Циммерман Я.С. Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции / В кн.: Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. С.147-166.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Циммерман Я.С.


Циммерман Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологииЦиммерман Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии (Unsolved and Debatable Issues of Modern Gastroenterology). – М.: МЕДпресс-информ, 2013. – 224 с.: ил.

ISBN 978-5-98322-942-6

Глава 7.

Проблема растущей резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии и перспективы эрадикации Helicobacter pylori-инфекции

Актуальность проблемы

Науке известны десятки тысяч бактерий. Кроме того, существует значительное количество неизвестных. Огромное количество видов бактерий сосуществует с макроорганизмом на принципах мутуализма (взаимной пользы) или комменсализма (компромисс: франц. commensal – сотрапезник). Безусловно патогенных для человека бактерий установлено несколько сотен [1].

Впервые антибиотики стали применять для борьбы с бактериальной инфекцией в середине XX в. Их создание (это очевидно) стало благом для человечества, позволив сохранить здоровье и жизнь многим миллионам людей.

Однако антибиотики и другие антибактериальные препараты (АБП) одновременно с уничтожением болезнетворных бактерий ликвидируют и эндосимбионтную микрофлору, необходимую для нормальной жизнедеятельности человеческого организма. При этом созданный в процессе эволюции и естественного отбора нормобиоценоз, занимающий в макроорганизме определенные экологические ниши (биотопы), оказался под угрозой уничтожения [2].

Опасность утраты эндосимбионтных бактерий под влиянием повсеместного, часто бесконтрольного и необоснованного применения АБП с широким спектром антибактериальной активности заключается в постепенном исчезновении биологически целесообразных симбиозов макроорганизма с бактериями. Это неизбежно влечет за собой и снижение синтеза естественных иммуностимуляторов, а следовательно, обусловливает неполноценность иммунной системы и в конечном счете развитие иммунодефицитных состояний.

Следует также учитывать существование эволюционно-экологического антагонизма между бактериями и вирусами, благодаря которому между организмом человека и вирусами образуется «буферное звено», состоящее из эндосимбионтных бактерий, которое препятствует непосредственному контакту макроорганизма с вирусами. Бактерии обладают способностью сдерживать активность вирусов за счет образования нуклеолитических ферментов (ДНКазы и РНКазы), растворяющих вирусную нуклеиновую кислоту, независимо от вида вируса. При уничтожении эндосимбионтных бактерий АБП это «буферное звено» исчезает, что обусловливает возможность непосредственного контакта организма человека и вируса и распространения вирусных инфекций [2].

Одной из наиболее насущных проблем современной антибактериальной терапии стала ежегодно растущая устойчивость болезнетворных бактерий к применяемым для их эрадикации АБП. Это привело к постепенной «убыли» эффективных АБП и глобальному распространению антибиотикорезистентности [5].

Последствием распространения болезнетворных бактерий, резистентных к АБП, стал неуклонный рост заболеваний бактериальной природы, которые еще недавно успешно лечились. Так, резко возросла летальность при сепсисе (до 70%), при туберкулезе и пневмониях, поскольку их возбудители приобрели резистентность к применяемым для их эрадикации АБП [2].

Бесконтрольное и необоснованное применение антибиотиков, достигшее, по данным ВОЗ, 50% в стационарах и 70% в поликлиниках, нарушило хрупкое равновесие между человеком и колонизирующими его организм эндосимбионтными бактериями, которое возникло в природе в процессе тысячелетнего эволюционного развития. Это привело к тому, что в окружении человека стали преобладать вирусы, микоплазмы, хламидии, L-формы бактерий [2, 3]. Фактически произошла радикальная замена традиционной микрофлоры человека, а привычный для него микромир трансформировался в чуждый человеку и враждебный ему мир бактерий-мутантов и вирусов [3]. Неслучайно в последнее время все чаще стали появляться публикации, озаглавленные «Антибиотики как угроза» [4].

Причины роста антибиотикорезистентности

Среди главных причин распространения резистентности болезнетворных бактерий к АБП называют:

  • неправильный выбор и применение АБП (например, назначение антибиотика с широким спектром действия там, где следовало бы назначить АБП с узким спектром действия);
  • эмпирическую антибактериальную терапию с использованием неадекватных доз и/или необоснованное сокращение или удлинение курса лечения антибиотиками;
  • фактическое отсутствие в последнее время разработок принципиально новых групп (классов) АБП [13];
  • распространение полирезистентности болезнетворных бактерий вследствие выработки ими β-лактамаз [7].

Указывают также на ряд дополнительных причин:

  • применение АБП с профилактической целью, что приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов [8];
  • самостоятельное приобретение населением АБП и самолечение различных заболеваний без консультации врача (33,2% случаев);
  • отсутствие у многих врачей специальных знаний о рациональном применении АБП;
  • применение АБП при вирусных инфекциях (гриппе, ОРВИ и др.), при которых они неэффективны;
  • легкость возникновения у бактерий генных мутаций: приспособляемость одноклеточных микроорганизмов фактически беспредельна [2, 14];
  • распространенность среди людей врожденных и (особенно) приобретенных (вторичных) иммунодефицитных состояний, способствующих развитию антибиотикорезистентности у бактерий [16];
  • несоблюдение пациентами назначенного лечения, отклонения от него [10, 11]: чем проще протокол лечения, тем выше приверженность (compliance) пациента к его соблюдению [11];
  • использование антибиотиков в сельском хозяйстве (например, при выращивании скота: в 50% случаев) [9].

Большинство исследователей признают, что антибиотикорезистентность достигла уже критического уровня и имеет тенденцию к дальнейшему распространению, в том числе и на новые АБП, т.е. она стала глобальной проблемой [9]. Особую опасность представляет полирезистентность бактерий к АБП [10].

