Тогузова Д.А. Медикаментозная профилактика рецидивов гастродуоденальных кровотечений при язвенной болезни. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.47 - гастроэнтерология. ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва, 1997.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Тогузова Д.А.


Медикаментозная профилактика рецидивов гастродуоденальных кровотечений при язвенной болезни

Тогузова Д.А.

 

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проблема язвенной болезни, несмотря на достижения современной медицины, продолжает сохранять свою актуальность. В последние годы, в особенности в нашей стране, отмечается рост заболеваемости как самой болезнью, так и количества больных с осложнённым течением (Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., 1995). Одним из наиболее грозных и частых является язвенное кровотечение. Дуоденальная язва осложняется геморрагией в 25% случаев, а желудочная - в 14%. Из ежегодно впервые диагносцируемых язвенных заболеваний желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) около 20% связаны с кровотечением (Koksal H., 1993).

Актуальность язвенным геморрагиям придаёт как их частота, так и высокая летальность, которая составляет от 10 до 14% (Щёголев А.А., 1993). В сохранении столь значительного уровня смертности имеют значение несколько аспектов, одними из которых являются повторные кровотечения, возраст больных (60 и более лет), зачастую отсутствие возможности проведения необходимой операции в "холодный" период, т.е. в более отдалённый от момента остановки кровотечения период времени. По сведениям различных авторов, рецидивы геморрагии развиваются у 9-27% пациентов (ЕII С, 1995).

Оперативному вмешательству обычно подвергается 10-12% больных с гастродуоденальным кровотечением (Thon К., 1992). Летальность наиболее высока при экстренных операциях на высоте профузного кровотечения и в связи с рецидивом кровотечения, когда смертность доходит до 37,2-73% (Хачиев Л.Г., Маликов Ю.П., 1990).

В отдалённый период риск рецидива геморрагии в 2-3 раза выше у имевших кровотечение в сравнении с больными с неосложнённым течением заболевания (Madsen M.R., Fischer С, Thomsen H., 1995).

Таким образом, существует необходимость эффективной консервативной профилактики рецидивов язвенных гастродуоденальных кровотечений. Эту задачу невозможно решить без правильного понимания этиологии, патогенеза как самой язвенной болезни, так и развития её осложнений.

Ключевым механизмом в язвообразовании рассматривается соляная кислота, которая играет важнейшую роль не только в патогенезе, но и оказывает влияние на течение заболевания.

Основой консервативной терапии язвенных гастродуоденальных кровотечений является антисекреторная терапия. При снижении желудочной кислотности до значений рН 7,0 создается возможность прекращения перехода пепсиногена в пепсин под воздействием соляной кислоты, что влечёт за собой отсутствие протеолитического воздействия пепсина на образующийся в источнике кровотечения тромб и предупреждение рецидива кровотечения (Lacroix J., Infante-Rivard С. et al., 1989). Подобных условий можно добиться использованием современных антисекреторных препаратов.

В настоящее время установлено, что геликобактерная инфекция вызывает гистологически подтверждённый гастрит и дуоденит, а также участвует в патогенезе язвенной болезни (Wyatt J.I., 1989). Рядом авторов обнаружено позитивное влияние эрадикации Нр на снижение количества рецидивов геморрагических осложнений язвенной болезни (Jaspersen D., Koerner Т. et al., 1995). Однако отсутствуют детальные сведения о влиянии эрадикационной терапии на скорость рубцевания язвенного дефекта, особенности состояния гастродуоденальной слизистой при геморрагических осложнениях заболевания в острый период, после лечения и в отдалённом периоде.

Отсутствуют сведения о интрагастральной кислотности и её суточной динамике у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением. Также на сегодняшний день отсутствует адекватная и оптимальная схема применения фамотидина у больных с геморрагическими осложнениями язвенной болезни, подтверждённая проведением суточного мониторирования интрагастральной кислотности.

Представляет интерес состояние факторов гемостаза у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением и у больных, имеющих в анамнезе геморрагические осложнения.

Целью настоящей работы явилось: на основании изучения роли ацидопептического фактора и персистенции Нр в развитии повторных гастродуоденальных кровотечений при язвенной болезни, а также влияния медикаментозной терапии на основные звенья её патогенеза, разработка методики комплексного лечения по профилактике язвенных кровотечений.

Основные задачи исследования:

1. Исследовать суточный ритм интрагастральной кислотности у больных ЯБЖ и ЯБДПК, осложненной кровотечением в сравнении с неосложненным течением заболевания; определить влияние пола, возраста, длительности заболевания и микробного обсеменения слизистой оболочки геликобактер пилори (Нр) на показатели и динамику интрагастральной кислотности.

2. Разработать схему использования фамотидина в течение суток у больных язвенным гастродуоденальным кровотечением с целью поддержания постоянных щелочных значений интрагастральной рН, для чего изучить продолжительность латентного периода, времени действия при однократном введении фамотидина у больных язвенным кровотечением, а также сравнить устойчивость поддержания необходимых значений рН в различных режимах введения в течение суток. Оценить влияние пола, возраста, локализации язвенного дефекта, длительности заболевания на эффективность используемого фамотидина.

