Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. – 2004. – №13(1).

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Исаков В.А.


Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении

В.А. Исаков

Отделение гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского, Москва


ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА (ИПН) в настоящее время широко используются в лечении кислотозависимых заболеваний [1]. Некоторые заболевания, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, требуют длительного, а в ряде случаев пожизненного применения препаратов данной группы. Безопасность ИПН складывается из последствий длительного подавления желудочной секреции, нежелательных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Последствия длительного подавления желудочной секреции

Стойкая гипохлоргидрия сопровождается гипергастринемией, которая возникает по принципу отрицательной обратной связи. Повышение рН в антральном отделе желудка приводит к возбуждению рецепторов на поверхности гастринпродуцирующих клеток, что заставляет их синтезировать гастрин. В связи с этим использование всех ИПН связано с повышением содержания гастрина в крови пациентов как натощак, так и в стимулированную фазу желудочной секреции.

Умеренное увеличение уровня гастрина и числа аргирофильных клеток в фундальном отделе желудка отмечалось при длительном непрерывном использовании омепразола (>4 лет) [2], но клинического значения столь небольшие изменения не имеют. Имеющийся опыт применения омепразола непрерывно в течение 10 лет и более у больных ГЭРБ показал, что никаких значимых изменений слизистой оболочки желудка за этот период времени не развивается [3].

При длительном назначении лансопразола была выявлена похожая картина. Содержание гастрина в сыворотке крови больных достоверно увеличивалось, достигая плато ко второму месяцу терапии. Через месяц после завершения 15-месячной терапии уровень гастрина вернулся к нормальному значению. Наибольшее содержание гастрина составило 1389 пг/мл, а у 2% больных оно превышало 400 мг/мл на протяжении всего периода приема лансопразола. При изучении парных биопсий слизистой оболочки желудка только у 1,2% больных было зафиксировано увеличение числа энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, но ни у одного из них не было выявлено формирования узелковой гиперплазии или карциноидов. Следует отметить, что эти больные принимали лансопразол непрерывно в высоких дозах на протяжении длительного времени (до 3,5 лет). Тем не менее, прямой корреляции между гастринемией и возникновением гиперплазии установить не удалось [4]. Однако в другом исследовании непрерывный прием лансопразола в течение 5 лет приводил к увеличению плотности аргирофильных клеток в фундальном отделе желудка (р<0,001). И если до лечения содержание аргирофильных клеток было увеличено у 2,6% больных, то через 5 лет непрерывного лечения — уже у 29,2% [5]. Основным фактором риска авторы сочли Н. pylori и связанный с ним атрофический гастрит. У значительного числа больных, получавших лечение лансопразолом на протяжении 3 мес, возникает гипертрофия париетальных клеток, которая исчезает после отмены терапии [6]. Изучение парных биопсий из разных отделов желудка свидетельствует о том, что атрофический гастрит в теле желудка на фоне длительного лечения лансопразолом развился у 1% больных, которые были инфицированы Н. pylori. Справедливости ради следует сказать, что до лечения лансопразолом в этой группе атрофический гастрит имелся у 6,3% больных, и все они были инфицированы Н. pylori. Частота кишечной метаплазии на фоне лечения лансопразолом не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо, и все эти больные были инфицированы Н. pylori. Таким образом, лансопразол не оказывает клинически значимого влияния на структуру слизистой оболочки желудка при длительном лечении.

Длительное лечение пантопразолом также приводит к увеличению содержания гастрина в крови. По данным одних авторов, через год после лечения пантопразолом содержание гастрина увеличивается в среднем в 3 раза [7], по данным других авторов - в два раза и достигает плато к 9 месяцу приема препарата [8]. Содержание энтерохромаффинных клеток в течение года лечения пантопразолом увеличивается незначительно — с 0,19 до 0,24% [7]. Эти данные позволяют предполагать, что пантопразол столь же безопасен как омепразол и лансопразол.

Рабепразол с точки зрения его влияния на структуру слизистой оболочки желудка не отличается от других ИПН. Длительные исследования на грызунах показали, что рабепразол может вызвать гиперплазию ECL-клеток без более серьезных нарушений пролиферации клеток эпителия [9]. В многоцентровом исследовании у больных ГЭРБ при 8-недельном лечении рабепразолом и омепразолом в дозе 20 мг/сут никаких изменений содержания ECL-клеток выявлено не было, то же относилось и к атрофии, кишечной метаплазии, выраженности гастрита и обсемененности Н. pylori [10]. Среди 243 пациентов с ГЭРБ, получавших рабепразол в дозе 10 или 20 мг/сут или омепразол 20 мг/сут в течение одного года, доля больных с повышенным числом ECL-клеток не изменилась [11].

Эзомепразол является левовращающим энантиомером омепразола и по профилю безопасности и лекарственных взаимодействий, обусловленных химической структурой, не отличается от омепразола. Однако в связи с особенностями его метаболизма он подавляет желудочную секрецию значительно сильнее омепразола. В крупном клиническом исследовании у 808 пациентов ГЭРБ, которые получали эзомепразол в дозе 40 мг/сут в течение года, увеличение выраженности воспаления, атрофию или кишечную метаплазию при повторной биопсии до и после лечения выявляли лишь в единичных случаях [12]. Интересно, что число больных, у которых эти показатели улучшились, превышало число пациентов, у которых они ухудшились. Ежедневный прием эзомепразола в дозе 40 мг в течение года привел к увеличению содержания гастрина в крови в среднем на 21,6-80,9 нг/л. Концентрация гастрина возрастала в течение первых 2-3 мес, а затем существенно не менялась. Среди 808 пациентов 80,9% принимали препарат в указанной дозе не менее 6 мес.

