Маев И.В., Самсонов Д.Н., Андреев А.А. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylory // Клиническая медицина. - № 8. - 2013. С. 4-13.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Маев И.В. / Самсонов А.А. / Андреев Д.Н. / Гречушников В.Б. / Коровина Т.И.


Клиническое значение инфекции Helicobacter pylory

И.В. Маев1, А.А. Самсонов1, Д.Н. Андреев1, В.Б. Гречушников2, Т.И. Коровина1

1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;
2 Центральная клиническая больница № 6 ОАО «Российские железные дороги», Москва

Статья посвящена современным представлениям об инфекции Helicobacter pylori (HР) и ее роли в развитии желудочной и внежелудочной патологии. Авторами представлены современные алгоритмы диагностики и лечения HP-инфекции. Проанализированы рекомендации последних маастрихтских консенсусов (МК) по вопросам диагностики и лечения HP-инфекции (МК-3, 2005; МК-4, 2010). Суммированы данные, касающиеся антибиотикорезистентности HР, механизмов ее формирования и путей преодоления.

Ключевые слова: Helicobacter pylori; язвенная болезнь; гастрит; эрадикационная терапия; антибиотикорезистентность; ингибитор протонной помпы; амоксициллин; кларитромицин; метронидазол; левофлоксацин; висмута трикалия дицитрат.

Clinical significance of Helicobacter pylori infection

I.V. Maev1, A.A. Samsonov1, D.N. Andreev1, V.B. Grechushnikov2, T.I. Korovina1

1 A.I. Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University;
2 Central Clinical Hospital No 6; «Russian Railways» JSC

This article deals with modern concepts of H.pylori infection and its role in the development of gastric and extragastic pathology. The currently available algorithms of diagnostics and treatment of this infection are presented. Recommendations of recent Maastricht consensuses (7MC-3, 2005; MC-4, 2010) on diagnostics and treatment of H.pylori infection are considered. The data on resistance of H.pylori to antibiotics, mechanisms of its development and methods of control are summarized.

Keywords: Helicobacter pylori; ulcer disease; gastritis; eradication therapy; resistance to antibiotics; proton pump inhibitors; amoxicillin; claritromycin; metronidazol; bismuth tripotassium dicitrate.

Более четверти века прошло с момента открытия этиопатогенетической роли микроорганизма Helicobacter pylori (HР) в формировании ряда заболевания желудочно-кишечного тракта. Открытие J. Warren и B. Marshall привело мировую медицинскую общественность не только к переосмыслению теоретических позиций, но и к разработке и внедрению новых алгоритмов диагностики и лечения заболеваний гастродуоденальной зоны [1].

По состоянию на сегодняшний день HР-инфекция является одной из наиболее распространенных инфекций человека, тесно связанной с его сферой обитания [2-8]. По разным данным, HР-инфекция встречается у 80-90% жителей развивающихся стран Азии и Африки, 40-80% жителей Восточной Европы, Южной Америки и 25-40% населения развитых стран Европы и Северной Америки (рис. 1) [9-11].

Современные исследования в области филогеографии HР позволили установить, что сосуществование инфекта и человека имеет длительную историю [12, 13]. Анализ филогеографических моделей показал, что генетическое разнообразие штаммов HР уменьшается с расстоянием от Восточной Африки, как и генетическое разнообразие среди людей (рис. 2) [13, 14]. В совокупности эти данные показывают, что HР сосуществует с людьми по крайней мере с момента их исхода из Африки 60 тыс. лет назад, а также отражает значительные демографические события в человеческой предыстории, такие как миграция народов банту, колонизация Полинезии и Южной Америки [14, 15].

Безусловно, такое длительное сосуществование человека и инфекции по сути отражает уникальные, по всей видимости филогенетически сформировавшиеся механизмы коадаптации инфекции к хозяину, что лишь подтверждается тем фактом, что колонизация желудка человека HР происходит в детском возрасте и персистирует на протяжении всей жизни, фактически уклоняясь от иммунного ответа хозяина [16-20].

Спиралевидная форма бактерии, наличие жгутиков и ряд дополнительных условий позволяют микроорганизму успешно колонизировать слизистую оболочку желудка [21-23].

Основным фактором, обеспечивающим выживание HР в кислой среде желудка, является бактериальный фермент уреаза, создающий комфортный для нее уровень pH [20, 23, 24].