3. Выявить зависимость между эффективностью используемого в течение суток фамотидина и уровнем базальной секреции, суточной динамикой интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением.

4. Исследовать особенности анамнеза заболевания, локализации язвенного дефекта, характера сопутствующего гастрита и дуоденита у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением с наличием геликобактер пилори.

5. Изучить связь между элиминацией Нр и количеством ранних и отдаленных рецидивов геморрагии, особенности регресса субъективных и объективных признаков заболевания, динамику ЯБЖ и ЯБДПК, осложненной кровотечением в течение последующего года наблюдения в сравнении с группой больных, не получавших эрадикационной терапии.

6. Оценить состояние ряда факторов гемостаза на 14-й день после кровотечения и при рецидиве язвенной болезни с геморрагическим осложнением в анамнезе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА состоит в том, что с использованием метода суточного мониторирования интрагастральной кислотности впервые выявлены особенности уровня и динамики желудочной кислотности больных ЯБЖ и ЯБДПК, осложненной кровотечением в отличие от больных язвенной болезнью с неосложненным течением заболевания. Выявлен период наиболее высокой в течение суток интрагастральной кислотности. Изучены особенности динамики кислотности в зависимости от локализации язвенного процесса (ЯБЖ и ЯБДПК), а также от пола, возраста, длительности заболевания, наличия Нр.

С целью профилактики рецидива кровотечения разработана схема введения фамотидина у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, для чего изучены особенности фармакологической эффективности препарата у данной категории больных в зависимости от локализации процесса, пола, возраста больного, длительности заболевания, уровня базальной секреции и суточной динамики кислотности. Впервые определен наиболее устойчивый период интрагастральной кислотности к воздействию блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Выявлено наличие больных имеющих крайне низкий ответ на введение блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

В отличие от литературных данных, обнаружен значительно более высокий процент лице первым проявлением заболевания геморрагией. У большинства этих больных имеются анамнестические признаки хронического гастрита, гастродуоденита, возможно легкого течения язвенной болезни, которые, из-за отсутствия лечения, в конечном итоге, привели к развитию кровотечения.

Установлена роль ранней антигеликобактерной терапии, сочетанной с антисекреторной, в резком снижении количества ранних и поздних рецидивов геморрагии, ускорении темпов рубцевания язвенного дефекта, резком снижении частоты рецидива язвенной болезни и повторных геморрагии в течение последующего года.

Впервые выявлено наличие глубоких нарушений в системе гемостаза, создающих условия для рецидива кровотечения на 14-й день от эпизода кровотечения и у больных в период рецидива язвенной болезни с геморрагическим осложнением в анамнезе.

Таким образом, выявлены возможные причины развития и повтора геморрагии и в соответствии с этим разработаны основные принципы медикаментозной профилактики рецидивов язвенных гастродуоденальных кровотечений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отношение к практической медицине, а именно к лечению язвенных гастродуоденальных кровотечений.

На основе изучения особенностей суточной интрагастральной кислотности, фармакологической эффективности фамотидина, роли геликобактерной инфекции, изменения состояния системы гемостаза, была разработана научно обоснованная медикаментозная профилактика повторных гастродуоденальных кровотечений.

Апробация работы. Основные положения были изложены и обсуждены на объединённой научно - практической конференции кафедр гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, кафедры госпитальной хирургии N1 лечебного факультета РГМУ, гастроэнтерологических, терапевтических, хирургических отделений больницы №2 ЛДО МЗ России 3 июля 1997.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, перечень которых приводится в конце автореферата.

Структура и объём работы. Диссертация написана на русском языке, изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, описания и обсуждения результатов собственного исследования, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 98 отечественных и 229 зарубежных источников.

 

Материал и методы исследования

Обследовано 168 больных ЯБЖ и ЯБДПК, осложнённой кровотечением. Контрольную группу составили 30 больных ЯБДПК с неосложнённым течением заболевания.

В основной группе число больных с ЯБЖ составило 54 (32,2%), с ЯБДПК - 114 (67,8%). Все исследуемые подразделены на возрастные группы: от 18 до 39 лет - 50 (29,7%), от 40 до 59 лет - 69 (41%), 60 и более лет - 49 (29,3%) пациентов. При анализе продолжительности заболевания выделялись больные с впервые выявленной язвенной болезнью - их было 67 (39,8%), с анамнезом заболевания от 1 до 5 лет - 61 (36,3%) больных и более 5 лет - 40 (23,8%) пациентов. Число больных, у которых кровотечение было: впервые - 90 (53,5%), повторно - 69 (41%), и более двух - 9 (5,5%). Тяжесть последнего кровотечения: лёгкая - у 70 (23,8%), средней тяжести - у 94 (55,9%), тяжёлая - у 34 (20,3%). Геликобактерная инфекция обнаружена у 156 (92,8%), отсутствовала - у 12(7,2%).