Опасность может представлять теоретическая возможность образования на фоне длительной и выраженной гипергастринемии карциноидов из ECL-клеток в слизистой оболочке желудка. Этот вопрос был тщательно изучен в двух двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях у 519 больных, принимавших эзомепразол в течение 6 мес. До лечения число ECL-клеток было увеличено у 1-2,5% больных, после лечения - у 5-12%. Однако, ни в одном случае не было выявлено их дисплазии, образования карциноидов или другой неоплазии [13]. В другом исследовании у 1326 пациентов, принимавших эзомепразол непрерывно в течение 12 мес, не было выявлено достоверных изменений структуры слизистой оболочки желудка [14].

Подводя итог многолетним исследованиям, Комитет по лекарственным препаратам в гастроэнтерологии Food and Drug Administration (США) отметил, что "...нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительной антисекреторной терапии ИПН, в частности, омепразолом" [15]. Однако, потенциальные отрицательные эффекты гипергастринемии и данные о том, что эрадикация Н. pylori приводит к выраженному снижению гастрина у больных, получающих омепразол [16], позволяют считать эрадикацию Н. pylori целесообразной перед началом длительной поддерживающей терапии омепразолом [17].

Взаимодействие с другими препаратами

Взаимодействие ИПН с другими препаратами обусловлено особенностями их метаболизма. Все используемые в клинической практике ИПН являются замещенными бензимидазолами и метаболизируются в печени с участием изоформ цитохрома Р450 [1]. Основным ферментом, осуществляющим метаболизм омепразола, является CYP2C19, поэтому логично было бы предположить, что омепразол может нарушать метаболизм других лекарственных веществ, который также зависит от этой изоформы цитохрома Р450. К счастью, CYP2C19 участвует в метаболизме очень небольшого числа ксенобиотиков (фенитоина, толбутамида и менее активного R-энантиомера варфарина) и является не основным ферментом, осуществляющим их биотрансформацию. В большей степени он участвует в метаболизме диазепама. В целом эффекты омепразола на метаболизм перечисленных лекарственных средств очень незначительны. Так, при назначении омепразола в дозе 40 мг/сут площадь под кривой концентрация-время (AUC) толбутамида уменьшается лишь на 10%, что не имеет клинического значения [18]. Омепразол в дозе 20 мг/сут не оказывал влияния на фармакокинетику фенитоина, а эффект дозы 40 мг был непостоянным [19,20]. Тем не менее, у больных, получающих терапию фенитоином, следует мониторировать его содержание в плазме крови. Омепразол может влиять только на метаболизм менее эффективного энантиомера варфарина — R-варфарина [21] (увеличение концентрации в плазме крови на 12% при назначении в дозе 20 мг/сут). При этом изменения времени свертывания крови недостоверны или отсутствуют [22]. Эти данные подтверждаются отсутствием какого либо влияния омепразола в дозе 40 мг/сут на фармакокинетику близкого к варфарину по химической структуре аценокумарола [23].

Омепразол в дозе 20 мг/сут снижает клиренс диазепама на 27% [24], а в дозе 40 мг/сут - примерно в 2 раза [25]. Этот эффект омепразола на клиренс диазепама должен рассматриваться с учетом особенностей фармакокинетики последнего. Клиренс диазепама сильно варьирует, на что указывают значения периода его полувыведения (от 20 до 99 ч) [26]. Факторами, модулирующими период полувыведения диазепама, могут быть как пожилой возраст, нарушения функции печени, так и гетерогенность гена CYP2C19. Клиническая значимость влияния омепразола на фармакокинетику диазепама не установлена и в целом представляется сомнительной. Например, циметидин, который оказывает значительно более выраженное действие на фармакокинетику диазепама, не влияет на его клиническую эффективность [27].

CYP3A4 вовлечен в метаболизм омепразола в меньшей степени, чем CYP2C19, поэтому препарат не изменяет метаболизм ксенобиотиков, который осуществляется CYP3A4 (кортикостероиды, лидокаин, хинидин) [18]. Метаболизм карбамазепина осуществляется в значительной степени CYP3A4, поэтому достаточно трудно интерпретировать данные о том, что омепразол увеличивал площадь под кривой концентрация-время однократной дозы 400 мг карбамазепина у здоровых добровольцев [28]. Такое взаимодействие не было подтверждено при длительным приеме карбамазепина [29]. Взаимное увеличение AUC наблюдается при сочетанием использовании омепразола и кларитромицина [30], что может иметь значение для эффективности антихеликобактерной терапии. Лансопразол и пантопразол подобным эффектом не обладают.

Омепразол, в отличие от других ИПН, не взаимодействует с CYP1A1/A2, поэтому он не влиял на элиминацию теофиллина [18], а также фармакокинетику фенацетина у здоровых добровольцев [31]. Данные о влиянии омепразола на фармакокинетику других ксенобиотиков [32] представлены в табл. 1.

Таблица 1. Взаимодействие различных препаратов с омепразелом

Ксенобиотик

Механизм

Взаимодействие

Клин, значение

Алкоголь

CYP2E1

нет

-

Толбутамид

CYP2CI9

↑ клиренс

отсутствует

Фенитоин

CYP2C19

сомнительно

отсутствует

R-варфарин

CYP2C19

↓ клиренс

отсутствует

Диазепам

CYP2C19

↓↓ клиренс

сомнительное

Преднизолон

CYP3A4

нет

-

Лидокаин

CYP3A4

нет

-

Хянидин

CYP3A4

нет

-

Карбамазепин

CYP3A4

↓ клиренс (?)

отсутствует

Циклоспорин

CYP3A4

нет

-

Нифедипин

CYP3A4

↓ клиренс (?)

