Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Чурикова А.А., Мищенкова Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением (клиника, диагностика, методы терапии) / ЦНИИГ. – Москва. – 2011.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Звенигородская Л.А. / Бондаренко Е.Ю. / Чурикова А.А. / Мищенкова Т.В.


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением (клиника, диагностика, методы терапии)

Составители: проф., д.м.н. Л.А. Звенигородская, к.м.н. Е.Ю. Бондаренко, к.м.н. А.А. Чурикова, Т.В. Мищенкова
Рецензент: д.м.н. В.И. Касьяненко


Введение

Распространенность ожирения настолько велика, что приобрела характер неинфекционной эпидемии. Избыточная масса тела и ожирение являются актуальной проблемой и ведущей патологией в России и развитых странах, а также являются сегодня одними из основных проблем современной медицины (Анциферов М.Б., 2002). Несомненным лидером по распространенности ожирения являются США: избыточная масса тела отмечается у 50% населения, ожирение - 27% (Nandurkar S., 2000; Pass R., 2001; Mayinger В., 2001). В Москве и Московской области более 30% населения страдает ожирением. Эта проблема коснулась всех слоев населения независимо от социальной и профессиональной принадлежности, возраста, места проживания и пола. Во всех регионах мира прогнозируется дальнейший рост числа тучных людей и предполагается, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин. (Бутрова С.А., 2001). С распространением ожирения по планете множатся и усугубляются связанные с ним тяжелые соматические заболевания: СД 2 типа, артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, атеросклероз, онкологические заболевания и др. (Kahrilas P.J., 2000; Ивашкин В.Т., 2001; Барер Г.М., 2004; Josepb N.A., 2004; Ogden С., 2007). Ожирение приводит не только к сокращению продолжительности жизни, но и требует значительных экономических затрат общества. В развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 8-10% от всех затрат на здравоохранение (Мельниченко Г.А., 2001). В литературе ожирение и избыточная масса тела чаще обсуждаются в связи с высокой распространенностью сердечнососудистых заболеваний и их осложнений. Изменения органов пищеварения при ожирении на данный момент изучены мало и неизвестны клиницистам (Лазебник Л.Б., 2009). Наиболее часто встречающиеся заболевания органов пищеварения у больных с ожирением это: изменения пищевода (ГЭРБ, НЭРБ), выявленные у 72% обследуемых, заболевания печени и билиарного тракта (64%), заболевания толстой кишки, выявленные у 74% больных (Берштейн Л.М., 2006; Звенигородская Л.А., 2006, Лазебник Л.Б., 2009). На данный момент под гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью понимают хроническое рецидивирующее, как правило, постепенно прогрессирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны. Оно характеризуется спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного или\и дуоденального содержимого, приводящим к развитию воспалительно-дегенеративного повреждения дистальной части пищевода и\или появлению характерных клинических симптомов (изжоги, ретростернальных болей, дисфагии) (Лазебник Л.Б., 2007). Очередная попытка усовершенствовать концепцию ГЭРБ была предпринята в 2006 г. Согласно Монреальскому определению, ГЭРБ - состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает тревожащие симптомы и\или осложнения. Было предложено разделить многообразные проявления ГЭРБ на эзофагеальные (симптомокомплексы: типичный рефлюксный синдром, синдром рефлюксной боли в грудной клетке; синдромы с повреждением пищевода: рефлюкс-эзофагит, рефлюксная стриктура, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и экстраэзофагеальные синдромы (cвязь с ГЭРБ доказана: синдром рефлюксного кашля, синдром рефлюксного ларингита, синдром рефлюксной астмы, синдром рефлюксных эрозий зубов; связь с ГЭРБ предполагается: фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит.

Распространенность ГЭРБ в разных странах не одинакова, но достаточно высока. По результатам 15 эпидемиологических исследований, использовавших количественный критерий Клиники Мэйо, показано, что распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы и Северной Америки составляет 10-20%, в странах Азии 5%. Распространенность заболевания в Турции (20%) и станах Южной Америки (10%) сопоставима с ее распространенностью в европейских странах. В России в последние годы было проведено два крупных многоцентровых эпидемиологических исследования распространенности ГЭРБ: МЭГРЕ (многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России») и АРИАДНА (анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения). По данным МЭГРЕ только в Восточном административном округе г. Москвы распространенность ГЭРБ составила 23,6%. Многоцентровое исследование АРИАДНА показало изжогу у 59,7% опрошенных, частую (2-3 раза в неделю и чаще) у 22,7% ответивших на вопросы анкеты (Бордин Д.С., 2010). Согласно ряду исследований, в том числе и проведенных на базе Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, симптомы ГЭРБ более выражены у больных с повышенным ИМТ и абдоминальное ожирение является фактором риска развития эрозивного эзофагита.