В рамках «ухода» от иммунного ответа хозяина HP использует различные механизмы, приводящие к супрессии Т-клеточного звена иммунного ответа, включая супрессиию распознавания лиганда толл-подобным рецептором TLR-4 [25-27]. Согласно предположению T. Cullen и соавт. [26], этот феномен базируется на том, что ферменты HР (LpxE и LpxF) дефосфорилируют липид А LPS HР, приводя к супрессии распознавания лиганда TLR-4.

Второй механизм угнетения пролиферации Т-хелперов опосредуется вакуолизирущим цитотоксином (VacA) HР [28, 30]. VacA обладает свойством нарушать сигнальные пути Т-хелперов за счет угнетения выработки интерлейкина (IL) 2 и снижения экспрессии его рецептора IL-2Rα [28, 29]. Предполагается, что эти эффекты обусловлены способностью VacA ингибировать активацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) [29, 30].

С целью содействия междисциплинарным исследованиям HР-ассоциированных заболеваний в 1987 г. была основана Европейская группа по изучению HР-инфекции (European Helicobacter Pylori Study Group - EHSG) [31, 32]. С тех пор под патронажем EHSG был организован ряд согласительных конференций с участием ведущих экспертов, в рамках которых на основе стандартов доказательной медицины вырабатывались подходы к диагностике и лечению HР-ассоциированных заболеваний. В 1996 г. в голландском городе Маастрихт прошла первая согласительная конференция, на которой было принято решение о регулярных совещаниях экспертного совета с интервалом около 4-5 лет для последовательной актуализации рекомендаций по диагностике и лечению HР-инфекции. С тех пор по традиции все совещания независимо от места проведения носили название «Маастрихтский консенсус» (МК) [31-33].

В настоящее время HР-инфекция считается важнейшим этиопатогенетическим звеном развития хронического гастрита (типа В), дуоденита (гастродуоденита), язвенной болезни (ЯБ) желудка, двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, некардиального рака желудка и перешагнуло рамки патологии гастродуоденальной зоны [4, 11, 22, 34].

Общеизвестно, что многие пациенты с наличием симптомов желудочной диспепсии оказываются инфицированными Hp при отсутствии язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, признаков атрофии слизистой оболочки желудка, предопухолевой и опухолевой патологии. Эрадикационная терапия в большинстве случаев оказывается эффективной для купирования клинических проявлений диспепсии. В этой связи на определенном этапе ведения данных пациентов допустима особая тактика, которая себя оправдала, в том числе c экономической точки зрения, у молодых пациентов без наличия так называемых «тревожных» симптомов и в регионах с высокой распространенностью HР (20% и более). Суть ее состоит в том, что при наличии симптомов диспепсии у указанной категории пациентов рекомендовано применять стратегию «test and treat» (диагностировать HР-инфекцию и проводить эрадикацию) без эндоскопического обследования больных в регионах с высокой распространенностью HР и когда риск развития рака желудка ничтожен. Следует, однако, учитывать, что такая тактика в популяциях с низкой распространенностью HР менее точна [32, 33].

В МК-4 констатировано, что эрадикация HР вызывает полное и длительное устранение симптомов у 1 из 12 пациентов с функциональной диспепсией, инфицированных HР, с преимуществом по сравнению со всеми другими видами лечения и может быть рекомендована всем инфицированным больным [33]. Недавнее исследование HEROES (Helicobacter Eradication Relief Of Dyspeptic Symp toms, 2011) продемонстрировало статистически значимое преимущество в динамике клинической симптоматики и качества жизни у HР-положительных пациентов с функциональной диспепсией, получавших терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) в сочетании с антибиотиками, в сравнении с группой ИПП в сочетании с плацебо [35].

Рис. 1. Распространенность инфекции HP в мире среди взрослого населения, по данным A. Ford и соавт.

Рис. 1. Распространенность инфекции HP в мире среди взрослого населения, по данным A. Ford и соавт. [10]

На сегодняшний день до сих пор остаются противоречивыми данные об ассоциации инфекции HР и гастродуоденальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Так, обнаружена отрицательная связь между распространенностью HР и тяжестью ГЭРБ, частотой развития аденокарциномы пищевода, однако говорить о наличии протективной роли инфекции в этом случае преждевременно [34, 36]. Считается, что инфицированность HР не оказывает достоверного влияния на тяжесть и рецидивирование симптомов у этой группы пациентов, а также на эффективность лечения [32, 33] и что эрадикация HР не ухудшает течение ГЭРБ и долгосрочную эффективность поддерживающей терапии ИПП [37].