Основным критерием роста резистентности бактерий к АБП служат не столько клинические данные, сколько минимальная подавляющая концентрация (МПК) и режим дозирования АБП: его доза и продолжительность курса лечения [12, 17]. Эрадикация микроорганизма становится эффективной только тогда, когда доза АБП превышает МПК в 2-3 раза. В этих условиях вероятность киллинга (уничтожения) бактерий очень велика [12].

Еще один важный фактор эффективности АБП – наличие у него постантибиотического (персистирующего) действия. Этот показатель определяется временем, в течение которого отсутствует рост бактерий после отмены АБП [12].

Изучены механизмы развития резистентности бактерий к АБП. Ведущие из них [15]:

  • снижение или утрата бактериями способности связывания с конкретным АБП при сохранении функциональной активности;
  • инактивация АБП;
  • активное выведение АБП из микробной клетки (эффлюкс);
  • нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

Краткая характеристика некоторых групп (классов) антибактериальных препаратов

Макролидные антибиотики (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин и др.) используются с 1952 г. (эритромицин). Отличаются высокой биодоступностью (30-65%), длительным периодом полувыведения (Т½), способностью легко проникать в ткани (особенно азитромицин). Характеризуются прямым противовоспалительным действием. Оказывают преимущественно бактериостатическое влияние на грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и на внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, микоплазмы, хламидии). Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении HP-инфекции, кислотоустойчивостью, высокой концентрацией в тканях, длительным Т½ (3-7 ч) и хорошей переносимостью. Доза: 500 мг 2 раза в сутки; курс лечения 7-10 дней [11, 18-20]. Азитромицин отличается высокой биодоступностью (40%), высоким содержанием в тканях, длительным Т½ (до 55 ч), что позволяет назначать его 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения (1-5 дней); характеризуется продолжительным постантибиотическим эффектом (5-7 дней после отмены), хорошей переносимостью; активен в отношении HP. Доза: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней [11, 18, 20-22].

Фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин и др.) активны при стрептококковой (S. pyogenes, S. viridans) и стафилококковой (S. aureus и др.) инфекции; при инфицировании Enterobacteriaceae (Escherichia coli и др.). Действуют и на грамотрицательную микрофлору (Clostridium perfringens, Peptostreptococcus и др.). Характеризуются бактерицидным действием, вызывая концентрационно-зависимую гибель бактерий, умеренным постантибиотическим эффектом; хорошей переносимостью; длительно циркулируют в крови, превышая МПК в течение суток; легко проникают в ткани. Биодоступность достигает 100%; Т½ 6-8 ч. Левофлоксацин активен в отношении HP; обладает благоприятным профилем безопасности [11, 20, 22, 23, 26].

Производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол и др.). Отличаются высокой активностью против анаэробов и HP-инфекции (в комбинации с кларитромицином), Clostridium difficile, Peptostreptococcus, Bacteroides и протозойной инвазии (лямблии, амебы и др.). Биодоступность достигает 80%; Т½ 6-8 ч. Доза: 500 мг 2-3 раза в сутки; курс лечения 7-14 дней [20, 24, 56].

Производные нитрофурана (фуразолидон, нифуроксазид и др.). Обладают широким спектром антибактериальной и антипаразитарной активности, в том числе в отношении штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам; к ним очень редко развивается резистентность микрофлоры (HP). Однако у нитрофурановых производных довольно высока частота побочных эффектов. Фуразолидон действует преимущественно на грамотрицательные бактерии, а также на лямблии и т.п. Нифуроксазид (Эрсефурил, Нифурател) эффективен и в отношении ряда грамположительных микробов; не всасывается в ЖКТ. Эффективен при HP-инфекции (как и фуразолидон). Дозы: фуразолидон по 100 мг 3-4 раза в сутки, нифуроксазид по 200 мг 3-4 раза в сутки; курс лечения 7-10 дней [27-30].

Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем). Их часто называют препаратами выбора или резерва. Это группа β-лактамных антибиотиков с широким спектром антибактериальной активности (грамотрицательные и грамположительные бактерии, анаэробы и т.п., в частности E. coli, Кlebsiella spp., P. mirabilis, P. aeruginosa и многие другие), способных к продукции β-лактамаз. Известно четыре группы β-лактамаз; их гены входят в состав интегронов, локализованных на хромосомах или в плазмидах. Основным механизмом резистентности этих бактерий к β-лактамным антибиотикам служит продукция ими β-лактамаз. Однако к карбапенемам у них резистентность не вырабатывается.

В настоящее время применяют следующие карбапенемы: меропенем (циластатин), имипенем и новый препарат этой группы эртапенем; они обеспечивают предсказуемое подавление жизнедеятельности разнообразных бактерий. Эффективность меропенема и имипенема сопоставима. Эртапенем отличается более высокой активностью при полимикробных инфекциях брюшной полости и более длительным Т½. В сложных случаях рекомендуется комбинация карбапенемов с аминогликозидами (тобрамицин). Дозы: имипенем назначают внутривенно капельно по 500-1000 мг 3 раза в сутки в 100 мл 5% глюкозы или внутримышечно по 500-750 мг 2 раза в сутки; меропенем вводят внутривенно капельно в течение 30 мин по 500-1000 мг 3 раза в сутки; эртапенем назначают по 1000 мг 1 раз в сутки в виде инфузии [31-34].

В связи с растущим распространением устойчивости микроорганизмов к антибактериальной терапии карбапенемы считают «последней линией (бастионом) обороны». Пока неизвестны антибиотики, способные заменить карбапенемы [12, 13, 31-34].

При лечении инфекций, возбудителями которых выступают Еntеrососсиs faecalis и Еntеrососсus fаесium, рекомендуется назначение ванкомицина или тейкопланина, а при наличии резистентности к ним – линезолида (из группы оксазолидинонов) в дозе 400-600 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно [35].

