Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е.В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium-Medicum. – 2007. – № 2.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Лейтес Ю.Г. / Галстян Г.Р. / Марченко Е.В.


Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета

Ю.Г. Лейтес, Г.Р. Галстян, Е.В. Марченко

 
Эпидемиология

В течение длительного времени считалось, что распространенность гастроэнтерологических заболеваний среди больных сахарным диабетом (СД) не отличается от таковой в популяции в целом. Однако в течение последних 10–15 лет благодаря более глубокому изучению патофизиологии и классификации симптомов СД постепенно была определена патогенетическая связь этого заболевания с гастроинтестинальной симптоматикой. В литературе до настоящего времени можно обнаружить лишь данные небольших исследований о распространенности гастроинтестинальных симптомов среди больных СД, которые носят противоречивый характер как по разнообразию и степени выраженности гастроинтестинальных жалоб, так и по частоте встречаемости в популяции больных. Так, по данным одного из исследований среди пациентов с СД, обратившихся за медицинской помощью, различные гастроэнтерологические жалобы предъявляли более 76% пациентов, что не отражает истинную картину, поскольку касается лишь определенной когорты [6]. Большинство исследователей гастроинтестинальные симптомы чаще всего связывают с проявлением диабетической автономной нейропатии (ДАН) [12]. Наиболее частыми симптоматическими проявлениями гастроинтестинальной формы ДАН являются дисфагии (встречается у 2–27% больных СД), явления гастропареза (в 7–29% случаев), диарея (в 0–22%), констипационный синдром (в 2–60%), недержание кала (в 1–20%) [9]. Некоторые авторы приводят данные о выявлении ДАН у 27% пациентов и отмечают увеличение частоты ДАН в зависимости от длительности СД и степени компенсации [10, 14]. По данным J.Toyry и соавт., при длительности заболевания СД 2-го типа более 10 лет признаки поражения автономной нервной системы отмечают у 65% пациентов [33].

Патофизиология поражений органов желудочно-кишечного тракта при СД

В основе изменений, определяющих поражение различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лежат 3 основных компонента:

1) дисфункция автономной нервной системы;

2) дисрегуляция секреции и действия гормонов, инкретинов;

3) электролитные нарушения, связанные с уремическим и кетоацидотическим состоянием.

Роль изменений автономной нервной системы в нарушении функции ЖКТ

Основным патогенетическим фактором, ведущим к развитию диабетической нейропатии (ДН) и, в частности ДАН, является хроническая гипергликемия. Развитие ДН – сложный, многофакторный процесс, который включает метаболический инсульт нервных волокон, нервно-сосудистую недостаточность, аутоиммунное поражение и дефицит нейрогуморального фактора роста [34]. Наиболее частым проявлением ДАН является замедление желудочной эвакуации, уменьшение постпрандиальной антральной сократимости [27] и нарушение проксимальной желудочной чувствительности [28].

Патогенез двигательных нарушений органов пищеварительной системы остается малоизученным. Однако есть все основания предположить, что это многофакторный процесс, в основе которого лежат нарушения как центрального, так и периферического отделов вегетативной нервной системы. Это отражается в нарушениях модулирующего воздействия вегетативной нервной системы в основном за счет превалирования тормозящей иннервации в сравнении с возбуждающей вследствие нарушения проведения нервных импульсов на уровне нервных волокон и сплетений. Помимо этого происходит уменьшение количества и качества клеток-пейсмейкеров, собственных водителей ритма, интерстициальных клеток Кахаля (interstitial cells of Cajal – ICC), расположенных в стенке полых органов ЖКТ, что приводит к замедлению и ослаблению силы перистальтических волн.

Иннервация органов системы пищеварения

Экстрамуральные нервные образования:
  • симпатическая нервная система: боковые рога спинного мозга (Th5-L1-2) и вставочные нейроны чревного и верхнебрыжеечного сплетений (медиатор норадреналин);
  • парасимпатическая нервная система: ядра и волокна n. vagus (медиатор ацетилхолин).
Основная функция – регуляция и координация работы пищеварительной системы.