Рис. 2. Филогеография HP

Рис. 2. Филогеография HP [14]. 

Филогенетическое дерево HP, построенное по алгоритму NJ (Neigbour-Joining, метод объединения ближайших соседей). Диаметры кругов пропорциональны интрапопуляционному генетическому разнообразию. Представлены современные популяции штаммов HP в соответствии с их географической принадлежностью: европейская (hpEurope); азиатская 2 (hpAsia2); северо-восточно-африканская (hpNEAfrica); африканская 2 (hpAfrica2); африканская 1 (hpAfrica1) с двумя субпопуляциями: западно-африканская (hspWAfrica), южно-африканская (hspSAfrica); восточно-азиатская (hpEAsia) с тремя субпопуляцими: индейская (hspAmerind), восточно-азиатская (hspEAsia) и маори (hspMaori).

Гастро- и дуоденопатия, ассоциированная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и инфекция HР рассматриваются на сегодняшний момент как два независимых патогенетических фактора заболеваний желудочно-кишечного тракта, способных потенцировать друг друга.

В последних согласительных совещаниях постулируется, что HР-инфекция ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП или аспирин (ацетилсалициловую кислоту) в низких дозах. У пациентов, начавших принимать НПВП, эрадикация HР имеет очевидные преимущества, и наоборот, при длительном приеме НПВП отчетливых преимуществ эрадикации HР нет. При этом в любом случае эрадикация абсолютно показана пациентам с ЯБ в анамнезе. Также было отмечено, что, согласно результатам долгосрочного наблюдения, после эрадикации частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения. Вместе с тем на основании данных метаанализов подтверждается и тот факт, что у пациентов, длительное время принимающих НПВП и имеющих пептические язвы и/или язвенные кровотечения, поддерживающая терапия ИПП имеет преимущество перед эрадикацией HР относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений [38].

Связь между Hp-инфекцией и экстрагастродуоденальными заболеваниями давно привлекает внимание исследователей. Ассоциации между HР и железодефицитной анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой были прослежены в рамках МК-3 [32]. Полученные данные позволили экспертам сделать вывод о том, что HР-инфекцию следует лечить у пациентов как с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, так и с железодефицитной анемией невыясненного генеза [32, 34]. В последние годы было проведено 2 независимых метаанализа, один из которых показал, что между HР-инфекцией и железодефицитной анемией существует четкая взаимосвязь, а другой - что эрадикация HР достоверно повышает уровень гемоглобина у пациентов этой группы [39, 40]. Аналогично систематический обзор D. Arnold и соавт. [41] продемонстрировал, что более чем у 50% пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой наблюдался положительный терапевтический ответ в случае успешной эрадикации HР [41].

Исследования последних лет явились базисом для включения в список экстрагастроинтестинальных заболеваний, ассоциируемых с HР-инфекцией, дефицита витамина В12, что отражено в МК-4 [33]. Основным механизмом, обусловливающим дефицит витамина В12, является нарушение его всасывания на фоне изменения внутрижелудочного рН (гипо- и ахлоргидрия), вызванного HР-инфекцией. Эрадикация HР способствует повышению уровня витамина В12 в плазме крови [42].

Сегодня активно исследуются связи инфекции с заболеваниями органов сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы (ЦНС), а также иммуноопосредованными и метаболическими заболеваниями [43]. Т а к , в недавнем исследовании A. Al-Ghambi и соавт. [44] показана высокая распространенность антител иммуноглобулинов класса G (IgG) к Chlamydia pneumoniae и HР у пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с показателями в группе контроля [44]. A. Jafarzadeh и соавт. [45] выявили высокую распространенность HР-, CMV- и HSV-1-инфекции у пациентов с острым инфарктом миокарда и/или нестабильной стенокардией по сравнению с показателями у здоровых лиц. Возможную роль патогенных штаммов HР у пациентов с идиопатической аритмией изучали B. Franceschi и соавт. [46]; результаты этого исследования продемонстрировали бульшую распространенность высокопатогенных штаммов HР (CagA+ VacA+) у этой категории больных. Вместе с тем исследование S. Padmavati и соавт. [47] в Индии не выявило ассоциаций между HР-статусом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Связь между HР-инфекцией и заболеваниями неврологического профиля ряд авторов объясняют возможной ролью HР-инфекции в нарушении гематоэнцефалического барьера [43, 48, 49]. Предполагают, в частности, что HР способен опосредованно оказывать влияние на целостность гематоэнцефалического барьера за счет стимуляции выработки ряда провоспалительных цитокинов - IL-1β, IL-6 и фактора некроза опухолей α; последний приводит к дисрегуляции функции матриксных металлопротеиназ, которые нарушают целостность гематоэнцефалического барьера [49, 50]. Индуцирование компонентов клеточного и гуморального иммунитета инфектом в рамках молекулярной мимикрии приводит к перекрестному реагированию с компонентами ЦНС, опосредуя их повреждение. Таким образом, HP может играть непосредственную роль в развитии ряда аутоиммунных и дегенеративных процессов в ЦНС [43].