отсутствует

Пропранолол

CYP2D6

нет

-

Метопролол

CYP2D6

нет

-

Кофеин

CYP1A2

↑ метаболизм

отсутствует

Теофиллин

CYP1A1/A2

нет

-

Фенацетин

CYP1A1/A2

нет

-

Дигоксин

абсорбция

↑ абсорбцию (?)

отсутствует

Висмут

абсорбция

↑ абсорбцию

отсутствует

Антипирин

CYP3A/2C/1A2

↓ клиренс (?)

отсутствует

Основной метаболизм омепразола осуществляется в печени, поэтому при печеночной недостаточности его метаболизм замедляется [33]. В частности период полувыведения увеличивается в среднем в 4-4,5 раза, AUC -в 8 раз, а Сmax - в 3 раза [34,35]. Учитывая очень широкие границы безопасной дозы омепразола, необходимости в коррекции дозы у больных с нарушением функции печени нет. У больных почечной недостаточностью показатели фармакокинетики омепразола не меняются [36]. У пожилых людей увеличен период полувыведения и AUC и снижен клиренс омепразола [37], однако период полувыведения остается достаточно коротким, что исключает накопление препарата, поэтому омепразол можно применять в стандартных дозах.

В отличие от омепразола, лансопразол может ингибировать CYP2D6 [38]. Оба препарата не влияли на клиренс антипирина [39]. При однократном приеме лансопразол не взаимодействует с кофеином, пропранололом и фенитоином [40,41]. Он ускоряет абсорбцию ацетаминофена, но не влияет на его биодоступность и скорость элиминации [42]. В отношении взаимодействия лансопразола с теофиллином существуют противоречивые данные: в одних работах утверждается, что лансопразол может снижать содержание теофиллина в плазме крови [43,44], а в других любое взаимодействие отрицается [45,46]. Вероятно, ближе к истине последняя точка зрения, так как другие ИПН не взаимодействовали с теофиллином. Лансопразол не взаимодействует с кларитромицином [47], преднизолоном [48], этанолом [49], пероральными контрацептивами [50], варфарином, диазепамом и терфенадином [51].

Параметры фармакокинетики лансопразола изменяются у больных печеночной недостаточностью. Так, период полувыведения увеличивается в среднем в 5-7 раз [52,53]. У пожилых людей период полувыведения лансопразола увеличен по сравнению с таковым у молодых пациентов, но Сmax достоверно не различается [51]. В отношении изменений параметров фармакокинетики лансопразола у больных почечной недостаточностью данные противоречивы - исследователи указывают как на увеличение AUC и периода полувыведения [51], так и на их уменьшение [54].

Влияние пантопразола на абсорбцию других препаратов изучалось на примере дигоксина и нифедипина, всасывание которых зависит от рН в желудке. Увеличение биодоступности нифедипина может также зависеть и от CYP3A4, с помощью которого осуществляется его метаболизм. Однако пантопразол не влиял на показатели фармакокинетики обоих препаратов [55,56]. В большом числе исследований показано, что пантопразол клинически значимо не взаимодействует с теофиллином [57] и кофеином (метаболизируются под действием CYP1A2), диазепамом [58], варфарином [59], диклофенаком [60], фенитоином (CYP2C9) [61], карбамазепи-ном [62], нифедипином (CYP3A4), метопрололом [63] и глибенкламидом (CYP2D6). Не было также обнаружено взаимодействия пантопразола с субстратами CYP3A3-5, такими как пероральные контрацептивы [64], и его влияния в дозе 40 мг/сут у здоровых добровольцев на абсорбцию и метаболизм этанола [65], являющегося субстратом CYP2E1.

Таблица 2. Подавление цитохрома Р450 рабепразолом и омепразолом [69]

.

Маркер активности

Ингибитор

Тип

подавления

Ki(app) (мкМ)*

CYP3A4

Мидазолам

Рабепразол

Конкурентный

59,4±6,0

.

Г-гидроксилирование

Омепразол

Конкурентный

43,6±5,7

CYP2C19

S-мефенитоин

Рабепразол

Конкурентный

9,2±1,0

.

4'-гидроксилирование

Омепразол

Конкурентный

4,1+0,4

CYP2D6

Буфуралол

Рабепразол

Смешанный

101+6,8

.

1' -гидроксилирование

Омепразол

Смешанный

302±57

Примечание: *меньшие значения означают больший потенциал подавления

Достоверных различий показателей фармакокинетики пантопразола в дозе 40 мг у здоровых молодых и пожилых добровольцев выявлено не было [66]. У больных печеночной недостаточностью внутривенное введение пантопразола 30 мг в течение 5 дней или пероральный прием 40 мг в течение 7 дней сопровождались увеличением периода полувыведения до 8 ч и соответствующим увеличением AUC [67]. У больных тяжелой почечной недостаточностью и здоровых добровольцев после приема 40 мг пантопразола достоверных различий в показателях фармакокинетики не обнаружено [68].

Исследования in vitro показали, что рабепразол в меньшей степени подавляет метаболизм субстратов CYP2C19, чем омепразол, и оказывает сходное слабое влияние на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 (табл. 2) [69]. У добровольцев рабепразол не оказывал существенного действия на большинство ферментных систем цитохрома Р450, хотя предсказуемые взаимодействия с кетоконазолом и дигоксином наблюдались [70]. Так, AUC и Сmax кетоконазола уменьшались на фоне приема рабепразола, a AUC, Сmax и период полувыведения дигоксина увеличивались за счет нарушения его абсорбции вследствие изменения рН (табл. 3). Изменения показателей фармакокинетики рабепразола у больных с нарушением функции почек [71] или печени, а также у пациентов старческого возраста [72] не могут служить причиной изменения суточных доз препарата, так как они являются незначительными. Так, при приеме рабепразола в дозе 20 мг у 10 больных почечной недостаточностью во время или после гемодиализа не выявлено клинически существенных изменений фармакокинетики препарата [73]. Значения Cmax и AUC 0-24 при назначении рабепразола в дозе 20 мг однократно у пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) увеличились примерно на 50 и 100% соответственно. Хотя период полувыведения увеличился в среднем в 2-3 раза, он оставался достаточно коротким (3,7 ч), указывая на низкую вероятность накопления лекарственного вещества и отсутствие необходимости в коррекции дозы (табл. 4) [74]. Похожие изменения Сmax и AUC0 24 рабепразола (увеличение примерно на 50 и 100% соответственно) были отмечены у пожилых людей (старше 65 лет) [72].