При метициллин-резистентных штаммах стафилококков используют даптомицин (циклический монопептидный антибиотик, действующий только на грамположительные микроорганизмы) или цефтобипрол (цефалоспориновый антибиотик). Они обеспечивают достижение эффекта и при лечении инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными бактериями. Их недостаток – высокая стоимость [1].

Способы повышения эффективности антибактериальной терапии

Предложены различные способы повышения эффективности и безопасности АБП. Назовем основные из них:

  • «Продление жизни» уже существующих антибиотиков, способных подавлять жизнедеятельность бактерий, но при этом не наносить вреда эукариотическим клеткам макроорганизма [13]. Важно соблюдать строгий режим использования АБП, назначая их только при наличии обоснованных показаний.
  • Оптимизация режима дозирования АБП (доза, кратность приема, продолжительность курса лечения).
  • Использование обоснованных комбинаций АБП с различным спектром антибактериальной активности.
  • Предварительное определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к конкретным АБП (в России фактически не определяется устойчивость бактерий к АБП [5]).
  • Знание предикторов (англ. predict – предсказывать, прогнозировать) неэффективной эрадикации.
  • Сочетанное применение АБП и иммуномодулирующих средств (Имунофан, Гепон, Галавит, Тактивин, левамизол и др.) [8, 41-44]. Болезнь развивается только тогда, когда подавлены (истощены) защитные (адаптационные) реакции макроорганизма [40].
  • Включение в комплекс с АБП пре- и пробиотиков (синбиотиков) [37-39, 45].
  • Создание принципиально новых АБП.
  • Создание вакцин, обеспечивающих активный иммунитет против болезни, вызываемой конкретным инфекционным агентом (в том числе против НР) [6-8, 12, 15, 35, 36].

Перечисленные выше предложения получили название «Стратегия оптимизации антибактериальной терапии» (Antibacterial stewardship) [12].

Плановую ротацию АБП и/или их сочетанное применение рекомендуют исходя из того, что замена одного АБП на другой должна обеспечить повышение селективного воздействия на микроорганизм [6, 39]. Безусловно, имеет значение и качество АБП (например, низкое качество некоторых дженериков – их субстандартность, фальсификация лекарств и др.) [7].

Побочные эффекты антибактериальной терапии

Антибактериальная терапия служит причиной развития до 30% всех побочных эффектов лекарственных средств [46].

При анализе побочных эффектов АБП наиболее информативны рeтроспективные (типа «случай-контроль») и проспективные (когортные) исследования, использующие статистические методы объединения результатов (метаанализ) [47,48].

Наиболее частыми побочными эффектами при антибактериальной терапии бывают следующие [18, 36, 46, 61].

  • Со стороны ЖКТ (17,5-73,5%): диарея, дискомфорт в брюшной полости и абдоминальная боль; диспепсические явления (тошнота, реже рвота; извращение вкусовых ощущений: металлический привкус во рту и др.); дисбиоз кишечника и др.
  • Со стороны кожных покровов (12-41 %): аллергические реакции (крапивница, отек Квинке), экзантема и др .
  • Гематологические нарушения (15,4-42,9%): миелотоксичносгь; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.
  • Гепатотоксичность (9-24%): повышение активности аминотрансфераз; внутрипеченочный холестаз и др.
  • Общие симптомы (16,7-34,2%): общая слабость, быстрая утомляемость, головная боль, головокружение и др.
  • Прочие: анафилактоидные реакции, нефротоксичность, хондрои артропатии; реакции фотосенсибилизации (эритема, чувство жжения и т.п.).

НР-инфекция: обоснованность методов ее эрадикации и их эволюция

В 1983 г. австралийские исследователи J.R. Warren и B.J. Marshall обнаружили в антральном отделе желудка у больных хроническим гастритом (ХГ) неизвестную ранее бактерию, названную вначале Campylobacter pyloridis, а затем переименованную в Helicobacter pylori (HP) [49, 50].

HP – это грамотрицательная спиралевидная кислотоустойчивая неинвазивная бактерия, снабженная на одном своем конце 4-5 жгутиками, с помощью которых она способна перемещаться в поверхностном слое слизи в поисках оптимальных условий для жизнедеятельности (уровень рН, осмолярность и др.).

По данным молекулярно-биологических исследований, «возраст» HP не превышает 10-11 тыс. лет [63].

Ретроспективное изучение публикаций микробиологов в разных странах позволило установить, что первое упоминание о присутствии в желудке спиралевидных бактерий относится к 1906 г., когда W. Кreinitz при аутопсии обнаружил у человека спирохеты на поверхности изъязвившейся раковой опухоли желудка [11].

Как было установлено, HP способны колонизировать только желудок человека: слой поверхностной слизи, однослойный поверхностный эпителий (между ворсинками) и межклеточное пространство (за счет разрушения контактов между клетками). В подэпителиальном пространстве и в эпителии желудочных желез их, как правило, не обнаруживают.

Образуя уреазу, HP расщепляют мочевину, входящую в состав пищи, окружая себя, наподобие облака, аммиаком (щелочь) и тем самым защищаясь от бактерицидного действия кислого желудочного сока. А синтезируемая HP протеаза (муциназа) разрушает гликопротеиды желудочной слизи, облегчая им проникновение к эпителиальному покрову желудка. Таким образом, жизнедеятельность HP ограничивается желудочным компартментом. Ни на многослойном плоском эпителии пищевода, ни на цилиндрическом эпителии кишечника HP существовать не могут.

Эпидемиологическими исследованиями установлено, что НР-инфекция широко распространена в мире: до 60% популяции на всех континентах и во всех этнических группах населения инфицированы НР.

Спектр патологических изменений в желудке, обусловленных НР-инфекцией, представлен деструкцией пристеночной слизи, дегенерацией и некрозом эпителиоцитов, разрушением межклеточных контактов, развитием воспалительного процесса. Излюбленным местом колонизации слизистой желудка HP является антральный отдел, но при определенных условиях (атрофический процесс в фундальном отделе) HP могут распространяться в антрокардиальном направлении, заселяя и фундальный отдел.