Другим интересным вопросом является связь HР-инфекции и ряда иммуноопосредованных и аллергических заболеваний. I. Arnold и соавт. [51] выявили, что HР защищает животных от гиперчувствительности воздухоносных путей и предупреждает аллергениндуцированную легочную и бронхоальвеолярную тканевую инфильтрацию эозинофилами, Тh2- и Тh17-клетками. Такая обратная взаимосвязь между HР-инфекцией и маркерами аллергии была подтверждена у детей в исследовании C. Serrano и соавт. [52].

Высокая распространенность HР-инфекции была отмечена рядом авторов у пациентов с сахарным диабетом (как 1-го, так и 2-го типа), однако клиническая значимость этого факта является сомнительной [43, 53].

HР-инфекция в ряде случаев ассоциирована с нарушением всасывания некоторых лекарственных препаратов. В основе этого феномена, как предполагается, лежит уменьшение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. В МК-4 была указана четкая взаимосвязь между HР-инфекцией и снижением биодоступности тироксина и леводопы; при этом эрадикация HР приводила к увеличению биодоступности обоих препаратов [33, 54, 55].

К сегодняшнему моменту существует большое количество методов выявления HР, однако единого золотого стандарта не существует [9, 23]. Все методы диагностики подразделяются на инвазивные и неинвазивные, а также прямые и косвенные. Инвазивные методы базируются на необходимости проведении эзофагогастродуоденоскопии с забором гастробиопсийного материла для его непосредственной оценки [23, 56]. Краткая характеристика актуальных диагностических тестов HР-инфекции представлена в табл. 1.

Таблица 1. Методы диагностики HP-инфекции: краткая характеристика [9, 23, 32, 33, 56]

Метод исследования

Характеристика метода

Чувствительность, %

Специфичность, %

Быстрый уреазный тест

Инвазивный косвенный

95

85-96

Бактериологический

Инвазивный прямой

50-95

> 95

Гистологический

Инвазивный прямой

50-95

93-95

Серологический иммуноферментный анализ: крови

Неинвазивный косвенный

50-96

90-97

кала

Неинвазивный косвенный

95

95

Молекулярно-генетический - полимеразная цепная реакция: биоптата

Инвазивный прямой

81-91

> 95

кала

Неинвазивный косвенный

61-96

> 95

Дыхательные тесты: радиоизотопный (13С/14С мочевина) уреазный тест

Неинвазивный косвенный

> 95

> 95

тест с кинетической оценкой аммиака

Неинвазивный косвенный

95

92

В рамках МК-3 и МК-4 отдельно стоял вопрос о концепциях и критериях первичной диагностики HP-инфекции. Приоритет следует отдавать неинвазивным диагностическим тестам, в первую очередь дыхательному тесту с 13С-мочевиной, а также анализу кала на наличие антигенов инфекта [32].

Согласно МК-3, серологические исследования могут рассматриваться как диагностические тесты в определенных случаях, таких как прием антибиотиков, кровотечения, атрофия слизистой оболочки и рак желудка. Все перечисленные ситуации ассоциированы со снижением бактериальной нагрузки, ввиду чего остальные диагностические процедуры могут дать ложноотрицательный результат [32]. Одновременно подчеркнуто, что целесообразно использовать только стандартизированные тесты определения антител - иммуноглобулинов класса G [33, 34].