Эзомепразол, как полагают, не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися под действием изоформ цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2А6, 2С9, 2D6 или 2Е1. Его незначительное, вследствие моноизомерной структуры, взаимодействие с CYP2C19 приводит лишь к небольшим изменениям фармакокинетики диазепама, фенитоина и R-варфарина, которые существенно меньше соответствующих изменений при использовании омепразола [75]. Эзомепразол не влияет на метаболизм субстратов CYP3A4, таких как кларитромицин и хинидин. Таким образом, эзомепразол имеет такой же профиль взаимодействия с другими препаратами, как и омепразол, а по отдельным группам препаратов — даже лучший. AUC и максимальная концентрация эзомепразола достоверно не различались у 13 здоровых пожилых добровольцев (в возрасте от 71 до 80 лет) и 39 пациентов с симптомами ГЭРБ (в возрасте от 29 до 58 лет), принимавших препарат в дозе 40 мг в течение 5 дней [76]. Легкое и умеренное нарушение функции печени у больных циррозом печени (классы А и В) не нарушает фармакокинетику эзомепразола в дозе 40 мг/сут, но AUC и период полувыведения препарата увеличились на 76 и 29% соответственно у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Однако максимальная концентрация препарата в плазме крови при нарушении функции печени не изменялась [77,78]. При почечной недостаточности любой тяжести также нет необходимости в коррекции дозы эзомепразола [79].

Нежелательные эффекты

Наиболее часто встречающиеся побочные действия омепразола слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста пациента. Они включают в себя желудочно-кишечные нарушения, такие как диарею, метеоризм, боли в животе, запор, и симптомы со стороны ЦНС, такие как головную боль и головокружение. Встречаются они исключительно редко (менее 2,5%) [80]. В подавляющем большинстве случаев они проходят самостоятельно и не требуют отмены или коррекции дозы препарата.

Значительно реже встречаются сыпь, крапивница и зуд, которые обычно исчезают после отмены препарата [81].

Таблица 3. Взаимодействие различных препаратов с рабепразолом [70]

Препарат

Механизм

Взаимодействие

Диазепам

CYP2C9

нет

Дигоксин

Абсорбция

↑ абсорбции

Кетоконазол

Абсорбция

↓ абсорбции

Фенитоин

CYP2C4

нет

Теофиллин

CYP1A2

нет

Варфарин

CYP2C9

нет

Таблица 4. Показатели фармакокинетики у здоровых добровольцев (п=10) и больных циррозом печени (п=10) после однократного приема рабепразола 20 мг [74]
.ДобровольцыБольные цирозом
AUC0-24(НГхМЛ)809±5441776±496*
Сmax(НГ/МЛ)401±246635±199*
tmax(Ч)3,7±1,04,6±2,8
t1/2(Ч)1,7±1,73,7±2,2*

Примечание: *р<0,05

Небольшое число женщин с тяжелым рефлюкс-эзофагитом получали поддерживающую терапию омепразолом в течение всего срока беременности без каких-либо последствий для потомства [82]. Длительное лечение омепразолом переносилось больными так же хорошо, как и короткие курсы. Имеются данные о переносимости длительного лечения омепразолом (11 лет) у 265 больных рефлюкс-эзофагитом (средний возраст 61 год), общая длительность приема препарата составила 1768 человеко-лет [83]. Число нежелательных явлений увеличивалось с возрастом больных, но частота наиболее тяжелых или фатальных реакций не отличалась от таковой в контрольной популяции. Например, большинство из 44 смертных случаев (средний возраст больных 77 лет) были связаны с нарушениями мозгового кровообращения и инфарктом миокарда. Диарея и головная боль при длительном лечении наблюдались соответственно только у 3,4 и 3,0% пациентов.

Переносимость и безопасность лансопразола также хорошо изучены [84-87]. В клинических исследованиях лансопразола участвовали более 3300 пациентов. В плацебоконтролируемых исследованиях различий в частоте основных нежелательных явлений между группами больных, получавших плацебо или лансопразол, отмечено не было. В исследованиях, в которых изучалась эффективность лансопразола, омепразола и плацебо, также не обнаружено достоверных различий частоты нежелательных реакций (рис. 1). Основными нежелательными явлениями при лечении лансопразолом (п=5669) были диарея (4,1%), головная боль (2,9%) и тошнота (2,6%) [88]. В Голландии более 800 врачей общей практики и 200 гастроэнтерологов предоставили в распоряжение исследователей медицинскую документацию 10008 больных, получавших лансопразол. Нежелательные явления наблюдались у 17,4% пациентов. Среди нежелательных реакций, которые можно было связать с приемом препарата, выделялись диарея (3,7%), головная боль (2,5%), тошнота (2,2%), кожные реакции (2,0%), головокружение (1,8%) [89].