К настоящему времени установлена этиологическая роль HP в развитии антрального неатрофического ХГ (тип В), в патогенезе НР-ассоциированной язвенной болезни (ЯБ) и дистального рака желудка (РЖ), а также MALT-лимфомы желудка низкой степени злокачественности. Частота НР-ассоциированного ХГ составляет 65-80%, ЯБ – 12-15%, РЖ – 1 %, МАLТ-лимфомы желудка – 0,5% [62]. Вместе с тем доказано, что нередко встречаются и НР-негативные формы ЯБ (20-30% дуоденальных и 40-50% желудочных) [57-59]. Не связан с НР-инфекцией и проксимальный (кардиальный) РЖ [50]. Таким образом, участие HP в развитии ЯБ и РЖ не обязательно; это мультифакториальные гастроэнтерологические заболевания, в патогенезе которых важную роль играют и другие внешнесредовые факторы, а также наследственная отягощенность по ЯБ и РЖ. Что касается роли инфекционного фактора (НР) в развитии ХГ, ЯБ и РЖ, то нельзя не учитывать, что слизистую желудка при этих заболеваниях помимо HP колонизирует и другая M-микрофлора (стрептококки, стафилококки, микрококки, грибы рода Candida и др.), обладающая адгезивностью, вирулентностью и инвазивностью (в отличие от НР). Поэтому правильнее говорить не о геликобактериозе, а о дисбактериозе желудка [45, 68, 69].

Согласно предложенной нами концепции взаимоотношений HP-инфекции и макроорганизма, изначально HP были комменсалами и комфортно сосуществовали с человеком («хозяином») в течение многих тысячелетий, не причиняя ему никакого вреда. Лишь с началом эры антибиотиков (середина ХХ в.) и (особенно) после открытия HP (1983 г.) и провозглашения стратегии их тотального уничтожения («test and treat strategy») под влиянием АБП часть из них в результате многочисленных мутаций приобрела резистентность к антибиотикам, а часть – «островки патогенности» (pathogenecity-associated island – PAI), содержащие гены цитотоксичности (CagA, VacA, IceA и др.), и стала угрожать здоровью человека [51, 52].

Вместе с тем не удалось доказать связь цитотоксических штаммов HP с конкретными гастродуоденальными заболеваниями: ульцерогенных, канцерогенных и подобных штаммов HP в природе не существует [70].

По мнению известного исследователя этой проблемы M.J. Blaser, HP служат частью микробиоценоза человека и в зависимости от конкретных условий (обстоятельств) могут выступать как в качестве комменсалов, так и патогенов [53-56].

До недавнего времени считали, что благодаря бактерицидному действию желудочного сока микрофлора, проникшая в желудок, погибает в течение 30 мин. Однако современными методами микробиологического исследования было доказано, что это не так. Количество различной М-микрофлоры в желудке у здоровых людей составляет 103-104/мл (3 lg КОЕ/г), в том числе в 44,4% случаев выявлены HP (5,3 lg КОЕ/г), в 55,5% – стрептококки (4 lg КОЕ/г), в 61,1% – стафилококки (3,7 lg КОЕ/г), в 50% – лактобактерии (3,2 lg КОЕ/г), в 22,2% – грибы рода Candida (3,5 lg КОЕ/г). Кроме того, высеяны бактероиды, коринебактерии, микрококки и др. В количестве 2,7-3,7 lg КОЕ/г. Следует заметить, что HP определялись только в ассоциации с другими бактериями. Среда в желудке оказалась стерильной у здоровых людей только в 10% случаев [64, 66].

По происхождению микрофлору желудка условно разделяют на орально-респираторную (тип 1) и фекальную (тип 2) [64, 66]. В 2005 г. в желудке здоровых людей обнаружены штаммы лактобактерий, приспособившихся (подобно НР) к существованию в резко кислой среде желудка: L. gastricus, L. antri, L. kalixensis, L. ultunensis [67].

При различных заболеваниях (ХГ, ЯБ, РЖ) количество и разнообразие видов бактерий, колонизирующих желудок, существенно увеличиваются. При ХГ наибольшее количество М-микрофлоры обнаружено в антральном отделе, при ЯБ – в периульцерозной зоне (в воспалительном валике). Причем нередко доминирующее положение занимают не НР, а стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, микрококки, лактобактерии, грибы рода Candida [68, 69].

В 2005 г. первооткрыватели HP J.R. Warren и B.J. Marshall были удостоены Нобелевской премии по медицине.

Нобелевские премии, как известно, присуждаются начиная с 1901 г. За прошедшие с того времени более 100 лет Нобелевскими лауреатами стали около 800 ученых разных стран. Российские ученые-медики были отмечены Нобелевскими премиями только дважды: в 1904 г. – И.П. Павлов за исследования физиологии пищеварения, в 1908 г. – И.И. Мечников за открытие явления фагоцитоза. Через 100 лет (2008 г.) была издана книга А.В. Литвинова и И.А. Литвиновой «Нобелевская плеяда медицинской науки», которая стала своего рода «летописью мировых талантов» в области медицины [72].

К сожалению, она представляет собой в основном летопись чужих успехов ...

Вместе с тем объективность Нобелевского комитета вызывает определенные сомнения. Неясно, например, почему были отмечены Нобелевской премией скромные австралийские ученые, обнаружившие HP – неинвазивную, низковирулентную бактерию, жизнедеятельность которой ограничена желудочным компартментом, но не стали Нобелевскими лауреатами ни Ганс Селье, который создал учение о стрессе и дистрессе, ни А.М. Уголев, открывший явление пристеночного (контактного, мембранного) пищеварения в тонкой кишке и раскрывший интимные механизмы этого процесса; ни Кристиан Бернард, впервые успешно осуществивший пересадку донорского сердца человеку ...