Интрамуральные нервные образования:
  • подсерозное нервное сплетение (auerbachii);
  • подслизистое нервное сплетение (Meissneri).
Основная функция – передача нервного импульса внутри стенки органа от вышележащего отдела к нижележащему и возможность автономного функционирования кишки.

У пациентов с диабетическим гастропарезом можно обнаружить разнообразные двигательные и сенсорные нарушения органов верхних отделов пищеварительной системы: снижение двигательной функции антрального отдела, дискоординация в работе пилоруса и двенадцатиперстной кишки, ненормальные кишечные сокращения и нарушение желудочных ощущений. Подобные отклонения от нормы наблюдаются и у пациентов, перенесших стволовую ваготомию. N. vagus является основным звеном автономной нервной системы, отвечающим за работу органов пищеварительной системы. Он оказывает необходимое интегрирующее влияние на зарождающиеся в желудке под действием собственных водителей ритма мышечные сокращения и, таким образом, регулирует процесс продвижения пищи по ЖКТ [20]. Помимо поражения структур автономной нервной системы, при СД имеет место уменьшение числа ICC, что отражается на деятельности водителя ритма. Выявление антител к рецепторам кальциевых каналов желудочных гладкомышечных клеток свидетельствует о том, что изменения ICC могут быть связаны с аутоиммунным статусом у пациентов с СД [15]. Обнаружены электрофизиологические нарушения, связанные с уменьшением пула клеток-водителей ритма ICC в своде желудка и антральном отделе, что свидетельствует о нарушениях в клетках-пейсмейкерах верхних отделов ЖКТ [23].

Гастроинтестинальные полипептиды и нейротрансмиттеры

Изменения гормонального статуса оказывают значительные влияния на функцию органов ЖКТ. Гуморальное воздействие осуществляется комплексно, причем медиаторы воздействуют как непосредственно на мышечные волокна, так и опосредованно через нервные элементы (вторичные мессенджеры).

leites01-1.jpg (15640 bytes)

Эффекты гуморальных воздействий подразделяются на стимулирующий и тормозящий. Принято считать, что основным стимулятором моторики после приема пищи является холецистокинин, гастрин и инсулин, причем известно, что инсулин воздействует опосредованно через центры блуждающих нервов. Для гастрина характерна выборочная активация моторики двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника (см. таблицу), однако, подобно холецистокинину, гастрин не вызывает появления типичных сокращений, возникающих после приема пищи, а его уровень в процессе пищеварения не стабилен. Тормозящее влияние на моторную активность тонкой кишки обнаружено и у глюкагона. Грелин – гастроинтестинальный пептид, стимулирующий выработку гормона роста, а также отвечающий за появление чувства голода. Как было показано в моделях на животных, он также усиливает желудочную сократимость. Грелин вырабатывается "пустым" желудком и тонким кишечником и поступает в кровеносное русло. Непосредственно перед приемом пищи уровень грелина в крови возрастает и возникает чувство голода. Эффекты других гормонов в физиологических концентрациях в настоящее время изучены недостаточно. Важная роль отводится глюкагоноподобному пептиду 1, гастроинтестинальному полипептиду. Показано, что GLP-1 участвует в регуляции скорости опорожнения желудка, принимает непосредственное участие в глюкозозависимой регуляции постпрандиальной гликемии и обладает центральным механизмом модуляции чувства насыщения.