Рис. 1. Частота нежелательных явлений при лечении лансопразолом по данным многоцентровых исследований

Рис. 1. Частота нежелательных явлений при лечении лансопразолом по данным многоцентровых исследований

В сравнительном исследовании у больных, получавших лансопразол, диарея возникала достоверно чаще, чем у больных, принимавших ранитидин (4,3 и 1,5% соответственно, р<0,05). Частота диареи зависела от дозы лансопразола. Так, она наблюдалась у 1,4, 4,2 и 7,4% больных, получавших лансопразол в дозах 15, 30 и 60 мг/сут соответственно. При лечении лансопразолом в дозе 30 мг/сут и омепразолом в дозе 20 мг/сут частота диареи была сходной (3,6 и 3,9%, соответственно). При длительном применении лансопразола переносимость его не отличалась от таковой плацебо, а диарея наблюдалась в 3,2 и 2,0% случаев соответственно. При лечении 34 пациентов с пищеводом Барретта лансопразолом в дозе 60 мг/сут нежелательные явления были зарегистрированы у 15% больных (диарея - у 3 пациентов). Частота отмены приема препарата из-за побочных эффектов была низкой и достоверно не различалась в группах больных, получавших лансопразол и препарат сравнения. При лечении лансопразолом не было зарегистрировано отклонений в лабораторных показателях.

Основные данные, касающиеся спектра и частоты нежелательных эффектов пантопразола, были получены при длительном лечении больных с ГЭРБ или язвенной болезнью на протяжении минимум 12 мес. Так, в одном из исследований нежелательные явления были отмечены у 54 (24%) больных, у 15 из них лечение пришлось прекратить [90]. В другом исследовании, в котором пантопразол в дозе 40 мг/сут применяли на протяжении 2 лет, нежелательные явления были отмечены у 88 (56%) пациентов, однако с приемом препарата непосредственно были связаны лишь 7% [91]. В Мексике у 800 врачей общей практики выяснили наличие нежелательных реакций у наблюдаемых ими больных, принимавших пантопразол. Прямые доказательства связи нежелательных эффектов с приемом пантопразола имелись лишь у 28 (1,11%) из 2530 больных. Чаще всего встречались диарея (0,23%), головокружение (0,23%), боли в эпигастрии (0,11%), метеоризм (0,11%), кожный зуд (0,07%) [92]. Сходные данные были получены в похожем исследовании в Германии [93].

В специальном исследовании на 12 мужчинах добровольцах изучалось влияние пантопразола в дозе 40 мг/сут в течение 7 дней на содержание в крови кортизола, половых гормонов, альдостерона, тироксина, паратгормона, пролактина, соматотропного гормона, инсулина, глюкагона, ренина. Препарат не оказывал влияния ни на один из показателей [94].

Переносимость рабепразола изучалась в 63 клинических исследованиях у 3556 пациентов, принимавших препарат максимально в течение 12 мес. Основными нежелательными явлениями были головная боль (2,4 против 1,6% при приеме плацебо) и диарея (2,4 против 3,1%) [95]. Тем не менее, в специальной статье, посвященной этому вопросу, приводится более высокая частота нежелательных явлений, которая превышала таковую в группе плацебо (табл. 5) [96]. Достоверных различий в частоте побочных эффектов между группами больных, получавших рабепразол в дозе 10 и 20 мг/сут, обнаружено не было. Анализируя результаты клинических испытаний более чем у 2500 больных, другие авторы пришли к выводу, что по общей частоте побочных реакций рабепразол не отличался от плацебо, ранитидина или омепразола. В целом частота нежелательных реакций, которые можно связать с приемом препарата, составила менее 5% [97]. Следовательно, рабепразол по спектру и частоте побочных эффектов сопоставим с другими ИПН.

Как показали два крупных двойных слепых многоцентровых исследования [98,99], нежелательные явления при лечении ГЭРБ эзомепразолом в дозах 20 и 40 мг/сут и омепразолом 20 мг/сут в течение 8 недель встречались с равной частотой. В целом они наблюдались у 15,3% пациентов, получавших эзомепразол 40 мг/сут (п=1216), и 15,1% пациентов, получавших омепразол (п=1209) [99]; приблизительно 2% пациентов в каждой группе прекратили лечение из-за нежелательных явлений [98]. Среди побочных эффектов чаще всего встречались головная боль, боль в животе, диарея, тошнота и инфекции дыхательных путей. При поддерживающей терапии ГЭРБ эзомепразолом в дозах 10, 20, 40 мг/сут или плацебо частота нежелательных реакций также была небольшой и не отличалась в исследуемых группах. Чаще всего больные жаловались на головную боль, инфекции дыхательных путей, синусит, метеоризм и диарею (рис. 2) [100,101].

При применении эзомепразола 20 и 40 мг или плацебо у больных с ГЭРБ по требованию частота нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей крови и мочи не различалась в трех группах [102,103]. Все это свидетельствует о том, что эзомепразол по безопасности не только не уступает омепразолу, но оказывается даже в чем-то лучше его, так как в процитированных выше исследованиях была показана сопоставимая безопасность эзомепразола 40 мг/сут и омепразола 20 мг/сут.

Таблица 5. Частота нежелательных явлений при лечении рабепразолом или плацебо [96]
.Рабепразол 10
мг/сут (n=95)
Рабепразол 20
мг/сут (n=94)
Плацебо
(n=99)
Диарея20%26%10%
Головная боль20%18%10%
Фарингит20%18%6%
Тошнота11%18%5%
Ринит24%18%12%
Гриппоподобный синдром13%17%6%
Боли в животе18%13%3%
Синусит6%13%6%
Рвота3%11%6%
Боли в спине13%10%4%
Бессонница7%10%1%

Примечание: *р<0,05 по сравнению с плацебо

Рис. 2. Частота основных нежелательных явлений (%) у 808 больных, принимавших эзомепразол 40 мг/сут 12 мес [12]

Рис. 2. Частота основных нежелательных явлений (%) у 808 больных, принимавших эзомепразол 40 мг/сут 12 мес [12]

Таким образом, ИПН, являясь самыми эффективными ингибиторами желудочной секреции и препаратами выбора для лечения кислотозависимых заболеваний, демонстрируют очень высокий уровень безопасности, что позволяет использовать их для поддерживающей терапии или терапии по требованию неограниченно долго.