В 1987 г. была создана Европейская группа по изучению HP (European Helicobacter Study Group – EHSG), которая, начиная с 1996 г., периодически публикует обновленные рекомендации по диагностике и лечению НР-ассоциированных заболеваний, названные Маастрихтским консенсусом (МК). К сегодняшнему дню опубликовано уже 4 варианта МК (последний – в 2011 г.). Фактически эта группа ученых монополизировала право определять стратегию и тактику анти-НР-терапии.

Считаем необходимым заметить, что согласительные совещания типа МК не вписываются в базисные принципы доказательной медицины, поскольку не предполагают необходимости клинического мышления и анализа научно-клинической информации, а врач становится простым техническим исполнителем рекомендаций согласительного совещания [71].

Кроме того, в рекомендациях МК допущен ряд серьезных просчетов, которые способствовали быстрому распространению резистентных к лечению штаммов HP и селекции его цитотоксических штаммов, опасных для здоровья человека. Назовем основные из них.

  1. Составители МК, исходя из угрожающего постулата, сформулированного D.Y. Graham («Хороший HP – только мертвый HP»), рекомендуют стратегию их тотального уничтожения. Эта ошибочная стратегия проявляется в том, что эрадикацию HP рекомендуют проводить не только при НР-ассоциированных формах ХГ, ЯБ и МАLТ-лимфоме желудка, а также после операции по поводу дистального РЖ, когда значение НР-инфекции в той или иной мере подтверждено доказательными исследованиями, но и при ГЭРБ, СФД и так называемой НПВС-гастропатии. И это несмотря на многочисленные доказательные исследования, установившие независимость их развития и клинического течения от НР-инфекции [78-80].

  2. МК предлагает проводить эрадикацию HP и у здоровых (бессимптомных) бактерионосителей, правда, с оговоркой «по желанию пациента», возлагая решение вопроса об эрадикации HP на людей, не имеющих медицинского образования, что недопустимо [72]. Совершенно очевидно, что эрадикация HP у здоровых людей ничем не оправдана и нереальна, так как невозможно осуществить эрадикационную терапию у 3,5-4 млрд здоровых лиц, инфицированных НР. Кроме того, массовая эрадикация HP у здоровых людей неизбежно вызовет катастрофическое и необратимое распространение резистентных к лечению АБП штаммов НР.

  3. Маастрихтская группа произвольно установила заведомо заниженный рубеж (нижнюю границу) эффективной эрадикации HP (80%). Очевидно, что именно выжившие после курса эрадикационной терапии HP (до 20%) и есть резистентные к лечению штаммы, которые после уничтожения более чувствительных к АБП бактерий начинают стремительно размножаться на освободившейся от менее «удачливых» конкурентов территории и дают потомство, состоящее из резистентных к АБП штаммов НР.

На протяжении всех лет существования МК (с 1996 г.) его составители рекомендуют для эрадикационной терапии фактически одни и те же АБП (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин или доксициклин), игнорируя известную закономерность: чем чаще используют тот или иной АБП, тем быстрее развивается к нему резистентность микроорганизмов [4, 73]. Утверждение некоторых авторов, будто к амоксициллину резистентность HP фактически не развивается [17], было опровергнуто доказательными исследованиями зарубежных ученых [7, 75].

В последнее время в разных странах резистентность HP к метронидазолу достигла 53-77%, к кларитромицину – 24-43,8%, к амоксициллину – 26%, к доксициклину – 33,3% и ежегодно продолжает нарастать [76, 77]. Поэтому весьма актуален призыв более ответственно относиться к расширению показаний для проведения эрадикации НР. Мировое сообщество должно осознать опасность пассивного отношения к возникновению и распространению резистентности бактерий к АБП, так как это неизбежно приведет к проигрышу человека в борьбе с болезнетворными бактериями на популяционном уровне [15]. Так, в рекомендациях МК количество АБП, включенных в схемы эрадикации НР, постепенно увеличивалось с 2 до 3; доза ИПП, кларитромицина и ампициллина – в 2 раза; частота приема различных препаратов в схемах лечения стала варьировать от 2 до 4 раз в сутки, а продолжительность курса эрадикации выросла с 7 до 10 и 14 дней [82].

Опасная тенденция к эскалации количества и доз АБП, кратности их приема и продолжительности курса эрадикационной терапии не только существенно повышает стоимость курса лечения, который становится недоступным для основной массы людей с низкими доходами, но и значительно затрудняет для пациентов соблюдение схемы лечения (compliance), увеличивает частоту и усугубляет выраженность побочных (нежелательных) эффектов анти-НР-терапии (в 2 раза и более), а также способствует дальнейшему росту резистентности HP к АБП и селекции цитотоксических штаммов НР.

Трехкомпонентные схемы эрадикации HP (ИПП в стандартной дозе + кларитромицин 500 мг + амоксициллин 1000 мг или метронидазол 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) получили название терапии первой линии (first-line therapy).

Четырехкомпонентная схема эрадикации HP (ИПП в стандартной дозе + висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) 120 мг 4 раза в сутки + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки или доксициклин 200 мг 2 раза в сутки + фуразолидон 100 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) названа терапией второй линии (second-line therapy). Однако различные схемы эрадикации НР, предложенные МК, так и не смогли решить проблему резистентности HP к АБП. Уже к 2002 г. ее эффективность снизилась до критического уровня: при назначении трехкомпонентных схем эрадикации – до 43-50%, четырехкомпонентных – до 68-69% [24].