Диагноз подтверждался ЭГДС с обнаружением язвенного дефекта в желудке или двенадцатиперстной кишке. Оценивался риск рецидива геморрагии (И.И. Затевахин, А.А. Гринберг, А.А. Щёголев, 1995 г.). По показаниям проводилась эндоскопическая остановка кровотечения или эндоскопическая профилактика его рецидива. Тяжесть геморрагии оценивалась по трёхстепенной схеме А.И. Горбашко. Профилактика рецидива кровотечения осуществлялась использованием антисекреторного препарата - блокатора Н2-рецепторов гистамина обкладочной клетки - фамотидина в виде его парентеральной формы с дальнейшим переходом при улучшении состояния на таблетированную. Использовался фамотидин, выпускаемый венгерской фирмой "Гедеон Рихтер" под названием квамател. При улучшении состояния больного проводилось суточное мониторирование интрагастральной кислотности с помощью аппарата "Гастроскан - 24". При оценке суточной динамики желудочной кислотности учитывалось среднее рН в течение суток, в пищеварительный период, в межпищеварительный период, в течение дня, ночи и в периоды ночи - с 20.00 до 00.00 - первый период; с 00.00 до 04.00 - второй период; с 04.00 до 08.00 - третий период.

В первой группе больных (46 пациентов) проводилось одно суточное мониторирование с исследованием суточной динамики интрагастральной кислотности. Во второй группе (36 пациентов) - одно суточное мониторирование с исследованием эффективности кваматела. В третьей, включившей 12 больных, мониторирование применялось дважды - первое с изучением суточной динамики интрагастральной кислотности и повторно с введением кваматела. Оценивалась зависимость эффективности кваматела от суточной динамики интагастральной кислотности. У 109 больных определялось влияние геликобактерной инфекции на течение язвенной болезни, осложнённой кровотечением. Эрадикационная терапия заключалась в получении в течение 10 дней де-нола по 120 мг 4 раза в день, метронидазола по 250 мг 4 раза в день и оксациллина по 500 мг 4 раза в день, которая проводилась параллельно с антисекреторной терапией. Затем в течение последующего года продолжался приём поддерживающей дозы кваматела. При оценке эффективности лечения учитывались такие критерии, как отсутствие рецидива кровотечения, динамика состояния язвенного дефекта и окружающей слизистой на четвёртый день день от остановки кровотечения, на 14-й день от начала эрадикационной терапии и на 27-28-й день лечения. Контроль эрадикационной терапии осуществлялся ЭГДС через 4 недели после окончания антигеликобактерной терапии с выявлением Нр. Данный контроль прошёл 81 пациент.

При ЭГДС оценивалась активность гастрита и дуоденита, где выделялись три степени активности воспаления слизистой. Для диагностики Нр-инфекции использовался морфологический и биохимический методы. При оценке эффективности препарата оценивался латентный период (время от введения препарата до подъёма интрагастральной рН до 4,0 и 7,0); устойчивость поддержания постоянных значений рН (подсчёт количества и длительности падений значений рН); продолжительность действия препарата. Оптимальными значениями интрагастральной рН для профилактики рецидива принят уровень рН 7,0.

Изучалось состояние системы гемостаза с исследованием продуктов деградации фибрина, протромбиновой активности, тромбинового времени, активированного парциального тромбопластинового времени, концентрация фибриногена в плазме, активность фибриназы, фибринолитическая активность, этаноловый тест, индекс активации антитромбина III, антитромбиновый резерв плазмы.

 

Результаты исследования

В результате проведённых исследований обнаружено, что средний суточный уровень внутрижелудочной кислотности значительно выше у больных ЯБДПК, осложнённой кровотечением, чем у пациентов с неосложнённым течением заболевания и составил соответственно 33,2 ммоль/л и 20,2 ммоль/л. У больных с осложнённым течением болезни значительно более высокий уровень интрагастральной концентрации водородных ионов в пищеварительный период и в первую половину ночи - с 20.00 до 00.00, тогда как пик гиперсекреции у больных с неосложнённой формой ЯБДПК приходится на вторую половину ночи - с 00.00 до 04.00. В третью половину ночи - с 04.00 до 08.00 у пациентов с ЯБДПК, осложнённой кровотечением отмечается значительное снижение интрагастральной кислотности (табл.1).

При сравнении особенностей интрагастральной кислотности при ЯБЖ, осложнённой кровотечением и ЯБДПК, осложнённой кровотечением установлено, что у больных с ЯБЖ в отличие от ЯБДПК более низкий уровень концентрации водородных ионов в течение суток и ночи. Однако имеет место высокая, практически одинаковая концентрация водородных ионов в пищеварительный период и в период ночи с 20.00 до 00.00 с её снижением к концу ночи.

Таблица 1. Средние показатели интрагастральной кислотности у больных ЯБДПК, осложнённой кровотечением и ЯБДПК с неосложнённым течением заболвания.