Критерии оценки ожирения у больных

Согласно данным международной диабетической ассоциации (апрель 2005 г.) критерием абдоминального ожирения для европейцев рекомендовано считать окружность талии (ОТ) более 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Измерение окружности талии производится на середине расстояния между подреберьем и газовой костью по срединно-подмышечной линии. Увеличение показателя ОТ позволяет также определить риск развития осложнений.

Окружность бедер (ОБ) измеряется ниже больших бедренных бугров. Ожирение расценивается как абдоминальное при соотношении ОТ/ОБ свыше 0,85 у женщин и свыше 1.0 у мужчин.

Критерии оценки массы тела по ИМТ представлены следующими показателями:

<18,5 - дефицит массы тела
18,5-24,9 - нормальная масса тела
25-29,9 - избыточная масса тела (предожирение)
30-34,9 - ожирение 1 степени
35,0-39,9 - ожирение 2 степени
≥40 - ожирение 3 степени (тяжелое, морбидное ожирение)

Клиническая картина

Наиболее частыми жалобами у больных с ГЭРБ и абдоминальным ожирением являются диспепсические явления в виде отрыжки воздухом и\или съеденной пищей, горечи во рту, тошноты. Наиболее характерный симптом ГЭРБ - изжога - у данной категории больных встречается в гораздо меньшем проценте случаев, чем у больных с нормальным индексом массы тела (рисунок 1).

Рисунок 1. Характеристика симптомов у больных с ГЭРБ и ожирением

Рисунок 1. Характеристика симптомов у больных с ГЭРБ и ожирением

Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением

1. Эзофагогастродуоденоскопия.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) входит в стандарт обследования больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Во время исследования оценивается выраженность воспалительных изменений, наличие эрозивно-язвенных поражений с указанием их четкой локализации, размеров, количества, формы, а также наличие осложнений, таких как пищевод Барретта.

Оценку выраженности рефлюкс-эзофагита можно определять согласно различным общепринятым классификациям. Нам представляется целесообразным определение выраженности рефлюкс-эзофагита в соответствии с классификацией Васильева Ю.В. (2004 г):

  • 1 стадия - без патологических изменений слизистой оболочки (при наличии клинических данных)
  • 2 стадия - рефлюкс-эзофагит при наличии лишь диффузных изменений слизистой оболочки пищевода и при отсутствии таких очаговых поражений, как эрозии и язвы.
  • 3 стадия - эрозивный рефлюкс-эзофагит.
  • 4 стадия - пептическая язва пищевода (с наличием эрозий или без них).

На данный момент в практике применяется и хромоскопия. Это давно известный метод окрашивания тканей, дополняющий эндоскопические исследования с целью расширения возможностей выявления мелких поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, детализации их протяженности, границ и структурных особенностей. Разработаны целые прикладные программы применения хромоскопии в диагностике обнаружения пищевода Барретта, целиакии, диагностики Helicobacter pylori. Помимо хромоскопии в практике используется и эндоскопическая флюоресценция. Однако данные методы исследования применяются не везде.

Согласно проведенным исследованием в ЦНИИГ наиболее часто у больных с абдоминальным ожирением встречалась неизмененная слизистая оболочка пищевода (53%) т.е. видно, что в большинстве случаев заболевание не сопровождается эндоскопическими изменениями слизистой оболочки, что приводит нас к необходимости проведения морфологического исследования для выявления гистологических изменений слизистой оболочки пищевода, которые позволили бы, как и в других отделах пищеварительного тракта, установить диагностически значимые признаки болезни.

2. Морфологическое исследование

Гистологические признаки ГЭРБ оцениваются в баллах (по Y. Nishiyama и соавт. 2002) (таблица 1).