Позиция экспертного совета двух последних МК относительно влияния приема ИПП на диагностические процедуры не претерпела изменений. Так, прием ИПП может явиться причиной ложноотрицательных результатов при применении всех диагностических методик, за исключением серологических. С учетом того, что антитела к HР сохраняются в течение многих месяцев после подавления и даже эрадикации микроорганизма, серологическое исследование - единственный тест, на который прием ИПП не оказывает влияния. Таким образом, в том случае, когда отмена ИПП невозможна, приоритет следует отдавать серологическим тестам с определением IgG-антител - иммуноглобулинов класса G. В случае выполнения культурального исследования, гистологического анализа, быстрого уреазного теста, дыхательного теста с 13С-мочевиной или анализа кала необходимо отменить прием ИПП за 2 нед до проведения указанных манипуляций [32-34].

Начало XXI века ознаменовалось проблемой формирования резистентности HР к антибиотикотерапии. В настоящее время популяционный уровень резистентности является основополагающим для выбора схемы эрадикационной терапии, что четко отражено в консенсусе МК-4 (табл. 2) [33, 34, 57].

Антибиотикорезистентность Hp является самым главным фактором, от которого зависит эффективность той или иной схемы эрадикационной терапии [57, 58]. По данным литературы, распространенность устойчивых штаммов HР растет во всем мире [57-60]. Так, согласно систематическому обзору V. De Francesco и соавт. [60], в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности HР к основным антибиотикам, применяемым в схемах эрадикационной терапии: кларитромицину 17,2% (95% ДИ 16,5-17,9%), метронидазолу 26,7% (95% ДИ 25,2-28,1%), амоксициллину 11,2% (95% ДИ 9,6-12,7%), левофлоксацину 16,2% (95% ДИ 14,4-18%), тетрациклину 5,9% (95% ДИ 4,7-7,1%), рифабутину 1,4% (95% ДИ 0,81-9%). Полирезистентность составила 9,6 % (95% ДИ 8,5-10,7%) [60].

Стоит отметить, что в Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и внутри отдельных городов [61]. При этом показатели распространенности варьируют в различных географических зонах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [57, 59], например возрастение применения кларитромицина в Японии в период с 1993 по 2000 г. пропорционально росту резистентности к этому антибиотику [62].

Сегодня наиболее острой является проблема резистентности HР к метронидазолу и кларитромицину, в то время как резистентность к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне. При этом отмечено, что резистентность к кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к метронидазолу [63].

Примечание. Расшифровка эрадикационных протоколов: квадротерапия на основе препаратов висмута - ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат; квадротерапия без препаратов висмута - ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол; последовательная терапия - ИПП + амоксициллин (в первые 5 дней), ИПП + кларитромицин + метронидазол (в последующие 5 дней).

Тенденция к росту резистентности HР к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы; так, общая резистентность к кларитромицину в этой части света повысилась с 9% (в 1998 г. ) до 17,6% (в 2008-2009 гг.) [64, 65]. Наиболее высокие показатели резистентности HР к кларитромицину зарегистрированы в Испании - 49,2% (95% ДИ 38,7-58,2) и Японии - 40,7% (95% ДИ 28,5- 53,3), а низкие в Нидерландах - 0,8% (95% ДИ 0,3-1,4), Швеции - 1,5% (95% ДИ 0,1-2,8) и Малайзии - 2,1% (95% ДИ 0,06-4,2) [60]. В Российской Федерации показатель резистентности HР к кларитромицину, по обобщенным данным, составляет 25-35% [57]. Исследования механизмов резистентности HР к кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в домене V 23S рРНК [57, 59, 66]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются A2142G/C и A2143G [66, 67].

Резистентность HР к производным нитроимидазола (метронидазол и тинидазол) имеет довольно широкие границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки - 92,4% (95% ДИ 88,4- 96,3), далее по убыванию в Америке - 44,1% (95% ДИ 39,2-49,0), Азии - 37,1% (95% ДИ 32,9-41,3) и Европе - 17,0% (95% ДИ 15,5-18,5) [60]. В Российской Федерации показатели резистентности HР к метронидазолу, по данным Российской группы по изучению HР, стабилизировались в 2001 г. на уровне 55% [68]. Механизмы устойчивости HР к производным нитроимидазола изучены мало. Считают, что основной причиной резистентности HР к этой группе препаратов является невозможность соединения преобразоваться в свою активную форму [57, 63, 69]. Причинами этого феномена могут быть мутации генов rdxA, кодирующего кислороднечувствительную нитроредуктазу, и frxA, кодирующую флавиноксиредуктазу [57, 70].