В связи с этим во всем мире начали поиск и апробацию альтернативных схем эрадикации HP с помощью резервных АБП, ранее не использовавшихся для этих целей: макролидов (азитромицин, рокситромицин), фторхинолонов (левофлоксацин, спарфлоксацин), нитрофурановых производных (нифуроксазид), нитротиазоламидов (нигазоксамид), рифабутина и др. Эту альтернативную анти-НР-терапию стали называть терапией третьей линии (third-line therapy), а также терапией «спасения» (rescue therapy), хотя правильнее было бы назвать ее терапией «отчаяния или безысходности» (despair therapy).

Кроме того, испытывали эффект вспомогательных лечебных средств – про-, пре- и синбиотиков, способных предотвратить развитие толстокишечного дисбиоза и его клинически манифестных форм (антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита) и повысить эффект эрадикации (на 10-12%) за счет феномена микробного антагонизма [37, 38], а также гастропротекторов (капсаицин, нитрат серебра, сукральфат или сукрат-гель и др.) [52, 81]. Однако все эти новшества не смогли радикально решить проблему растущей резистентности HP к АБП, включенным в схемы эрадикации.

В МК-4 (2011) из всех апробированных резервных АБП и вспомогательных лечебных средств рекомендованы только пробиотики и левофлоксацин, но, по признанию самих составителей, к нему тоже быстро нарастает резистентность НР, что можно было предвидеть, так как сразу же после начала использования нового АБП в схемах эрадикации начинается очередной виток селекции резистентных к нему штаммов НР. Нельзя также не учитывать, что после успешной эрадикации HP в течение ближайших лет чаще всего наблюдается реинфекция слизистой желудка НР, которая, согласно кумулятивному показателю Каплана-Мейера (Kaplan-Meier), уже через 3 года составляет 32±11 %, через 5 лет – 82-87%, а через 7 лет – 90,9% [83-85].

Таким образом, перспективы преодолеть растущую резистентность HP к АБП представляются весьма туманными.

Еще одно частное замечание по терминологии. У нас в стране по инициативе руководителя Российской группы по изучению HP (И.А. Морозов) наличие HP в желудке стали именовать «хеликобактериоз», что неверно. Еще в 1996 г. в журнальной статье, посвященной терминологическим проблемам в гастроэнтерологии, мы указали, что в русской транскрипции во всех медицинских терминах, начинающихся с латинской буквы «Н», используется буква «Г»: hepatitis (гепатит), hormonum (гормон), histologia (гистология), Hippocrates (Гиппократ) и др. А русская буква «Х» произносится в терминах, которые в латинском языке начинаются с букв «Ch»: cholecystitis (холецистит), chlamydia (хламидия), chromosoma (хромосома) и др. [86]. Таким образом, следует пользоваться термином «геликобактериоз» (а не «хеликобактериоз»).