Временные интервалы Средняя интрагастральная концентрация водородных ионов (ммоль/л) Р
ЯБДПК, осл. кровотечением ЯБДПК, с неосложнённым течением
1. Сутки 33,2±3,2 20,2±2,3 <0,05
2. День 23,3±4,5 19,9±3,5 >0,05
3. Пищеварит. период 14,7±2,1 3,6±1,1 <0,05
4. Межпищеварит. период 32,6±4,3 39,5±5,3 >0,05
5. Ночь 53,01±2,3 39,5±5,3 <0,05
а.) 20.00 - 00.00 65,4±7,5 43,6±7,7 <0,05
б.) 00.00 - 04.00 54,2±3,5 58,5±4,1 >0,05
в.) 04.00 - 08.00 39,4±7,2 30,4±5,8 >0,05

Примечание: Р - достоверность различий результатов исследования между сравниваемыми группами

Определён период наибольшей желудочной кислотности у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением - с 18-19 до 01-02 часов.

Не выявлено влияния возраста, длительности заболевания и микробного обсеменения Нр на показатели интрагастральной кислотности в течение суток у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением. Однако у лиц мужского пола, в отличие от женщин, значительно более высокие значения интрагастральной кислотности в течение ночи и в периоды ночи с 00.00 до 08.00, но в отрезок ночи с 20.00 до 00.00 значения гиперсекреции у мужчин и женщин одинаковы.

С целью выработки оптимальной схемы применения фамотидина для поддержания постоянных значений интрагастральной рН 7,0 и выше в течение суток у больных язвенным кровотечением, исследовалась различная кратность введения препарата под контролем суточного мониторирования интрагастральной кислотности.

При внутривенном струйном введении 20 мг кваматела средняя продолжительность латентного периода достижения значений рН 4,0 составила 60±35 мин., значений рН 7,0 - 85±35 мин. Средняя продолжительность периода действия с рН 4,0 и выше - 7 часов ± 40 мин., значений рН 7,0 и выше - 6 часов ± 30 мин.

При введении кваматела в дневное и ночное время суток обнаружены значительные различия в длительности латентного периода и периода действия, а также устойчивости поддержания постоянных значений рН. Продолжительность латентного периода значений рН 4,0 при внутривенном струйном введении 20 мг кваматела в дневное время суток составила 105±35 мин., а в ночное время - 50±25 мин. Для достижения значений рН 7,0 в дневной период - 110±40 мин., в ночной - 70±30 мин. Время действия препарата в дневной период суток равнялось 5 час. ± 45 мин., а в ночной - 9 часов 30 мин. ± 55 мин. Процент времени с рН 4,0 и выше в период действия кваматела - 77% в дневное время, а ночью - 95%; с рН 7,0 и выше в дневной отрезок суток - 71%, а в ночной - 91%. Имеются различия в количестве и длительности падений значений рН в период действия препарата в дневное и ночное время. Поддержание необходимых постоянных значений рН более устойчиво ночью.

При восьмичасовом интервале введения 20 мг кваматела в течение суток процент времени с рН 4,0 и выше составил 76%, с рН 7,0 и выше -54%. Падения значений рН от 7,0 до 4,0: общее их количество равнялось 26, средняя продолжительность - 15 мин., минимальная продолжительность падений - 1 мин., максимальная - 25 мин. Колебания значений рН ниже 4,0: общее количество - 12, средняя их продолжительность - 35 мин., минимальная - 10 мин., максимальная - 150 мин.

При шестичасовом интервале введения 20 мг кваматела в/в струйно процент времени с рН 4,0 и выше - 98%, процент времени с рН 7,0 и выше - 82%. Общее количество падений от 7,0 до 4,0 равнялось 18, средняя их продолжительность - 8 мин., минимальная - 1 мин., максимальная - 15 мин. Количество падений рН ниже 4,0 составила 5, средняя их продолжительность - 5 мин., минимальная - 1 мин., максимальная - 25 мин.

Пол, возраст, локализация язвенного дефекта, длительность заболевания не оказывают влияния на показатели интрагастральной кислотности при введении кваматела.

При двухкратном мониторировании интрагастральной кислотности выявлено: у пациентов, имевших нормальные значения базальной секреции при восьмичасовом интервале введения 20 мг кваматела в/в струйно процент времени с рН 4,0 и выше - 82%, а с рН 7,0 и выше - 68%; у лиц с состоянием гиперацидности средний процент времени при восьмичасовом интервале имел значения с рН 4,0 и выше - 71%, с рН 7,0 и выше - 40%. При шестичасовом интервале введения средний процент времени с рН 4,0 и выше у больных с нормальной базальной секрецией отмечен в 100%, а при наличии гиперацидности - 96%; процент времени с рН 7,0 и выше соответственно - 92% и 72%.

Выявлен наиболее устойчивый к воздействию фамотидина период гиперацидности у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением с 19 час. 30 мин. ± 1 час 35 мин. до 00 час. 45 мин. ± 1 час 35 мин. Обнаружены больные с практически отсутствием ответа на введение фамотидина.

При приёме таблетированной формы кваматела в дозе 20 мг в восьмичасовом интервале приёма процент времени с рН 4,0 и выше - 75%, с рН 7,0 и выше - 48%. При шестичасовом периоде процент времени с рН 4,0 и выше соответствовал 98%, с рН 7,0 и выше - 86%. Также количество и продолжительность падений значений рН имели меньшие значения при шестичасовом интервале приёма. Увеличение дозы вводимого препарата не оказывало значительного влияния на длительность действия лекарственного средства.