Литература

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. M.: Академкнига, 2001, 304 с.

2. Pospai D., Cadiot G., Vissuzaine С. et al. Fundic mucosa of GERD patients continuously treated with ranitidine: comparison with оmeprazole-treated patients and controls. Gastroenterology, 1995, 108 (Suppl.), 194.

3. Klinxenberg-Knol E., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology, 2000,118 (4), 661-669.

4. Arroyo Villarino M., Lanas Arbeloa A., Esteva Diaz F. et al. Effects of long-term treatment with lansoprazole and omeprazole on serum gastrin and the fundic mucosa. Rev. Esp. Enferm. Dig., 1997, 89 (5), 347-356.

5. Eissele R., Brunner G., Simon B. et al. Gastric mucosa during treatment with lansoprazole: Helicobacter pylori is a risk factor for argyrophil cell hyperplasia. Gastroenterology, 1997, 112 (3), 707-717.

6. Stolte M., Meining A et al. Treatment with lansoprazole also induces hypertrophy of the parietal cells of the stomach. Pathol. Res. Pract, 2000, 196 (1), 9-13.

7. Brunner G., Harke U. Long-term therapy with pantoprazole in patients with peptic ulceration resistant to extended high-dose ranitidine treatment. Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8 (Suppl. 1), 59-64.

8. Van Rensburg C., Honiball P., Van Zyl J. et al. Safety and efficacy of pantoprazole 40 mg daily as relapse prophylaxis in patients with healed reflux oesophagitis - a 2-year follow-up. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13 (8), 1023-1028.

9. Humphries T. Rabeprazole sodium: is it possible to improve the benefit risk equation for proton pump inhibitors (PPI)? Gut 1996, 39, A777.

10. Dekkers C. et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in the treatment of erosive or utcerative gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, 49-57.

11. Humphries Т., Rjndi G., Fiocca R. Argyrophil ECL ceil histology in the gastric corpus and antrum in 243 patients taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year [abstract]. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 1637.

12. Maton P., Vakil N., Levine J. et al. Safety and efficacy of long term esomeprazole therapy in patients with healed erosive oesophagitis. Drug Saf, 2001, 24, 625-635.

13. Genta R., Magner D., D'Amico D. Safety of long-term treatment with a new PPI, esomeprazole in GERD patients. Gastroenterology, 2000, 118, A16.

14. Genta R., Rindi G., Fiocca R. et al. Effects of 6-12 months of esomeprazole treatment on the .gastric mucosa. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (6), 1257-1265.

15. Proton pump inhibitor relabeling for cancer risk not warranted. FDC Pink 1996, 58, 1-2.

16. El-Nujumi A., Williams C. et al. Eradicating Helicobacter pylori reduces hyper-gastrinaemia during long term omeprazole treatment. Gut, 1998, 42, 159-165.

17. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16 (2), 167-180.

18. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole. Clin. Pharmacokinet., 1996, 31, 9-28.

19. Anderson T.t Lagerstrom P., Unge P. A study of the interaction between omeprazole and phenytoin in epileptic patients. Ther. Drug Monit., 1990, 12, 329-333.

20. Pritchard P., Walt R., Kitchingman D. et al. Oral phenitoin pharmacokinetics during omeprazole therapy. Br. J. Clin. Pharmacol., 1987, 24, 543-545.

21. Sutfin Т., Bahner K., Bostrom H. et al. Stereo selective interaction of omeprazole with warfarin in healthy men. Ther. Drug. Monit., 1989, 11, 176-184.

22. Unge P., Svedgerg L. et al. A study of the interaction of omeprazole and warfarin in anticoagulated patients. Br. J. Clin. Pharmacol., 1992, 34, 509-512.

23. De Noon J., Thijssen H., Beysens A., van Bortel L. No effect of short-term omeprazole intake on acenocumarol pharmacokinetics and pharmacodynamics. Br. J. Clin. Pharmacol., 1997, 44, 399-401.

24. Andersson Т., Andren K., Cederberg C. et al. Effects of omeprazole and cimetidine on plasma diazepam levels. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1990, 39, 51-54.

25. Gugler R., Jensen J. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism. Gastroente-rology, 1985, 89, 1235-1241.

26. Jack D. Handbook of pharmacokinetic data. Macmillan, New York, 1992.

27. Greenbiatt D., Abernethy D., Morse D. et al. Clinical importance of the interaction of diazepam and cimetidine. N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1639-1643.

28. Naidu M., Shobha J., Dixit V. et al. Effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of carbamazepine. Drug Invest., 1994, 7, 8-12.

29. Bottiger У., Bertilsson L. No effect on plasma carbamazepine concentration with concomitant omeprazole treatment. Clin. Drug Invest., 1995, 9, 180-181.

30. Gustavson L., Kaiser J., Edmonds A. et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 2078-2083.

31. Xiaodong S., Gatti G., Bartoli A- et al. Omeprazole does not enhance the metabolism of phenacetin, a marker of CYP12A activity, in healthy volunteers. Ther. Drug Monit., 1994, 16, 248-250.

32. Meyer U. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drags. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 8 (Suppl. 1), S21-S25.