На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности HР к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах эрадикационной терапии [57, 59, 60, 63]. Так, в Европе уровень резистентности HР к амоксициллину держится на стабильно низком уровне и не превышает 1% (95% ДИ 0,06-1,06) [60]. По сравнению с данными в европейской популяции в ряде стран Африки и Азии выявлены более высокие цифры резистентности HР к амоксициллину; в Камеруне 85,6% (95% ДИ 76,9-91,5), в Тайване 36,1% (95% ДИ 27,9-44,2) [60]. Основной причиной резистентности к этому препарату является мутация в гене pbp1A, кодирующем пенициллинсвязывающий белок 1A, ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана клеточной стенки бактерий [63, 71].

Резистентность HР к антибактериальным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ 20,7—27,4), что превышает показатель в странах Азии - 11,6% (95% ДИ 9,5-13,7) [60]. В странах Азии, однако, показатели резистентности сильно варьируют от 2,6% (95% ДИ 0,3-4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ 11,8-18,0) в Японии [60]. Отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с увеличением количества резистентных штаммов HР [63]. Резистентность к антибактериальным препаратам фторхинолонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позиции 87/91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [72, 73].

В целом резистентность HР к тетрациклину в мире находится на низком уровне. Так, в Европе этот показатель составляет 2,1% (95% ДИ 1,1-3,5), в Азии - 2,4% (95% ДИ 1,0-3,8), а в Америке - 2,7% (95% ДИ 1,1- 4,4) [60]. В странах Африки резистентность встречается значительно чаще - 43,9% (95% ДИ 35,4-52,4) [60]. В Российской Федерации тетрациклинрезистентные штаммы HР не выявлены [68]. Основной причиной резистентности к тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [71, 74].

Рифабутин довольно редко используется в схемах эрадикации HР; в целом считается, что устойчивость HР к этому антибиотику довольно низкая [59, 63]. Существующие исследования в Европе подтверждают это утверждение. Так, в Германии этот показатель составляет 1,4% (95% ДИ 0,8-1,9), а в Англии - 6,6% (95% ДИ 3,6-9,7) [75-77].

Данных о частоте встречаемости нитрофуранрезистнентных штаммов HР очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии, однако невысокая стоимость препарата обусловливает его достаточно широкое применение в странах с низкими доходами населения. В Китае выявлена резистентность HР к фуразолидону на уровне 8,7% [78]. Устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих δ-субъединицы пируватфлаводоксиноксидоредуктазы и 2-оксоглутаратредуктазы соответственно [57, 78].

Отдельно с начала 90-х годов прошлого столетия стоит проблема появления и увеличения количества полирезистентных штаммов HР [57, 59]. В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистентных штаммов HР составляет 8,3% (95% ДИ 4,9-11,7), в Америке - 15% (95% ДИ 11,3-18,7), а в Европе - 8,9% (95% ДИ 7,8-10,1) [60]. В Российской Федерации также выявлена тенденция к увеличению количества полирезистентных штаммов HР с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [68]. Актуальность проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и более [59].

В соответствии с МК-4 в регионах с низкой резистентностью HР к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. При этом стоит отметить, что замена амоксициллина на метронидазол в схемах тройной терапии не дает каких-либо преимуществ, так как эффективность указанных антибиотиков в схемах тройной терапии практически эквивалентна [33, 34, 79].

В регионах с высокой резистентностью HР к кларитромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат). Следует, однако, отметить, что в ряде стран, например во Франции, препараты висмута запрещены, поэтому как альтернативу первой линии терапии стоит рассматривать последовательную эрадикационную терапию (в первые 5 дней ИПП + амоксициллин, в последующие 5 дней ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) или квадротерапию, не содержащую препаратов висмута (ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол). Последовательная эрадикационная терапия - это в своем роде инновационная схема, не обсуждавшаяся в рамках МК-3. В серии клинических исследований, проведенных в Италии и Испании, в каждое из которых входило не менее 100 пациентов, последовательная эрадикационная терапия показала очень многообещающие результаты, с уровнем эрадикации от 91 до 95% [80-83].

Терапией второй линии, согласно МК-3, являлась квадротерапия на основе препаратов висмута. В соответствии с МК-3 эта схема также является приоритетной для регионов с низкой резистентностью HР к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью HР к кларитромицину, то, согласно МК-4, терапией второй линии при неэффективности квадротерапии первой линии является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин), однако экспертный совет не рекомендует специалистов учитывать растущий уровень резистентности HР к левофлоксацину, который может в будущем поставить под угрозу эффективность этой схемы [33].

