных с ПБ. Применение метода целесообразно в крупных специализированных лечебно-диагностических учреждениях.
  3. Консервативное лечение следует проводить пациентам с пищеводом Барретта с наличием желудочной или кишечной метаплазии без признаков дисплазии эпителия. Больным с дисплазией низкой степени, а также больным с наблюдаемой в ходе динамических обследований прогрессией заболевания от желудочной метаплазии до кишечной метаплазии должна проводиться аргоноплазменная коагуляция сегмента метаплазии в сочетании с консервативной терапией или фундопликацией.
Список работ, опубликованных по теме диссертации 
  1. Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Кирова М.В. Конфокальная эндомикроскопия в диагностике пищевода Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – №10. – С. 3 – 7.
  2. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г., Лазебник Л.Б. Возможности конфокальной лазерной эндомикроскопии в эндоскопической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2010. – №5, Прил. №36: Материалы XVI Российской Гастроэнтерологической Недели, 11-13 октября 2010г., Москва. – С.160.
  3. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Лазебник Л.Б. Конфокальная лазерная эндомикроскопия: гистология in vivo // Сборник трудов «Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии». – 2010. – Выпуск 7. – С.14–19.
  4. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г. Конфокальная лазерная эндомикроскопия как эффективный метод диагностики пищевода Барретта in vivo // Материалы XI съезда НОГР, 1-2 марта 2011г., Москва. – С. 242 – 243.
  5. Кирова М.В. Конфокальная лазерная эндомикроскопия и уточняющие эндоскопические методики в диагностике пищевода Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – №4. – С. 98 – 103.
  6. Щербаков П.Л., Кирова М.В. Рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России по конфокальной лазерной эндомикроскопии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – №5. – С. 126–130.
  7. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г., Васнев О.С., Ким Д.О. Пищевод Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – №8. – С. 62 – 70.
  8. Щербаков П.Л., Быстровская Е.В., Кирова М.В., Васильев Ю.В. Эндоскопическое исследование пищевода (глава в монографии С.65–83) // «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» под ред. Л.Б. Лазебника. – Монография. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2012. – 355 с.
  9. Kirova M., Shcherbakov P., Lazebnik L. Confocal laser endomicroscopy allows immediate diagnosis of Barrett’s esophagus during conventional endoscopy // Endoscopy. – 2010. – №42 (Suppl.1): Abstracts of 18th United European Gastroenterology Week, October 23-27, 2010, Barcelona. – P. A260-A261.
  10. Shcherbakov P., Kirova M., Khomeriki S., Vasnev O. In vivo detection of Barrett’s esophagus using confocal laser endomicroscopy, narrow-band imaging and chromoendoscopy // Abstracts of OESO 11th World Conference, September 1-4, 2012, Como. – P. 32 – 33.
  11. Shcherbakov P., Kirova M., Khomeriki S. Combined use of NBI and confocal laser endomicroscopy improves the diagnostic accuracy of endoscopic procedure in patients with Barrett’s esophagus // Abstracts of Digestive Disease Week 2013, May 18-21, 2013, Orlando. – Su 1446.
  12. Shcherbakov P., Kim D., Kirova M., Khomeriki S., Vasnev O. Argon plasma coagulation for total Barrett’s eradication: long-term results // Abstracts of OESO 12th World Conference, August 27-30, 2013, Paris. – P.16.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.