При исследовании влияния раннего начала антигеликобактерной терапии в дополнение к антисекреторной, сравнивались две группы больных - получавших антигеликобактерную терапию в сочетании с антисекреторной (109 больных) и получавших только антисекреторную терапию (47 пациентов). Заметной разницы в динамике стигмат на второй день от остановки кровотечения и начала антигеликобактерной терапии в основной и контрольной группах не замечено. В обеих группах отсутствовал рецидив кровотечения.

На 4-5-е сутки в основной группе отсутствовал рецидив геморрагии и регрессировали все эндоскопические стигматы кровотечения. В контрольной группе имел место рецидив геморрагии у одного больного, имевшем при поступлении сгусток, закрывающий язву и у одного больного имевшего видимые сосуды в дне язвы. Все остальные признаки кровотечения также регрессировали.

На 14-й день лечения в основной группе заметно значительное превалирование скорости регресса как клинических признаков обострения язвенной болезни, так и скорости формирования рубца на месте язвенного дефекта и темпов снижения активности гастрита и дуоденита.

На 27-28 день лечения (табл. 2) по прежнему темпы регресса клинических признаков, формирования рубца и снижения активности сопутствующего гастрита и дуоденита практически в 2-3 раза выше в основной группе. Однако в обеих группах больных заметна большая активность формирования рубца при более низких темпах регресса активности гастрита и дуоденита. На 14-й и 27-28-й день лечения в обеих группах отсутствовал рецидив геморрагии.

Контрольное исследование элиминации Нр прошел 81 пациент. Нр отсутствовал у 21 (77,7%) из 27 с ЯБЖ и 48 (88,8%) из 54 с ЯБДПК. В течение последующего года наблюдения рецидив язвенной болезни имел место в группе с элиминированной Нр-инфекцией - у 16 (23,1%) и у 61 (88,4%) он отсутствовал. Отсутствовал рецидив кровотечения. В Нр-позитивной группе из 47 больных рецидив заболевания был у 40 (85,1%) и у 8 (17,0%) он отсутствовал. Рецидив кровотечения - у 6 (12,7%) больных.

При детальном изучении в Нр-негативной группе среди больных ЯБЖ (21 больной) рецидив язвенной болезни у 6 (8,6%), из них один рецидив - у 4 (5,7%) больных, два - у 2 (2,8%), более двух рецидивов не отмечено. Обострение заболевания отсутствовало у 15 (21,7%). У больных ЯБДПК с Нр-негативным тестом (48 больных) рецидив наблюдался у 10 (14,4%), из них один - у 7 (10,1%) и два - у 3 (4,3%). Большее количество рецидивов в течение года не замечено. Рецидив болезни отсутствовал у 38 (55,0%).

В группе с Нр-позитивными тестами среди пациентов с ЯБЖ (17 больных) у 14 (29,7%) в течение года обострилась болезнь, причём у 7 (14,8%) один раз, дважды - у 5 (10,6%) и более двух раз - у 2 (4,2%). Рецидив заболевания отсутствовал у 2 (4,2%) пациентов. Среди больных с ЯБДПК (30 пациентов) с Нр-позитивным тестом рецидив заболевания наблюдался у 26 (55,8%), из них однажды в течение года - у 12 (25,55), дважды - у 10 (21,2%) и более двух раз - у 4 (8,3%). Отсутствовал - у 5 (10,65) больных. Кровотечение имело место у 4 (8,5%) больных.

При исследовании системы гемостаза у 20 больных на 14-15 день от эпизода кровотечения отмечены нарушения в системе гемостаза с гиперкоагуляцией I фазы свёртывания у 12 (60%), а также II и III фаз у 4 (20%) обследованных. Наличие повышенного содержания ПДФ и положительный этаноловый тест, подтверждающие наличие ДВС-синдрома. Снижение индекса активации антитромбина III и антитромбинового индекса плазмы, указывающие на наличие коагулопатии потребления. Имеет место повышение фибринолитической активности.

Таблица 2. Динамика клинических и эндоскопических признаков в основной и контрольной группах на 27 - 28 день терапии.

Признак Основная группа (n-109) Контрольная группа (n-47)
ЯБЖ (n-35) ЯБДПК (n-74) ЯБЖ (n-17) ЯБДПК (n-30)
1. Клинические признаки:
а) боли в эпигастрии
- 3(2,7%) 1(2,1%) 7(14,8%)
б) тяжесть в эпигастрии 2(1,8%) 3(2,7%) 4(8,5%) 4(8,5%)
в) изжога 1(0,9%) 4(3,6%) 3(2,7%) 8(17,0%)
2. Эндоскопические признаки:
а) диаметр язвенного дефекта:
- - - -
сократился в 1/3 - - - -
сократился в 2 р. 3(2,7%) - 3(2,7%) 1(2,1%)
сократился в 3 р. 7(6,4%) 4(3,6%) 5(10,6%) 7(14,8%)
рубец 25(22,9%) 70(64,2%) 9(19,1%) 22(20,1%)
б) активность гастрита и дуоденита:
1 степень
19(17,9%) 45(41,2%) 8(17,0%) 8(17,0%)
2 степень 15(13,7%) 27(24,7%) 7(14,8%) 13(11,9%)
3 степень 1(0,9%) 2(1,8%) 2(4,2%) 9(8,2%)

У 10 больных с рецидивом язвенной болезни, имевших в анамнезе кровотечение, выявлены глубокие нарушения в системе гемостаза, выражающиеся в активации I фазы свёртывания в 100% случаев и II и III фазы у части. Отмечается коагулопатия потребления, выражающаяся в снижении активации и резерва антитромбина III с наличием различных изменений фибринолитической активности.