33. Walker S. et al. Effect of omeprazole on nocturnal intragastric pH in cirrotics with inadequate antisecretory response to ranitidine. Digestion, 1991, 48, 179-184.

34. Andersson Т., Olsson R., Regardh С et al. Pharmacokinetics of [NC]omeprazole in patients with liver cirrhosis. Clin. Pharmacokinet., 1993, 24, 71-78.

35. Rinetti M., Regazzi M., Villani P. et al. Pharmacokinetics of omeprazole in cir-rhotic patients. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1991, 41, 420-422.

36. Naesdal J., Andersson T. et al. Pharmacokinetics of [NC]omeprazole in patients with impaired renal function. Clin. Pharmacol. Ther., 1986, 40, 344-351.

37. Benet L., Zech K. Pharmacokinetics — a relevant factor for the choice of a drug? Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8 (Suppl. 1), 25-32.

38. Ко J., Sukhova N. et al. Evaluation of omeprazole and lansoprazole as inhibitors of cytochrome P450 isoforms. Drug Metab. Dispos., 1997, 25 (7), 853-862.

39. St Peter J. et al. The effects of lansoprazole on the disposition of antipyrine and indocyanine green in normal human subjects. Am. J. Then, 1995, 2, 561-568.

40. Karol M. et al. Lack of interaction between lansoprazole and propranolol, a pharmacokinetic and safety assessment. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40 (3), 301-308.

41. Karol M. et al. Lack of pharmacokinetic interaction between lansoprazole and intravenously administered phenytoin. J. Clin. Pharmacol., 1999, 39, 1283-1289.

42. Sanaka M., Kuyama Y., Mineshita S. et al. Pharmacokinetic interaction between acetaminophen and lansoprazole. J. Clin. Gastroenterol., 1999, 29 (1), 56-58.

43. Grarmeman G., Karol M., Locke С Pharmacokinetic interaction between lansoprazole and theophylfine. Ther. Drug Monit., 1995, 17, 460-464.

44. Kokufu Т., Шага N., Sugioka N. et al. Effects of lansoprazole on pharmacokinetics and metabolism of theophylline. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1995, 48, 391-395.

45. Dilger K. et al. Lack of drug interaction between omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and theophylline. Br. J. Clin. Pharmacol., 1999, 48 (3), 438-444.

46. Pan W. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline. Aliment. Pharmacol. Then, 2000, 14 (3), 345-352.

47. Karol M. et al. Evaluation of interaction potential between lansoprazole and clarithromycin (Biaxin) in normal subjects. Am. J. Gastroenterol., 1995, 90, 1583.

48. Cavanaugh J., Karol M. Lack of pharmacokinetic interaction after administration of lansoprazole or omeprazole with prednisone. J. Clin. Pharmacol., 1996, 36, 1064-1071.

49. Girre C, Coutelle C. et al. Lack of effect of lansoprazole on pharmacokinetics of ethano! in male volunteers. Gastroenterology, 1994, 106 (Suppl.), A504.

50. Fuchs W., Sennewald R., Kiotz U. Lansoprazole does not affect the bioavailabili-ty of oral contraceptives. Br. J. Clin. Pharmacol., 1994, 38, 376-380.

51. Spencer C, Fauids D. Lansoprazole: a reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy in acid related disorders. Drugs, 1994, 48, 404-430.

52. Danz-Neeff PL, Brunner G. Comparative kinetic studies with the three proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole in patients with complete liver cirrhosis. Gastroenterology, 1996, 110 (Suppl.), A90.

53. Siringo S. et al. Pharmacokinetic of lansoprazole in cirrhotics with different degree of liver function deragement. Gastroenterology, 1995, 108 (Suppl.), A221.

54. Karol M., Machinist J. et al Lansoprazole pharmacokinetics in subjects with various degrees of kidney function. Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61, 450-458.

55. Hartmann M. et al. Lack of interaction between pantoprazole and digoxin at therapeutic doses in man. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther, 1996, 34 (1 Suppl.), S67-71.

56. Bliesath H. et al. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady-state conditions. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 34 (1 Suppl.), S81-5.

57. Pan W., Goldwater D., Zhang Y. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14 (3), 345-352.

58. Gugler R., Hartmann M. et al. Lack of pharmacokinetic interaction of pantoprazole with diazepam in man. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996, 42 (2), 249-252.

59. Duursema L. et al. Lack of effect of pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin. Br. J. Clin. Pharmacol., 1995, 39, 700-703.

60. Bliesath H. et al. Lack of pharmacokinetic interaction between pantoprazole and diclofenac. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 34 (1 Suppl.), S76-S80.

61. Middle M., Muller F. et al. No influence of pantoprazole on the pharmacokinetics of phenytoin. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther, 1996, 34(1 Suppl.), S72-S75.

62. Huber R., Bliesath H. et al. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 36 (10), 521-524.

63. Koch H., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pantoprazole has no influence on steady state pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 34 (10). 420-423.

64. Middle M, Muller F. et al. Effect of pantoprazole on ovulation suppression by a low-dose hormonal contraceptive. Clin. Drug Invest., 1995, 9, 54-56.

65. Teyssen S., Singer M., Heinze H. et al. Pantoprazole does not influence the pharmacokinetics of ethanol in healthy volunteers. Gastroenterology, 1996, 110, A277.

66. Breuel H., Hartmann M., Bondi S. et al. Pantoprazole in the elderly: No dose-adjustment. Gut, 1994, 35 (Suppl. 4), A77.

67. Brunner G., Chang J., Hartmann M. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in patients with liver cirrhosis. Med. Klinik, 1994, 89 (Suppl. 1), 189.

68. Lins R. et al. Pharmacokinetics of the proton pump inhibitor pantoprazole in patients with severe renal impaiment. Gastroenterology, 1994, 106 (Suppl.), A126.