Литература

  1. Сидоренко С.В. Тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди грамположительных микроорганизмов и перспективы их преодоления // Клин. фармакол. и тер., 2006; 15 (2): 7-13.
  2. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнедеятельность человека (метод многофункциональной восстановительной биотерапии). – Россия - Чехия, 2000.
  3. Черешнев В.А., Циммерман Я.С., Морова А.А. Причины и последствия разрушения природной экологической системы «макроорганизм-эндосимбионтные бактерии», выработанной в процессе эволюции и естественного отбора // Клин. мед., 2001; 9: 4-8.
  4. Киселева К.А. Антибиотики как угроза // Коммерсант. Власть, 2000; 25: 40-42.
  5. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России // Клин. фармакол. и тер., 2000; 9 (2): 6-9.
  6. Белькова Ю.А., Рачина С.А. Современные подходы к оптимизации антибактериальной терапии в многопрофильных стационарах: мировые тенденции и отечественный опыт // Клин. фармакол. и тер., 2012; 21 (2): 31-40.
  7. Ушкалова Е.А., Хубиева М.Ю., Власов А.М., Глаголев С.В. Проблемы качества, эффективности и безопасности антимикробных средств // Клин. фармакол. и тер., 2009; 18 (5): 14-18.
  8.  Алексеев Г.К. Проблема совершенствования антибактериальной терапии // Клин. мед., 1999; 3: 4-8.
  9. Андреева И.А., Рачина С.А., Петроченкова И.А. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования // Клин. фармакол. и тер., 2002; 11 (2): 25-29.
  10. Антибиотики в амбулаторной практике: от редакции // Клин. фармакол. и тер., 2000; 9 (2): 10-15.
  11. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Татаринов П.А. и др. Применение азитромицина и омепразола в составе эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции // Фарматека, 2006; 12: 10-16.
  12. Белобородов В.Б. Современные подходы к совершенствованию антимикробной терапии тяжелых инфекций // Клин. фармакол. и тер., 2005; 14 (2): 10-15.
  13. Сидоренко С.В., Тишков В.И., Иванов Д.В., Черкашин Е.А. Устойчивость к карбапенемам – угроза прорыва «последней линии обороны» // Клин. фармакол. и тер., 2005; 14 (2): 16-20.
  14. Мироджев Г.К., Мансурова Ф.Х., Ишанкулова Д.М. Клиническое значение генотипирования Helicobacter pylori // Клин. мед., 2008; 12: 8-12.
  15. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия // Рус. мед. журн., 1998; 6 (11): 717-725.
  16. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori: миф и реальность // Клин. мед., 1997; 12: 71-74.
  17. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Лечение инфекции Helicobacter pylori // Фарматека, 2012; 2: 11-16.
  18. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ // Клин. мед., 2012; 3: 23-29.
  19. Моисеев С.В. Роль макролидов в лечении инфекций // Клин. фармакол. и тер., 2003; 12 (2): 33-37.
  20. Страчунский Л.Е., Козлов Е.Н. Современная антимикробная химиотерапия. – М., 2002.
  21. Chey W.D., Fisher L., Barnett J. еt al. Low – versus high-dose azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther., 1998; 12 (12): 1263-1267.
  22. Nista Е.E., Candelli М, Zocco М.А. еt al. Levofloxacin-based triple therapy in first-line treatment for Helicobacter pylori eradication // Am. J. Gastroenterol., 2006; 101: 1985-1990.
  23. Gisbert J.P., Gisbert J.L., Marcos S. еt al. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after 2 Helicobacter pylori treatment failures // Aliment. Pharmacol. Ther., 2006; 24: 845-850.
  24. Peitz U., Sulligа М., Wolle К. еt al. High rate of posttherapeutic resistance after failure of macrolide-nitroimidazole triple therapy to cure-line therapies in а randomized study // Aliment. Pharmacol. Ther., 2002; 16: 315-322.
  25. Toracchio S., Capodicasa S., Soraja D.B. еt al. Rifabutin-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori primary and secondary resistant to tinidazole and clarithromycin // Dig. Liver Dis., 2005; 37: 11065-11085.
  26. Яковлев В.П., Изотова Г.Н., Буданов С.В. Клиническая фармакология нового фторхинолона – левофлоксацина // Клин. фармакол. и тер., 2002; 11 (1): 86-90.
  27. Конаныхин Е.Ю., Сердюк О.А., Степанова И.И., Косторина М.Л. Нифурател-содержащая трехкомпонентная схема эрадикации Helicobacter pylori у детей и взрослых: оценка эффективности методом определения НР-антигена // Фарматека, 2009; 13: 55-59.
  28. Нижевич А.А., Сатаев В.У., Ахмадеева А.Г. и др. Тройная нифурателсодержащая антихеликобактерная терапия l-й линии // Helicobacter, 2007; 12: 132-135.
  29. Fakhery H., Merat S., Hosseini V. еt al. Low-dose furosolidone in triple and quatriple regimes of Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 19: 89-93.
  30. Щербаков П.Л., Белоусова Н.Л., Щербакова М.Ю., Кашников В.С. Применение суспензии нитрофурановых препаратов в комплексной терапии хеликобактериоза // Фарматека, 2010; 15: 114-117.
  31. Nordmann Р., Poirel L. Emerging carbapenemes in aerobic bacteria // Clin. Microb. Infect., 2001; 7 (Suppl. 1): S59.
  32. Solomkin J., Choe К., Christou N. еt al. Results of prospective randomized triple-blind study of complicated intraabdominal infection // Clin. Microb. Infect., 2001; 7 (Suppl. 1): 1460.
  33. Белобородов В.Б. Карбапенемы. Новая информация // Клин. фармакол. и тер., 2001; 10 (2): 43-46.
  34. Kuti J., Florea N., Nightingale С., Nicolau D. Pharmacodynamics of meropenem and imipenem against Enterobacteriaceae, Acinetabacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa // Pharmacother., 2004; 24: 8-15.
  35. Сидоренко Е.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов // Клин. фармакол. и тер., 2004; 13 (2): 16-26.
  36. Верткин А.Л., Мартынов А.И., Колобов С.В., Безбородный С.Д. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии: прогностические критерии, их развитие и коррекция // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 2000; 1: 34-38.
  37. Циммерман Я.С., Субботина Л.В., Несчисляев В.А. Микробный антагонизм и обоснование включения пробиотиков в комплексное лечение Helicobacter pylori-зависимых заболеваний // Клин. мед., 2010; 4: 35-42.
  38. Несчисляев В.А., Циммерман Я.С., Ведерников В.Е. и др. Пробиотики в антихеликобактерной терапии // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга, 2010; 2-3: 219 (М64).
  39. Brown Е., Nathwanc D. Antibiotic cycling оr rotation, а systematic review of the evidence of efficacy // J. Antimicrob. Chemother., 2005; 55 (1): 6-9.
  40. Серов В.В. Общая патология – теория клинической медицины // Клин. мед., 1998; 10: 4-6.
  41. Ткачева А.Г., Калев О.Ф., Долгушина А.И., Антипина Т.Р. Влияние бестима на иммунологический статус и клиническое течение язвенной болезни // Экспер. и клин. гастроэнтер., 2004; 6: 29-33.
  42. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств // Клин. мед., 2003; 1: 40-44.
  43. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г., Мкртчян В.А., Гаспарян А.А. Патогенетическое обоснование иммунофармакотерапии при хроническом гастрите и язвенной болезни // Клин. мед., 2000; 2: 52-54.
  44. Буторов И.В., Осояну Ю.П., Буторов С.И., Максимов В.В. Иммунологические и патогенетические аспекты применения имунофана при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста // Тер. арх., 2007; 2: 18-22.
  45. Чернин В.В., Базлов С.Н., Червинец В.М. Рецидив язвенной болезни и дисбактериоз гастродуоденальной зоны // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2004; 6: 58-62.