Таблица 1. Алгоритм оценки гистологических изменений слизистой оболочки пшцевода

Толщина базального слоя:
0 - <15% всей толщи многослойного плоского эпителия
1 - 15-50%
2 - >50%

Длина сосочков:
0 - <50% эпителия
1 - 50-75%
2 - >75%

Воспалительная инфильтрация эпителия:
0 - только лимфоциты
1 - небольшая инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами
2 - выраженная инфильтрация

Воспалительная инфильтрация собственной пластинки:
0 - отсутствует
1 - инфильтрация без формирования фолликулов
2 - инфильтрация + фолликулы

Расширения межклеточных пространств в баллах:
0 баллов - расширение отсутствует
1 балл - очаговое расширение межклеточных пространств
2 балла - резко выраженные отдельные межклеточные пространства
3 балла - диффузное расширение межклеточных пространств


Морфологическими особенностями слизистой оболочки пищевода у больных с ГЭРБ при абдоминальном ожирении являются: отсутствие расширения межклеточных пространств (64%); утолщение базального слоя многослойного плоского эпителия, выявляемое у 58% больных; выраженная элонгация сосудистых сосочков в 55% случаев и диффузная инфильтрация подслизистой основы без формирования лимфоидных фолликулов в 49% случаев (рисунок 2, рисунок 3).

Рисунок 2(А). Увеличение высоты сосудистых сосочков и усиление инфильтрации эпителия лимфоцитами и нейтрофшшми у больных с ГЭРБ контрольной группы. Послизистый слой рыхлый, слабо инфильтрирован лимфоцитами. Окраска гематокаиином и эозином. Увеличение х 120

Рисунок 2(А). Увеличение высоты сосудистых сосочков и усиление инфильтрации эпителия лимфоцитами и нейтрофшшми у больных с ГЭРБ контрольной группы. Послизистый слой рыхлый, слабо инфильтрирован лимфоцитами. Окраска гематокаиином и эозином. Увеличение х 120.
Рисунок 2(Б). Выраженная воспалительная инфшьтрация подслишетого слоя у больного с ГЭРБ и ожирением. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 250
Рисунок 2(Б). Выраженная воспалительная инфшьтрация подслишетого слоя у больного с ГЭРБ и ожирением. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 250.

Рисунок 3. Гиперплазия сосудистых сосочков и выраженное расширение межклеточных пространств в базальном слое многослойного плоского эпителия у больного контрольной группы. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 500
Рисунок 3. Гиперплазия сосудистых сосочков и выраженное расширение межклеточных пространств в базальном слое многослойного плоского эпителия у больного контрольной группы. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 500

Кроме того, морфологическое исследование биоптатов позволяет диагностировать такие осложнения ГЭРБ как пищевод Барретта, аденокарциному.

3. Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

При рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки оценивается топографию, угол Гиса, рельеф слизистой оболочки, прямые и косвенные признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, заброс контрастного вещества из проксимального отдела желудка в дистальный отдел пищевода, а также моторно-эвакуаторную функция органов. Динамическая рентгенография пищевода с барием имеет превосходную чувствительность и специфичность, приближающуюся к 90% для эрозивного или язвенного эзофагита. Однако УГО исследование неинформативно при умеренной степени воспаления и для диагностики пищевода Барретта.

Кроме того, при данном методе исследование можно выявить наличие стриктуры пищевода, злокачественные новообразования органов.

У больных с ГЭРБ и абдоминальным ожирением при рентгенологическом исследовании преобладающими являются моторно-эвакуаторные нарушения: замедление эвакуации из желудка в 83,6% и нарушение перистальтики пищевода в 65,6% (рисунок 4).

Рисунок 4. Данные рентгенологического исследования у больных с ГЭРБ и ожирением
Рисунок 4. Данные рентгенологического исследования у больных с ГЭРБ и ожирением

Данный метод исследования проводится, в большинстве случаев, в стационарах.

4. 24-часовая рН-метрия.

«Золотым» стандартом диагностики ГЭРБ до сих пор считается суточная рН-метрия.

О наличии патологического желудочно-пищеводного рефлюкса говорят в тех случаях, когда в течение суток регистрируется более 50 эпизодов рефлюкса и/или их общая продолжительность превышает 1 ч. Помимо диагностики ГЭРБ суточная рН-метрия помогает и при подборе терапии, а также оценки эффективности того или иного лекарственного препарата. Кроме того, в процессе исследования определяется и средний показатель рН тела желудка. У больных с сочетанным течением ГЭРБ и ожирения средний показатель тела желудка составил 2,3±0,14 (при норме 1,8), т.е. отмечалась нормоцидность.

5. Манометрия.