Электролитный дисбаланс, уремия, кетоацидоз

Как дополнительный патогенетический фактор нарушений двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта при присоединении нефропатии можно выделить накопление азотистых продуктов расщепления белка, таких как мочевина и креатинин. Эти вещества при выделении через слизистую оболочку ЖКТ оказывают раздражающее воздействие на рецепторы и рефлекторно стимулируют рвотный центр, вызывая пилороспазм, тошноту и рвоту. При болевом синдроме в области живота возникает необходимость дифференцировать проявления кетоацидоза, маскирующиеся под воспалительные заболевания органов брюшной полости (дивертикулит, аппендицит). Длительная гипергликемия и гипокалиемия могут осложнять течение диабетического гастропареза.

Пищеводные нарушения

Двигательные нарушения

Двигательные нарушения пищевода при СД обусловлены в первую очередь автономной нейропатией. Внутрипищеводная манометрия и сцинтиграфия показывают, что пищеводный транзит у больных СД замедлен на 40–60%. Это находит отражение в уменьшении амплитуды и частоты перистальтических волн, в возрастании асинхронных и неэффективных волн [18]. Давление нижнего пищеводного сфинктера снижено по сравнению с контролем, что является предпосылкой к возникновению гастроэзофагеального рефлюкса [29]. Благодаря естественным защитным механизмам барьерной функции нижнего сфинктера пищевода и клиренсу пищевода, повреждение слизистой пищевода и выраженной изжоги при этом не возникает. При снижении давления нижнего сфинктера пищевода <6 мм рт. ст., как правило, развивается гастроэзофагеальный рефлюкс [11]. Даже при бессимптомном течении выявлено, что более 40% пациентов, страдающих СД, имеют проявления гастроэзофагеального рефлюкса, хотя не у всех имеются очевидные проявления эзофагита. Усилению гастроэзофагеального рефлюкса способствует нарушение опорожнения (парез) желудка, которое может приводить к застою и накоплению в нем желудочного сока, пищи, дуоденального содержимого.

Дисфагия

Дисфагия описывается как неспособность проглатывать твердую или жидкую пищу. Чаще дисфагия бывает обусловлена механической преградой, пептической стриктурой или опухолью, реже – нарушением пищеводной моторики. Обследование больного должно быть построено так, чтобы вначале исключить органические причины, а после рассматривать функциональные нарушения.

Кандидозный эзофагит

Кандидоз слизистой пищевода весьма часто встречается у пациентов с СД, что диктует необходимость обследования пациентов с жалобами на болезненное глотание (одинофагию). Прежде всего необходимо провести эндоскопическое исследование. Диагностическим признаком кандидоза является наличие пушистого белого налета на слизистой оболочке пищевода. Если есть сомнения, то во время эндоскопии могут быть взяты мазки цитологической щеточкой. При проведении микроскопии обнаруживаются грибковые гифы. Применение противогрибковых препаратов дает положительный эффект.

Диагностика

Пищеводные симптомы, включающие изжогу, кислую отрыжку, одинофагию или дисфагию, в популяции больных СД обусловлены чаще всего гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Объем обследования больных при подозрении на это заболевание зависит от выраженности симптомов. В диагностике изжоги в первую очередь наиболее эффективно эндоскопическое подтверждение наличия или отсутствия эзофагита или пищевода Барретта. Как дополнительные методы в диагностическом поиске применяются эзофагеальная манометрия или pH-метрия. При определении числа кислотных рефлюксов применяют амбулаторную 24-часовую pH-метрию для выявления бессимптомного течения рефлюксной болезни.

Дисфагия, как и у пациентов без диабета, определяет необходимость срочного обследования с эндоскопией для исключения механического препятствия. Некоторые гастроэнтерологи рекомендуют выполнять рентгеноскопию с контрастированием бариевой взвесью для определения анатомических дефектов. Для исключения механической блокады дополнительным методом диагностики является манометрия (измерение давления нижнего пищеводного сфинктера) или сцинтиграфия для выявления двигательных нарушений.