69. Branden M. et al. Interaction of human liver cytochromes P450 in vitro with LY307640, a gastric proton pump inhibitor. Pharmacogenetics, 1996, 6, 81-91.

70. Humphries Т., Nardi R. et al. Drug-drug interaction evaluation of rabeprazole sodium: a clean/expected slate?'[abstract]. Gut, 1996, 39 (Suppl. 3), A47.

71. Spera A., Menitt J., Keane W. et al. Rabeprazole 20 mg does not appear to require dosage adjustment in elderly patients or those with renal or hepatic disease. Digestion, 1998, 59 (Suppl. 3), 76.

72. Laurent A., Merritt G., Setoyama T. et al. Rabeprazole: pharmacokinetics and safety in the elderly. Clin. Geriatr, 1995, 7 (6), 27-33.

73. Keane W. et al. Rabeprazole: pharmacokinetics and tolerability in patients with stable, end-stage renal failure. J. Clin. Pharmacol., 1999, 39 (9), 927-933.

74. Hoyumpa A., Trevino-Alanis H-, Grimes I. et al. Rabeprazole: pharmacokinetics in patierits with stable compensated cirrhosis. Clin. Ther., 1999, 21 (4), 691-701.

75. Andersson Т., Hassan-Alin M. et ai. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin. Pharmacokinet., 2001, 40 (7), 523-537.

76. Hasselgren G., Hassan-Alin M., Andersson T. et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in the elderly. Clin. Pharmacokinet., 2001, 40 (2), 145-150.

77. Sjovall H., Hagman I., Holmberg J. Pharmacokinetics of esomeprazole in patients with liver cirrhosis. Gastroenterology, 2000, 118, A21.

78. Sjovall H., Bjomsson E. et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in patients with hepatic impairment. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002, 14 (5), 491-496.

79. Andersson Т., Hassan-Alin M. et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin. Pharmacokinet., 2001, 40 (6), 411-426.

80. Wilde M., McTavish D. Omeprazole: an update of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders. Drugs, 1994, 48, 91-132.

81. Anonymous. Losec * Capsules 10 mg, 20 mg and 40 mg. ABPI Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics. London: 1997, 77-78.

82. Brunner G., Athmarm C, Hollenz M. Experience with omeprazole in pregnancy [abstract]. Gastroenterology, 1997, 112 (Suppl.), 79.

83. Walan A., Joelson S. et al. Adverse event profile during long term treatment with omeprazole [abstract no. GO 193]. Gastroenterology, 1998, 114 (Suppl. A), A48.

84. Freston J., Rose P., Heller С et al. Safety profile of Lansoprazole: the US clinical trial experience. Drug Saf, 1999, 20 (2), 195-205.

85. Gerson L., Hatton В., Ryono R. et al. Clinical and fiscal impact of lansoprazole intolerance in veterans with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14 (4), 397-406.

86. Dobrilia G., Capurso L. Lansoprazole: an analysis of the clinical trials in the 3 years of 1997-1999. Recent. Prog. Med., 2000, 91 (4), 191-210.

87. Zimmermann A., Katona B. Lansoprazole: a comprehensive review. Pharmacotherapy, 1997, 17 (2), 308-326.

88. Leufkens H., Claessens A. et al. A prospective follow-up study of 5669 users of lansoprazole in daily practice. Aliment. Pharmacol. Ther, 1997, II (5), 887-897.

89. Claessens A., Heerdink E. et al. Safety review in 10,008 users of Lansoprazole in daily practice. Pharmacoepidemiology & Drug Saf., 2000, 9, 383-391.

90. Mossner J., Holscher A., Herz R., Schneider A. A double-blind study of pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis: a multicentre trial. Aliment. Pharmacol. Ther, 1995, 9 (3), 321-326.

91. Van Rensburg C, Honiball P., Van Zyl J. et al. Safety and efficacy of pantoprazole 40 mg daily as relapse prophylaxis in patients with healed reflux oesophagitis - a 2-year follow-up. Aliment. Pharmacol. Ther, 1999, 13 (8), 1023-1028.

92. Dibildox M., Almaguer L, Di Silvio M. et al. Safety and tolerance of pantoprazole in peptic disease. Invest. Med. Int., 1997, 24, 40-50.

93. Hahn E., Bossekert H., Dammann G. et al. Tolerability and safety profile of pantoprazole, based on 71906 patients. Am. J. Gastroenterol., 1997, 91, 1910.

94. Dammann H., Bethke Т.. et al. Effects of pantoprazole on endocrine function in healthy male volunteers. Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8 (5), 549-554.

95. Johnson D., Riff R., Perdomo C. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pump inhibitor [abstract no. G0875]. Gastroenterology, 1999, 116 (4).

96. Thjodleifsson В., Cockburn I. Review article: rabeprazole's tolerability profile in clinical trials. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13 (Suppl. 5), 17-23.

97. Langtry H., Markham A. Rabeprazole: a review of its use in acid-related gastrointestinal disorders. Drugs, 1999, 58 (4), 725-742.

98. Kahriias P., Falk G., Johnson D. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 1249-1258.

99. Richter J., Kahriias P., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, 656-665.

100.Johnson D., Benjamin S. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroe-sophageal reflux disease symptoms. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, 27-34.

101.Vakil N. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis. Aliment. Pharmacol. Ther.. 2001, 15, 927-935.

102.Talley N., Venables Т., Green J. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the lomg-tenn management of patients with endoscopy-negative GERD. Gastroenterology, 2000, US, A658.

103. Talley N.. Lauritsen K. et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a controlled trial of'on-demand' therapy for 6 months. Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15, 347-354.


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2004, 13 (1)



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.