 

Обсуждение

Результаты изучения суточной интрагастральной кислотности подтвердили важность этих исследований для больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением. Подобные сведения позволяют подобрать адекватную дозу антисекреторных препаратов и определить наиболее эффективный режим их введения с учётом суточной динамики интрагастральной кислотности. С другой стороны, эти сведения могут использоваться в уточнении причин развития язвенного гастродуоденального кровотечения, а также выяснении не всегда эффективной консервативной терапии язвенной болезни.

Определен высокий уровень интрагастральной кислотности, который является одной из причин развития геморрагического осложнения язвенной болезни, а также период суток с наибольшим риском развития кровотечения.

Сохраняющиеся высокие значения интрагастральной кислотности в пищеварительный период у лиц с геморрагическими осложнениями говорит о низком буферном действии пищи. Следовательно, процессы, поддерживающие желудочную гиперацидность являются более устойчивыми, чем у лиц с неосложнённым течением заболевания. Возможно, имеет место выраженная вагусная активность или же наличие длительной гипергастринемии, нарушение ингибиторного механизма продукции гастрина, повышение чувствительности париетальных клеток к гастрину и увеличение вагальных стимулов на приём пищи (Lam S.K., Isenberg J.I. et al., 1980).

Пик интрагастральной кислотности в первую половину ночи у больных с геморрагией говорит о том, что у больных с геморрагическим осложнением болезни имеет место не только выраженная и устойчивая гиперацидность, но и изменение ритма желудочной секреции. На основании этого можно предположить ещё и десинхронизацию регуляторных механизмов, срыв хронобиологических ритмов гастродуоденальной зоны у исследуемой категории больных. Ergun G.A. et Rigas В. сообщают об отсутствии циркадной периодичности у лиц с кровотечениями из верхних отделов гастродуоденального тракта, а в случаях кровотечений из нижних отделов циркадный ритм сохранялся. Можно предположить, что при обнаружении описанных особенностей суточной рН-граммы у больных с неосложнённой формой язвенной болезни, существует возможность развития язвенного кровотечения, в особенности у лиц с рецидивирующим течением заболевания.

Схожая динамика и высокий уровень интрагастральной кислотности у больных ЯБЖ и ЯБДПК, осложнённой кровотечением подтверждает положение о едином патогенезе язвенной болезни обеих локализаций, а также о едином механизме развития такого осложнения, как геморрагия.

Возможно, превалирование мужчин среди больных с язвенным гастродуоденальным кровотечением объясняется выявленным более высокими уровнем ночной кислотности.

Отсутствие во всех возрастных группах каких-либо различий в уровне и динамике интрагастральной кислотности указывает на наличие схожих патофизиологических особенностей у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением независимо от возраста и необходимости единой антисекреторной терапии, как и при неосложненной форме (Merki H.S., Fimmel C.J. et al., 1988).

Схожие значения интрагастральной кислотности при различной длительности анамнеза указывает на сохранение гиперсекреции соляной кислоты в течение всего периода заболевания и её ведущей роли в осложнении кровотечением.

Путём изучения продолжительности периода действия кваматела (фамотидин), сравнении значений при различных режимах его использования, нами установлена необходимость введения 20 мг препарата в шестичасовом интервале у больных язвенной болезнью, осложнённой кровотечением. Вероятно, необходимость столь частого введения кваматела связана с высокой и устойчивой интрагастральной кислотностью у больных с геморрагическим осложнением язвенной болезни.

Двое пациентов с практически отсутствием ответа на введение кваматела, подтверждают сведения части авторов (Bour В., Pariente E.A. et al., 1993; Collen M.J., Kalloo A.N., Sheridan M.J., 1993), что большее количество рефрактерных язв встречается среди пациентов, течение заболевания которых осложнилось гастродуоденальным кровотечением.