Лечение

Симптомы изжоги могут быть устранены подавлением кислотности (оптимальные результаты лечения получены при применении самых мощных блокаторов кислотной продукции – ингибиторов протонной помпы, которые превосходят антагонисты Н2-рецепторов гистамина как в отношении облегчения симптомов, так и исходов лечения эзофагита). Одинофагия вследствие кандидоза лечится недельным курсом противогрибквых препаратов, таких как нистатин (1–3 млн каждые 6 ч) или флюказолон (100 мг ежедневно). Лечение двигательных нарушений агонистами холинэстеразы в настоящее время не применяется, поскольку длительное использование препаратов этой группы оказывает кардиотоксическое действие. Домперидон улучшает опорожнение пищевода, но имеет неустойчивый эффект в отношении симптомов. Также малоэффективно применение метоклопрамида или эритромицина при этих состояниях. Критерием эффективного лечения является исчезновение симптоматики и положительное изменение картины при контрольном эндоскопическом исследовании. Таким образом, ингибиторы протонной помпы в настоящее время остаются самым эффективным средством лечения рефлюксной болезни пищевода [3].

Желудочные нарушения

Диабетический гастропарез

Влияние СД на желудочную функцию является предметом многолетних исследований. Гипергликемия оказывает выраженный эффект на желудочную функцию. Kassander ввел понятие "gastroparesis diabeticorum". Ранее этот синдром диагностировался крайне редко. Замедление желудочного транзита выявляется у 30–50% пациентов с СД [16]. Это, конечно, не означает, что 50% больных СД имеют серьезные симптомы, связанные с верхними отделами органов пищеварения, и без сомнения этого не достаточно для корреляции между симптомами и проявлениями замедленного опорожнения желудка. Тем не менее симптомы желудочной дисфункции являются следствием ненормальной сократительной способности, что проявляется в замедленном продвижении пищи в нижележащие отделы.

Диабетический гастропарез может в значительной степени снижать качество жизни пациента. Кроме желудочного дискомфорта, тошноты, рвоты, снижения массы тела, замедленное опорожнение желудка влияет на вариабельность всасывания глюкозы, что обусловливает трудности контроля гликемии. Это может привести к хронизации симптомов гастропареза и плохому гликемическому контролю. В опубликованных работах по анестезиологии приводятся примеры нераспознанного наполненного желудка у больных СД 1-го типа даже после 12-часового голодания, что могло привести к тяжелым осложнениям в виде аспирации желудочного содержимого во время вводного наркоза [32]. В тяжелых случаях диабетический гастропарез протекает с выраженной симптоматикой. Описаны случаи развития полной атонии желудка с ежедневной рвотой, серьезными электролитными расстройствами и резким снижением массы тела.

Диагностика

Для диагностики ранних проявлений диабетического гастропареза необходимы специальные методы обследования, так как в большинстве случаев они носят бессимптомный характер. В ряде работ указаны симптомы, характерные для гастропареза: вздутие живота, тошнота и рвота, быстрое насыщение [16, 17]. «Золотым стандартом» определения гастропареза остается сцинтиграфия (сканирование с кристаллическим датчиком или исследование в гамма-камере). Для оценки сократительной способности желудка можно применить антродуоденальную манометрию. Альтернативным методом изучения желудочной функции является магнитно-ядерная резонансная томография, ультразвуковое исследование (УЗИ) и СО 2 дыхательный метод. Рентгеноконтрастное исследование не может быть использовано для верификации диагноза ввиду ее неинформативности. Оно не дает представления о продвижении жидкой и твердой пищи. Для изучения желудочных нарушений необходимы сведения о двигательной и чувствительной функциях. Использование баростата позволяет исследовать чувствительность желудка, а УЗИ косвенно позволяет отследить сократимость желудка. Нарушение электрической активности и проводимости может быть исследовано посредством электрогастрографии (ЭГГ), которая позволяет получить информацию о биоэлектрической активности ЖКТ, изменениях, отражающих нарушения функциональной деятельности. В исследовании натощак и после пищевой стимуляции оценивают силу ответа на стимулирующее влияние пищи в зависимости от базальных показателей; выявляют признаки нарушения фазности в работе желудка и двенадцатиперстной кишки, отражающей эвакуаторную активность желудка. Также можно определить наличие дискоординации в работе отделов ЖКТ, непропульсивных сокращений, замедляющих адекватное прохождение пищевого содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку. С помощью этого метода можно выявить тахи- или брадигастрии распространения желудочных волн. При наличии рецидивной рвоты гастроскопия поможет исключить механическую обструкцию. Кроме того, очень часто при гастроскопии после 12-часового голодания определяются остатки непереваренной пищи, что указывает на наличие замедленного опорожнения желудка. Подводя итоги, следует отметить, что при формировании диагноза необходимо выполнить ряд исследований и провести их тщательный анализ (рис. 1).