В случае неудачи двух курсов эрадикационной терапии лечение должно основываться на определении индивидуальной чувствительности микроорганизма к антибиотикам.

Одним из нововведений МК-4 стали регламентированные схемы эрадикационной терапии для пациентов с аллергической реакцией на пенициллины, когда нельзя использовать схемы с включением амоксициллина. Так, у этой категории пациентов в регионах с низким уровнем резистентности HР к кларитромицину в качестве терапии первой линии может применяться схема ИПП + кларитромицин + метронидазол, а в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину - квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат). При этом в качестве альтернативы в регионах с низким уровнем резистентности HР к фторхинолонам может использоваться схема ИПП + кларитромицин + левофлоксацин [33].

Указанные выше алгоритмы и схемы эрадикационной терапии в соответствии с рекомендациями МК-4 представлены в табл. 2.

Таблица 2. Схемы эрадикации HP, регламентированные МК-4 (2010) [33]

Эрадикационная терапия

Регионы с низким уровнем распространенности штаммов HP, резистентных к кларитромицину

Регионы с высоким уровнем распространенности штаммов HP, резистентных к кларитромицину

Терапия первой линии

ИПП + кларитромицин + амоксициллин/ метронидазол

Квадротерапия на основе препаратов висмута

Квадротерапия на основе препаратов висмута

Последовательная терапия Квадротерапия без препаратов висмута

Терапия второй линии

Квадротерапия на основе препаратов висмута

ИПП + левофлоксацин + амоксициллин

ИПП + левофлоксацин + амоксициллин


Терапия третьей линии

Индивидуальный подбор препаратов на основании результатов тестирования резистентности HP к антибиотикам

Терапия для пациентов с аллергией на производные пенициллина

ИПП + кларитромицин + метронидазол

«Терапия спасения»:

ИПП + кларитромицин + левофлоксацин

Квадротерапия на основе препаратов висмута


Вопросы дополнительной оптимизации эрадикационной терапии остаются дискутабельными. В МК-3 уже было утверждение, что 14-дневная терапия обеспечивает несколько более высокий (до 12%) уровень по сравнению с 7-дневной [32]. В МК-4 определено, что в среднем пролонгация тройной терапии с 7 до 10-14 дней повышает уровень эрадикации лишь на 5% [33]. Назначение ИПП в высоких дозах (2 раза в сутки) повышает эффективность тройной терапии на 6-10% [84].

Перспективы включения пробиотиков и пребиотиков в стандартные схемы эрадикационной терапии в целях оптимизации обсуждались в рамках МК-4. В целом некоторые пробиотики и пребиотики, используемые в качестве дополнительных препаратов, демонстрируют многообещающие результаты, в частности за счет уменьшения частоты побочных эффектов эрадикационной терапии [85, 86], однако следует отметить, что необходимы дополнительные исследования в этом направлении для раскрытия всего потенциала указанных лекарственных средств.

Для контроля эрадикации приоритет должен отдаваться таким диагностическим процедурам, как дыхательный тест с 13С-мочевиной и анализ кала на наличие антигенов с применением моноклональных антител, использование серологических методов диагностики в этом случае не рекомендуется. Такое контрольное обследование необходимо выполнять не ранее чем через 4 нед после окончания эрадикационной терапии [33, 34].

Таким образом, главными проблемами HР-инфекции остается прогрессирование роста резистентных штаммов HР в мире и как следствие снижение терапевтического потенциала широко применяемых схем эрадикационной терапии. Определенные надежды связаны с потенциальной возможностью вакцинации от HP-инфекции, однако в настоящее время перспективы создания коммерческого образца вакцины и интеграции его в широкую клиническую практику являются весьма далекими.

Сведения об авторах:

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Маев Игорь Вениаминович - д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой, директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Минздрава России.

Самсонов Алексей Андреевич - д-р мед. наук, проф. кафедры.

Андреев Дмитрий Николаевич - ассистент кафедры, e-mail: dna-mit8@mail.ru

Коровина Татьяна Ивановна - аспирант кафедры.

Центральная клиническая больница № 6 ОАО «Российские железные дороги», Москва

Гречушников Виктор Борисович - канд. мед. наук, врач высшей категории, зав. эндоскопическим отделением.

Со списком литературы можно ознакомиться в печатной версии издания.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.