  46. Рафальский В.В. Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия // Справочник поликлин. врача, 2007; 4: 79-86.
  47. Chalmers J., Dickersin К., Chalmers Т. Getting to grips with Archie Cochran's agenda // Brit. Med. J., 1994; 305: 786-788.
  48. Li Wan Ро А. Фармакотерапия, основанная на доказательствах // Клин. фармакол. и тер., 1998; 7 (2): 60-63.
  49. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet, 1983; 1: 1273-1275.
  50. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers Т. et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen nov. as Helicobacter pylori comb. nov. respectively // Int. J. Syst. Bacteriol., 1989; 39: 397-405.
  51. Циммерман Я.С. Человек и Helicobacter pylori: концепция взаимоотношений // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол, 1998; 5 (Прил. 5): 64-65.
  52. Циммерман Я.С., Зиннатуллин М.Р. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori // Клин. мед., 1999; 2: 52-56.
  53. Вlaser M.J. Hypothesis: The changing relationships of Helicobacter pylori and humans: Implications for health and disease // J. Infect. Dis., 1999; 179 (6): 1523-1530.
  54. Blaser M.J. Cost of commensalism (state of the art lecture) / In: «6th United European Gastroenterology Week», 1997; Abstract an disk.
  55. Blaser M.J. Helicobacter are indigenous to the human stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modem era // Gut, 1998; 43: 721-727.
  56. Blaser M.J. Helicobacter pylori: Balance and inbalance // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998; 10: 15-18.
  57. Bytzer Р., Taglbjaerd P.S. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer: Prevalence, clinical characteristics and prognosis: Results from а randomized trial with 2-year fallow-up // Аm. J. Gastroenterol., 2001; 96: 1409-1416.
  58. Meucci G., Battista di R., Abbiati С. et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori-negative peptic ulcer: А multicenter study // J. Clin. Gastroenterol., 2000; 31: 42-47.
  59. Минушкин О.Н., Аронова О.В. Современный взгляд на проблему эрадикации Helicobacter pylori // Практикующий врач, 2002; 1: 52-54.
  60. Hansen S., Melby К.К., Aase S. et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. А nested case-control study // Scand. J. Gastroenterol., 1999; 34: 353-360.
  61. Артамонов В.Е., Машарова А.А., Городецкий В.В., Верткин А.Л. Переносимость и безопасность антихеликобактерных препаратов при лечении язвенной болезни // Клин. мед., 2001; 2: 53-57.
  62. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori (Материалы конференции «Маастрихт-3» // Consilium medicum (Приложение: Гастроэнтерология), 2006; 1: 3-8.
  63. Achtman М. / In: «Helicobacter pylori: Моleсular and сеllular biology». M. Achtman, S. Suerbaum (Eds). – Horizon Scient Press, 2001. – Р. 311, 328.
  64. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. – М., 2007.
  65. Microbial metabolism in the digestive tract / M.J. Hill (Ed). – NY, 1983.
  66. Human intestinal microflora in health and disease / D.J. Hentges (Ed). – NY, 1983.
  67. Roos S., Engstrand Е., Jonsson Н. Lactobacillus gastricus, Lactobaci1lus antri, Lactobacillus kalixensis, and Lactobacillus ultunensis isolated from human stomach mucosa // Int. J. Syst. Еvоl. Microbiol., 2005; 55: 77-82.
  68. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е., Новиков В.Н, Касьянова Н.Л. Микрофлора слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки и ее роль в патогенезе рецидива язвенной болезни // Сиб. журн. гастроэнтерол., гепатол., 2001; 12-13: 61-63.
  69. Червинец В.М., Базлов С.Н., Чернин В.В., Стрелец Е.В. Микрофлора периульцерозной зоны у больных с язвенной болезнью и ее чувствительность к антибактериальным препаратам // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2002; 1: 37-39.
  70. Го М.Ф. Инфекция Helicobacter pylori: существует ли связь между генотипом микроорганизма и наличием заболевания? / В кн.: «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: 2-й Международный симпозиум». – М., 1999. – С. 2-3.
  71. Стецюк О.У., Андреева И.В., Пасечник Е.С. Основные инструменты доказательной медицины // Клин. фармакол. и тер., 2008; 17 (1): 48-55.
  72. Жерлов Г.К., Рудая Н.С., Радзивил Т.Т., Кейан С.В. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori и секреторный иммуноглобулин А до и после операции // Клин. мед., 2002; 7: 306-309.
  73. Perez-Aldana L., Kato М., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter, 2002; 7: 306-309.
  74. Dore М.Р., Graham D.Y., Sepulveda A.R. et al. Sensitivity of amoxycillin resistant Helicobacter pylori therapy. А meta-analytical approach // J. Antimicrob. Chemother., 1999; 43: 1803-1804.
  75. Dore М.Р., Piana A., Costa М. et al. Amoxycillin resistance in оnе reason for failure of amoxycillin – omeprazole treatment of Helicobacter pylori infection: Results of three randomized control1ed studies // Aliment. Pharmacol. Ther., 1998; 12 (7): 635-639.
  76. Realdi G., Dore М.P., Piana А. et al. Pretreatment antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection: Results of three randomized controlled studies // Helicobacter, 1999; 4: 106-112.
  77. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 2006; 2: 25-28.
  78. Laine L., Schoenfeld Р., Fennerty М.В. Therapy for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia: А meta-analysis of randomized, controlled trials // Аnn. Intem. Med., 2001; 134: 361-369.
  79. Loffeld R.J.L., Hulst van der R.W.M. Helicobacter pylori and gastrooesophageal reflux disease: association and clinical implications. То treat or not to treat with anti-H. pylori therapy // Scand. J. Gastroenterol., 2002; 37 (Suppl. 236): 55-58.
  80. Leest de Н., Steen К., Lems W. et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effect for prevention of peptic ulcers in patients with long-term NSAID treatment: А randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology, 2004; 126: 611-616.
  81. Циммерман Я.С. Альтернативные схемы эрадикационной терапии и пути преодоления приобретенной резистентности Helicobacter pylori к проводимому лечению // Клин. мед., 2004; 2: 9-15.
  82. Мегро Ф. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 2002; 3: 71-78.
  83. Peitz U., Hackelberger А., Malfertheiner Р. А practical approach to patients with refractory Helicobacter pylori infection or who аге reinfected after standard therapy // Drugs, 1999; 57: 905-920.
  84. Rollan А., Giancasparo R., Fuster Е. et al. The long-term reinfection rate and the course of duodenal ulcer disease after eradication Helicobacter pylori in а developing country // Аm. J. Gastroenterol., 2000; 95: 50-56.
  85. Бураков И.И. Результаты долгосрочного наблюдения за больными язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, после эрадикации микроорганизма // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2002; 3: 45-48.
  86. Циммерман Я.С. Терминологические проблемы в гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 1996; 4: 6-10.


Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения / В кн.: Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. С.85-107.





Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.