leites01-2.jpg (51704 bytes)

Лечение

Первой задачей при лечении гастропареза является устранение симптомов, что не всегда означает восстановление желудочного транзита. Ускорение желудочного транзита положительно влияет на доставку пищевых нутриентов в тонкую кишку и на стабильные показатели постпрандиальной гликемии, позволяющие оценить потребность в инсулине. В настоящее время единой терапевтической тактики, позволяющей добиться адекватного взаимодействия между лекарственной терапией и нутритивной поддержкой, нет.

Диетотерапия, парентеральное питание

Некоторые пищевые продукты могут усиливать гастропарез. На ранних стадиях заболевания положительный эффект можно получить за счет диеты с дробным режимом питания и низким содержанием жиров и высоким содержанием клетчатки и жидкости. В тяжелых случаях, когда имеет место постоянная рвота и потеря массы тела, применяется методика зондового еюнального питания в обход желудка. Назоеюнальный зонд устанавливается при помощи эндоскопической техники. Парентеральное питание применяется только в самых тяжелых случаях и проводится под контролем уровня глюкозы крови в течение 24 ч в сутки, включая ночной период, и параллельной инсулинотерапией, что является залогом успеха лечения.

Прокинетики

Терапия прокинетиками остается основой лечения гастропареза. Эти препараты воздействуют на различные рецепторы, увеличивая сократимость желудка. Наиболее изучены в этой группе метоклопрамид, цизаприд и домперидон – антагонисты Д 2 -рецепторов, являющиеся центральными дофаминолитиками. Метоклопрамид также блокирует и серотониновые (5-НТ 3 ) рецепторы, но оказывает преимущественно периферическое воздействие. Центральные дофаминолитики через гипоталамус и n. vagus оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. В одном из метаанализов, посвященных изучению эффективности наиболее часто применяемых в настоящее время для лечения гастропареза прокинетиков [30], обнаружили, что в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании цизаприд эффективен только в 8% случаев, в то время как метоклопрамид оказывает незначительный эффект у 36% пациентов. Это свидетельствует о том, что действие этих препаратов сопоставимо с эффектом плацебо. К сожалению, ни один из этих препаратов не оказывает длительного и устойчивого воздействия на моторику желудка. Эффективность этих препаратов зависит от длительности лечения, контроля гликемии, которые обычно не учитываются в исследованиях. Мотилин является гормоном белковой природы, вырабатываемым в верхних отделах пищеварительной системы. Его основной эффект проявляется в изменении моторики верхних отделов ЖКТ. Применение синтетических аналогов мотилина позволяет повысить эффективность лечения двигательных дисфункций верхних отделов ЖКТ, включая диабетический гастропарез. Эритромицин усиливает антральную моторику, воздействуя на рецепторы мотилина [24], что было показано и использовано с целью улучшения желудочного транзита. В качестве прокинетика эритромицин применяется в суточной дозе 500 мг, такую дозу назначают для прерывания приступа болезни. Дозу препарата можно уменьшить до 125 мг (при длительном применении), и в дальнейшем возможно использовать пролонгированные формы в виде суспензии. Цизаприд в настоящее время доступен только в некоторых странах Европы. Испытание этого и других прокинетиков будет продолжено. Появление новых медикаментозных препаратов может привести в дальнейшем к положительным результатам. Использование более селективных 5HT 4 -агонистов может улучшить результаты лечения прокинетиками. Возлагаются определенные надежды на новейшие аналоги мотилина. Грелин – нейропептид, вырабатываемый в стенке желудка, усиливает же лудочную сократимость на моделях животных, и в дальнейшем может быть использован в качестве нового препарата [22].