Согласно рекомендациям американской гастроэнтерологической ассоциации, определен четкий круг показаний для проведения пищеводной манометрии. С помощью данного метода можно получить ряд физиологических параметров пищевода. Однако для установления диагноза ГЭРБ манометрия не показана. Данный метод используется только в комплексе с рН-метрией и эндоскопией. Согласно данным Бордина Д.С. и Бора С. (2007) , проводивших исследование взаимосвязи жалоб больных с данными суточной рН-метрии, манометрии и ЭГДС, выраженность симптомов ГЭРБ связана с частотой и длительностью ГЭР, но не с клиренсом пищевода, эффективностью его моторики. Использование этого метода (манометрии) необходимо в любом случае, когда требуется оценка перистальтической функции пищевода, а также при решении вопроса о необходимости хирургического вмешательства у больных с ГЭРБ.

В последнее время одним из наилучших методов диагностики всех типов рефлюксов считается комбинированная многоканальная внутрипросветная пищеводная рН-импендансометрия. Данный метод позволяет выявить эпизоды рефлюкса вне зависимости от рН рефлюктанта за счет измерению электрического сопротивления, обусловленного пищевым комком, жидкостью, воздухом, находящимися в пищеводе.

Лечение ГЭРБ у больных с ожирением

Основными целями лечения больных, страдающих ГЭРБ являются: устранение факторов риска возникновения и обострения ГЭРБ, а также симптомов этого заболевания и изменений слизистой оболочки пищевода; эпителизация эрозий и язв; профилактика осложнений; удлинение ремиссии заболевания.

Неспецифнческое лечение

  • Коррекция массы тела.
  • Последний прием пищи должен быть не менее чем за 3 часа до сна
  • Не ложиться днем, особенно после еды.
  • Спать с приподнятым изголовьем кровати примерно на 15 см с помощью специальных подставок под ножки кровати.
  • Не принимать пищу слишком большими порциями (это увеличивает количество кислоты, вырабатываемой в желудке для переваривания пищи).
  • Исключить из рациона жирную пищу, шоколад, кофеинсодержащие напитки, продукты, содержащие ментол, острую пищу, цитрусовые и продукты, содержащие томаты (кетчуп, томатная паста).
  • Исключить употребление алкоголя (алкоголь способствует возникновению рефлюкса).
  • Бросить курить (курение ослабляет тонус нижнего пищеводного сфинктера и способствует возникновению рефлюкса).
  • Исключить прием препаратов как обезболивающие, аспирин, ибупрофен или лекарства от остеопороза - в некоторых случаях прием этих препаратов может спровоцировать рефлюкс.

Коррекция массы тела

Вне зависимости от наличия сопутствующих заболеваний всем больным с морбидным ожирением обязательно рекомендуется соблюдение редуцированной диеты (1600-1800 ккал/сут). Так же используется физиотерапевтическое воздействие (физические нагрузки (беговая дорожка, велотренажер), бальнеологические процедуры, а так же курс процедур в капсуле Alpha Oxy Spa) и медикаментозное лечение. Программы физиотерапевтических процедур, а так же группы препаратов и их дозировка подбираются индивидуально каждому больному с учетом сопутствующих заболеваний, их осложнений и принимаемой терапии.

В капсуле Alpha Oxy Spa используется несколько основных методов воздействия на массу тела и на типы ПП в частности: термическое воздействие (окружающая температура воздуха от 27С до 82С, а так же подогрев ложа), вибрация (различной интенсивности), аромотерапия, аудиотерапия (специальная музыкальная дорожка с редактирующим эффектом), гипероксигенация. Сочетание и интенсивность режимов работы капсулы Alpha Oxy Spa подбирается индивидуально.

Медикаментозное лечение включает препараты центрального и периферического действия. Они принципиально отличаются друг от друга. При лечении ожирения их назначение обосновано и необходимо. При индивидуальном подходе к больному с ожирением назначается лекарственный препарат с учетом противопоказаний и индивидуальной переносимости. Препарат периферического действия: Орлистат (Ксеникал 120 мг, Формолайн) - блокатор кишечных липаз. Подавляя активность желудочно-кишечных липаз уменьшает всасывание жиров, вызывая дефицит энергии и снижение массы тела. А так же, уменьшая количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишки, уменьшает растворимость и всасывание холестерина и снижает гиперхолестеринемию.