Получен высокий процент больных (40,3%) с впервые обнаруженной язвенной болезнью в связи с кровотечением. Наличие в анамнезе у подавляющего большинства этих больных "желудочных" жалоб, присутствие практически у всех геликобактер пилори, косвенно подтверждает мнение о имевшемся у них хроническом Нр-позитивном гастрите, приведшем в конечном итоге к язвенной болезни. У части больных для развития осложнения провоцирующим фактором явился психоэмоциональный стресс, имевший место уже на фоне клиники рецидива язвенной болезни. По мнению ряда авторов, инфицирование Нр ведёт к развитию гастродуоденита с повышенной интрагастральной кислотностью и последующим развитием язвенной болезни. Острые воздействия извне, такие как курение, стрессы и т.д., нарушают баланс между защитными и агрессивными факторами желудка и ведут к ульцерации (Sonnenberg A., 1992). Возможно, делая вывод из нашей работы, не только к ульцерации, но и осложнению язвенной болезни геморрагией. Так, при сравнении частоты предыдущих кровотечению обострений язвенной болезни, заметно преобладание больных с частым и рецидивирующим течением заболевания. Можно сказать, что язвенная болезнь осложняется кровотечением у пациентов при отсутствии адекватного лечения. По нашему мнению, у пациентов с язвенной болезнью, осложнённой кровотечением имеется особый штамм Нр, обладающий определёнными свойствами, нарушающими гомеостаз слизистой и приводящий к геморрагии. Косвенным подтверждением является выявленный у всех больных сопутствующий гастродуоденит с высокой степенью активности, т.е. с наличием геморрагии и эрозий. Вероятно, данное предположение даёт ответ на большое количество больных с дебютированием заболевания кровотечением. Подтверждением является факт крайне низкого осложнения рецидива заболевания на фоне противоязвенной и, в особенности, антигеликобактерной терапии.

Высокая активность гастродуоденита подтверждает положение о корреляции между активностью гастродуоденита, язвенной болезни и степени обсеменённости слизистой Нр. Столь значительный уровень активности гастрита и дуоденита является подтверждением нашего предположения о том, что, возможно, одним из факторов осложнения заболевания кровотечением служит значительно большая концентрация Нр в слизистой этих больных, нежели при неосложнённой форме болезни. Указанием на ведущую роль микроорганизма в геморрагических осложнениях является наличие в 100% случаев Нр (Prokopenco O.K., Inshacov L.N., 1993) при эрозивном гастрите, который в большом количестве случаев является или источником геморрагии, или сопутствует кровоточащей язве. Вероятно, имеет место общий штамм Нр с язвенной болезнью, осложнённой кровотечением.

Подтверждением роли персистенции Нр в развитии и рецидивировании язвенных кровотечений является выявленное нами отсутствие рецидива геморрагии после эрадикационной терапии, резкое снижение рецидивирования самой язвенной болезни.

 

Выводы

1. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, в отличие от больных с неосложненным течением заболевания имеет место значительно более высокий уровень суточной интрагастральной кислотности, низкое буферное действие пищи и высокая ночная кислотность. Пик гиперацидности приходится на предвечерние часы и первую половину ночи (с 18-19 до 01-02 час), с последующим падением кислотности до утра.

2. У больных ЯБЖ, осложненной кровотечением в отличие от больных ЯБДПК, осложненной кровотечением, более низкие значения интрагастральной кислотности в течение суток, в течение ночи, но схожая гиперацидность в дневной период и в первую половину ночи.

3. У пациентов мужского пола с язвенной болезнью, осложненной кровотечением, в отличие от женщин, присутствует превалирование ночной интрагастральной кислотности. Уровень и динамика интрагастральной кислотности одинаковы во всех возрастных группах, не зависят от длительности заболевания, наличия геликобактерной инфекции.

4. Для создания относительно устойчивого анацидного состояния наиболее лучшим режимом является шестичасовой интервал введения кваматела. Показатели эффективности препарата коррелируют с уровнем и суточной динамикой желудочной кислотности, временем введения препарата - результаты лучше в ночной период суток, а также при нормальных значениях кислотности, но не связаны с локализацией процесса, полом, возрастом больного и длительностью заболевания.

5. Период наиболее устойчивой к Н2-блокаторам интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, продолжается с 19 час. ± 1 час 35 мин. до 00 час. 45 мин. ± 1 час 55 мин., а значит в отмеченный промежуток времени имеет место высокий риск рецидива кровотечения.

6. 8 ряде случаев отмечается практически отсутствие ответа на введение кваматела, с наличием у этих больных исходно высокого уровня базальной кислотности.

7. Применение кваматела (фамотидина) резко снижает частоту рецидивов кровотечений.

8. Раннее начало антигеликобактерной терапии, сочетаной с антисекреторной, практически исключает рецидив геморрагии, ускоряет темпы рубцевания язвенного дефекта и регресс клинических признаков обострения язвенной болезни. Значительно падает частота рецидива язвенной болезни в течение последующего года и отсутствуют повторные кровотечения.

9. Обнаружен высокий процент лиц (40,3%) с впервые выявленной язвенной болезнью в связи с кровотечением, из которых у 78% за 3 - 3,5 года до возникновения заболевания имел место "желудочный" анамнез. Кровотечение возникает спустя 7-9 дней от появления субъективных признаков рецидива заболевания и, как правило, при отсутствии лечения. Практически у всех эти больных обнаружена Нр-инфекция. Заметно преобладание больных с предыдущим частым и рецидивирующим течением. Все перечисленное подтверждает современное положение о наличии предшествующего хронического, как правило Нр-позитивного гастрита, ведущего к развитию язвенной болезни, а при отсутствии адекватного лечения - осложнению геморрагией.

10. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, имеют место глубокие нарушения в системе гемостаза с признаками ДВС-синдрома как через 2 недели после кровотечения, так и в период рецидива язвенной болезни с геморрагическим осложнением в анамнезе.

 

Практические рекомендации

1. В связи с наличием у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, в отличие от больных с неосложненным течением заболевания, значительно более высокого суточного уровня интрагастральной кислотности, необходимо назначение в течение суток максимальных доз антисекреторных препаратов.

2. Вечернюю дозу антисекреторных препаратов пациентам с язвенным кровотечением назначать с учетом выявленного периода наиболее выраженной гиперацидности - с 18-19 час. вечера до 01-02 час. ночи.

3. Учитывать отсутствие буферного действия принимаемой пищи, а следовательно необходимость назначения достаточных доз антисекреторных препаратов и в дневной период суток у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением.

4. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением во всех возрастных группах и при различной длительности заболевания необходима единая антисекреторная терапия с использованием максимальных доз антисекреторных препаратов.

5. Более низкие значения интрагастральной кислотности в ночной период суток у больных ЯБЖ, осложненной кровотечением в отличие от больных ЯБДПК, осложненной кровотечением и у лиц женского пола, также с осложненным течением заболевания в отличие от мужчин, указывает на возможность применения несколько меньших вечерних доз антисекреторных препаратов при желудочной локализации болезни и у пациентов женского пола.

6. С целью профилактики ранних рецидивов язвенных гастродуоденальных кровотечений, необходимо назначение кваматела (фамотидина) в дозе 20 мг внутривенно струйно или 20 мг внутрь в интервале шесть часов.

7. Эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением выше в ночной период, при с нормальных значениях интрагастральной кислотности, но не зависит от пола, возраста, длительности заболевания, локализации процесса. Следовательно, лечение с использованием фамотидина должно проводиться по единым принципам, не зависимо от пола больного, возраста, длительности и локализации заболевания. Больные с высокими значениями интрагастральной кислотности нуждаются в максимальных дозах Н2-блокаторов, а при нормальных значениях кислотности возможно уменьшение дозы препарата. При проведении лечения больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением учитывать, что увеличение однократной дозы существенно не увеличивает длительности периода действия кваматела (фамотидина). Для достижения необходимого эффекта следует уменьшать интервал введения фамотидина.

8. При осуществлении медикаментозной профилактики и дальнейшего лечения больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, помнить о периоде наиболее устойчивой желудочной кислотности к блокаторам Н2-рецепторов гистамина с 19 час. 30 минут ± 1 час 35 минут до 00 час. 45 минут ± 1 час 35 минут.

9. Учитывать наличие больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением с крайне низким ответом на введение фамотидина.

10. Ввести в комплекс необходимых клинико-инструментальных исследований у больных язвенной болезнью, а особенно при наличии осложнений, суточное мониторирование интрагастральной кислотности с выявлением типа, динамики секреции, а также с индивидуальным подбором антисекреторных препаратов.

11. Ввести в комплекс необходимых клинико-инструментальных исследований больных язвенной болезнью, гастродуоденитом, а в особенности при наличии рецидивирующего течения заболевания и геморрагического осложнения, теста на выявление геликобактерной инфекции. При обнаружении инфекции проводить эрадикационную терапию.

12. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, с целью успешной профилактики рецидивов кровотечений в дополнение к антисекреторной начинать как можно более раннее проведение антигеликобактерной терапии.

13. Контролировать состояние системы гемостаза как после кровотечения, так и при обострении язвенной болезни с геморрагическим осложнением в анамнезе. При наличии высокой фибринолитической активности комплекс консервативной терапии дополнить использованием ингибиторов фибринолиза и протеолиза (аминокапроновая кислота и т.д.).

14. Больных с рецидивирующим течением язвенной болезни, с наличием высоких значений кислотности в течение суток и началом гиперсекреции в вечерние часы, относить в группу лиц с высоким риском развития геморрагического осложнения с обязательным проведением адекватной противоязвенной терапии.

 

Список опубликованных работ

1. П.Я. Григорьев, А.А. Гринберг, Д.А. Тогузова, А.В. Яковенко, И.В. Лопатина. Опыт применения Н2-гистаминоблокаторов в консервативном лечении язвенных кровотечений. Хирургия. N5, 1997 г., С. 63-65.

2. Б.А. Шлевков, П.Я. Григорьев, Д.А. Тогузова, С.В. Люосев. Антисекреторные и антигеликобактерные лекарственные средства в лечении и профилактике гастродуоденальных кровотечений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. N4, 1996 г., С. 89.

3. А.А. Гринберг, П.Я. Григорьев, Д.А. Тогузова, А.В. Яковенко, С.В. Силуянов. Квамател в лечении язвенных кровотечений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. N1, 1998 г.

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского Государственного медицинского университета (Москва)

 

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор П.Я. Григорьев

 

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А.А. Гринберг

 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.В. Киркин

доктор медицинских наук, профессор В.А. Максимов

 

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

 

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Р.М. Алёхина

Медикаментозная профилактика рецидивов гастродуоденальных кровотечений при язвенной болезни.

Тогузова Д.А.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва, 1997.


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.