Желудочная нейростимуляция проводится путем подкожной имплантации прибора с размещением электродов во время лапаротомии или лапароскопии. Сам прибор имеет размеры, подобные таковым кардиального водителя ритма, состоящего из генератора импульсов и электродов. Электроды располагаются в собственной мышечной оболочке на глубине 1 см на расстоянии около 9,5–10,5 см от пилоруса вдоль большой кривизны желудка ("Enterra™" "Medtronic"). Во время процедуры эндоскопии необходимо убедиться, что провода не мешают распространению волны и не проникают через слизистую оболочку. Электростимуляция устанавливается в высокочастотном диапазоне в соответствии с частотой желудочного пейсмейкера медленных волн (3 сокращения в 1 мин), с расходованием малой мощности (длина волны – 300 мс, сила тока – 4–5 мА). Показано, что эта терапия ведет к снижению частоты тошноты и рвоты у 3/4 пациентов более чем на 50%. Этот метод сейчас утвержден в США для использования у больных с гастропарезом, рефрактерным к медикаментозной терапии. Однако механизм действия стимулятора остается неясным, так как отмечается слабая корреляция между опорожнением желудка и улучшением симптомов. При тяжелых обострениях показано хирургическое лечение – гастростомия для удаления желудочного сока. У некоторых пациентов с непреодолимыми симптомами единственным методом лечения остается гастрэктомия, обычно дополняемая межкишечным анастомозом по Ру. Такая операция сопровождается значительной смертностью и применяется только в крайних случаях. Внимательный отбор больных является условием снижения осложнений.

Тонкокишечные нарушения

Тонкокишечные моторные нарушения могут быть обнаружены более чем у 80% пациентов с длительным анамнезом СД [7]. Наиболее частым и общим нарушением является замедление кишечного транзита (23% пациентов в большинстве исследований [36]). Сократительная активность тонкой кишки при отсутствии стимуляции носит фазный характер, циклически, стереотипно повторяется и называется мигрирующим миоэлектрическим комплексом. Мигрирующий миоэлектрический комплекс двенадцатиперстной кишки является продолжением волны интенсивной сократительной активности гладкомышечных элементов, возникшей в теле желудка и движущейся в дистальном направлении. Двигательные нарушения тонкой кишки определяются слабостью межмышечного мигрирующего комплекса. Регуляция моторной активности двенадцатиперстной кишки осуществляется нервным, гуморальным и миогенными путями. Вследствие двигательных нарушений тонкой кишки происходит ряд изменений, отражающихся на "микробном пейзаже" тонкой кишки, процессах полостного и пристеночного пищеварения и абсорбции нутриентов.