Преимущество данного препарата заключается в том, что он может быть использован у больных с морбидным ожирением разных возрастных групп, т.к он работает изолированно в кишке, не воздействуя на другие органы и системы. К побочным действиям препарата относят маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Данные побочные действия с одной стороны являются показателем «работы» препарата, но с другой стороны они могут служить поводом для отказа от приема препарата, в частности у молодых пациентов, по причине возникновения физического неудобства и эмоционального дискомфорта.

В некоторых случаях могут возникать болевые ощущения в кишке (по типу кишечной колики), что является причиной отмены препарата.

Препарат центрального действия: Сибутрамин (Линдакса 10мг/15мг, Редуксин 10мг/15мг) - ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. По данным аннотации к препарату сибутрамин противопоказан при совместном применении с ингибиторами МАО, повышенной чувствительности к препарату, анорексии или булимии, наличии в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, ХСН, пороки сердца, тяжелая гипертония (ОИМ, ОНМК), нарушение кровообращения, аритмия, тахикардия), тиреотоксикозе, нарушении функции печени и/или почек, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, глаукомы.

Однако, при лечении морбидного ожирения, данный препарат, особенно в сочетании с другими методами лечения (физиотерапевтическое) показал наиболее выраженные и длительные результаты при коррекции веса.

При назначении адекватной дозировки препарата (начиная с 10 мг/сут, постепенно поднимая до 15-20 мг/сут. - индивидуально, по субъективным ощущениям больного), при правильном приеме препарата (1-2 таблетки утром - 10:00-11:00, вне зависимости от приема пищи) достигается отличный эффект. Причем снижение веса происходит естественным путем - уменьшается количество потребляемой пищи, при этом пациент не испытывает дискомфорта или раздражения от отказа от «любимых» блюд, прекрасно засыпает натощак, не думая «о холодильнике».

Так как сибутрамин является препаратом центрального действия, поэтому, учитывая противопоказания к его применению (о чем говорилось выше), данный препарат следует назначать больным с ожирением молодой возрастной группы без серьезных сопутствующих заболеваний. А учитывая, то, что ожирение следует лечить в начале заболевания, соответственно, применение данного препарата полностью обосновано, оправдано и необходимо.

Медикаментозное лечение ГЭРБ

1. Прокинетики.

Учитывая преобладание моторно-эвакуаторных нарушений у больных с ГЭРБ и абдоминальным ожирением, а также преобладание нормацидности нам представляется целесообразным назначение не ингибиторов протонной помпы, а прокинетиков, т.е. лекарственных препаратов, приводящих к нормализации двигательной функции ЖКТ. Препарат Ганатон (Итоприда гидрохлорид) комплексно воздействует на тонус и координацию желудочно-кишечного тракта и помогает надежно устранить симптомы диспепсии. Препарат лишен традиционных для своей группы побочных эффектов и этим очень выгодно отличается от других подобных препаратов. Например, данный препарат обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что значительно снижает риск экстрапирамидных нарушений, гиперпролактинемии и т.д. Данное обстоятельство очень важно при назначении больным с ожирением поскольку у них в высоком проценте случаев отмечается наличие гиперпролактинемии.

2. Ингибиторы протонной помпы

У больных с ожирением при ГЭРБ довольно редко отмечается увеличение секреции соляной кислоты в желудке, все же терапия, направленная на снижение секреции соляной кислоты, обычно бывает достаточно эффективной. К антисекреторным препаратам относятся ингибиторы протонной помпы. Лечебный эффект ИПП основан на уменьшении объема и модификации состава (снижении повреждающего потенциала) рефлюктата путем подавления кислотопродукции, что создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Однако, у больных метаболическим синдромом при назначении ИПП в больших дозах на длительный срок следует учитывать возможность побочных эффектов. У больных с метаболическим синдромом важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере эзомепразол, а наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол, что наиболее актуально у больных с ожирением в рамках метаболического синдрома.

Пантопразол (зипантола 20 мг; контролок 20 мг; нольпаза 20 мг; санпраз 40 мг; панум 40 мг) - ингибитор Н+/К+ АТФ-азы. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной (соляной) кислоты, снижает уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции хлористоводородной (соляной) кислоты в желудке. Не влияет на моторику ЖКТ. Секреторная активность нормализуется через 3-4 дня после окончания приема препарата.

Основной курс при использовании пантопразола в дозе 40 мг в сутки составляет 4 недели. Поддерживающую терапию следует проводить в дозе 20 мг в сутки в течение 16-24 недель.

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.