Синдром избыточного бактериального роста

В норме проксимальные отделы тонкой кишки содержат не более чем 10 5 бактерий в 1 мл, по мере продвижения в дистальные отделы бактериальная обсемененность достигает 108 бактерий/мл. В ситуации, когда замедлен транзит кишечного содержимого из-за механической обструкции или двигательных нарушений, количество микробных тел может увеличиваться соизмеримо с тем, что имеет место в толстом кишечнике, и обозначается как синдром избыточного бактериального роста (small bowel bacterial overgrowth). Уровень бактериального заселения в основном определяется функциями верхних отделов пищеварительного тракта: желудочной секрецией, желчевыделительной функцией, панкреатической секрецией и двигательной функцией тонкой кишки. Проксимальная тонкокишечная двигательная дисфункция приводит к кишечному застою и увеличивает микробную колонизацию. Избыточный бактериальный рост может протекать с симптомами мальабсорбции, которые развиваются разными путями. Мальабсорбция макронутриентов (жиров и углеводов), а также микронутриентов (жирорастворимых витаминов и витаминов группы В) может протекать с выраженной симптоматикой. Заболевание протекает с избыточным газообразованием и вздутием живота, что сопровождает нарушение тонкокишечной ферментации. При синдроме избыточного бактериального роста бактерии проксимального отдела тонкой кишки деконъюгируют соли желчи, которые необходимы для нормального расщепления жиров. Эти изменения метаболизма, провоцируемые изменениями бактериального пейзажа, могут привести к мальабсорбции жиров и стеаторее, к прямому повреждению слизистой оболочки кишки свободными желчными кислотами. Деструкция преэпителиального слоя защиты приводит к нарушению всасывания в проксимальных отделах тонкой кишки. Также может развиться мальабсорбция жирорастворимых витаминов групп A, D, E и К с развитием авитаминозов. Дефицит витамина A приводит к нарушению сумеречного зрения, дефицит витамина D – к остеомаляции, а дефицит витамина К вызывает развитие коагулопатии. Пристеночное пищеварение сложных углеводов, происходящее с участием бактерий, может быть нарушено за счет уменьшения активности ферментов, расщепляющих дисахариды, что приводит к развитию мальабсорбции углеводов. Свободные желчные кислоты, не всосавшиеся углеводы, попадая в ободочную кишку, провоцируют выработку других органических кислот, что вызывает секреторную и осмотическую диарею.

Диагностика

Синдром избыточного бактериального роста не исключен у больных СД с наличием гастроинтестинальных симптомов, особенно если имеются признаки мальабсорбции. Наиболее точным методом диагностики избыточного бактериального роста является посев аспирата из тощей кишки, что позволяет установить тип возбудителя и его чувствительность к препаратам. Интубацию тощей кишки можно провести эндоскопически, для аспирации применяют стерильные катетеры. Однако этот метод является инвазивным, поэтому чаще используют дыхательный тест как опосредованный маркер синдрома избыточного бактериального роста. Два метода с С-холиглицином и С-ксилозой основаны на регистрации меченных радиоизотопами молекул оксида углерода после приема пищи с мечеными С-холиглицином и С-ксилозой соответственно. Первый метод является распространенным, но в 30–40% случаев дает ложнонегативный результат, из-за чего в настоящее время используется редко. Дыхательный тест с меченой ксилозой имеет более чем 95% чувствительность и 100% специфичность. Бактерии проксимальных отделов тонкой кишки расщепляют ксилозу, что проявляется в пиковом подъеме продукции меченого оксида углерода, а ксилоза абсорбируется, и не подвергается ферментации в толстой кишке, повышая специфичность метода. В этих методиках используют радиоактивные частицы, как и в водородном дыхательном тесте. Дыхательный водородный тест имеет преимущества как безвредный и неинвазивный, при проведении которого не используют радиоактивные препараты, но обладает малой специфичностью и чувствительностью, что делает его ненадежным. Комбинация двух методов – посева аспирата из тонкой кишки в сочетании с дыхательным тестом с С-ксилозой – является "золотым стандартом" в диагностике синдрома избыточного бактериального роста.

Лечение

Улучшение контроля гликемии позволяет улучшить двигательные нарушения верхних отделов ЖКТ, но маловероятно, что произойдет полное восстановление всех двигательных нарушений у пациентов с СД. Основой лечения остаются антибиотики , выбор и режим дозирования которых определяется необходимостью воздействия как на аэробы, так и на анаэробы. Антибактериальные препараты следует назначать короткими или цикличными курсами. Исторически препаратом выбора являлся тетрациклин, но в настоящее время большинство бактерий не чувствительно к этому препарату. Первоначальный 10-и дневный курс амоксициллина/клавуланата, ципрофлоксацина или доксициклина эффективен у пациентов с рецидивирующим течением синдрома избыточного бактериального роста. Эти антибиотики можно использовать для постоянной циклической терапии, так как они не вызывают резистентности [28]. Терапия синдрома избыточного бактериального роста пробиотиками привлекательна как более щадящая и позволяющая уменьшить риск развития резистентности к антибиотикам. Однако убедительных доказательств эффективности монотерапии нет [19].

Целиакия

У взрослых пациентов с СД 1-го типа в 6 раз чаще встречается глютеновая энтеропатия, а у детей, больных СД 1го типа, – в 15 раз, что указывает на генетическую связь между этими состояниями, HLA В8 и DR3. Целиакия является наиболее частой тонкокишечной энтеропатией в европейской популяции и классически представлена диареей в сочетании с потерей массы тела и анемией, которая может быть обусловлена мальабсорбцией железа, фолиевой кислоты или витаминов группы В.

Диагностика

Для постановки диагноза "целиакия" проводят биопсию слизистой из дистальных отделов дуоденума или тощей кишки, которая показывает патогномоничные признаки субтотальной атрофии ворсин и увеличение эпителиальных лимфоцитов. Определение антител к эндомизию обладает 85% чувствительностью и 100% специфичностью и может быть использовано в качестве скринингового инструмента [31]. Однако у некоторых пациентов с целиакией имеется избирательный дефицит IgA , что может быть важно, так как большинство лабораторий определяет IgA EMA. Наступление четкой клинической ремиссии при строгом соблюдении аглютеновой диеты (улучшение достигается в течение нескольких дней) также подтверждает диагноз "целиакия".

Лечение

Лечение целиакии заключается в первую очередь в исключении из рациона питания пшеницы, риса, ячменя и ржи. При таком режиме питания происходят обратные изменения слизистой оболочки тонкой кишки. Однако немногие пациенты способны строго соблюдать требования диеты, что приводит к устойчивым гистологическим изменениям заболевания. Многим пациентам возникает необходимость проведения иммуносупрессивной терапии, которая начинается с назначения стероидов; в дальнейшем возможно назначение азатиоприна в минимальных дозах для длительного лечения. Как вспомогательную терапию применяют ферменты (панкреатин), при подтвержденном дефиците назначают препараты железа, фолиевую кислоту, витамин К.

Толстокишечные нарушения

Констипационный синдром

Наиболее частым гастроинтестинальным симптомом при СД является констипация (запор) [21]. Патогенез запоров сложен и, как правило, может объединять несколько факторов, к которым относятся [1, 4, 5]:

– неправильный режим питания и низкое содержание растительных волокон в рационе питания;

– низкая двигательная активность, психогенные факторы, в том числе депрессия;

– органическая обструкция просвета кишки (толстокишечная непроходимость – опухоли, полипы, дивертикулит);

– функциональные заболевания (функциональный запор, синдром раздраженного кишечника);

– аномалии развития и положения толстой кишки (долихоколон, мегаколон, дупликатуры ободочной кишки, колоноптоз);

– болезни прямой кишки и анального канала (опухоли, ректоцеле, выпадение прямой кишки, трещина анального канала, геморрой);

– снижение тонуса мышц диафрагмы и передней брюшной стенки, в первую очередь при ожирении;

– состояния, характерные для пожилого возраста (атеросклероз, хроническая абдоминальная ишемия).

Как видно из перечисленных причин хронического запора, многие из них можно обнаружить у пациентов с СД, в особенности при втором типе заболевания в сочетании с ожирением. Список причин хронического запора при СД дополняют специфичные для этого заболевания нарушения иннервации органов пищеварительной системы и снижение синтеза регуляторных гастроинтестинальных пептидов. Таким образом, можно утверждать, что СД, наряду с другими причинами, способствует формированию хронического запора. Очень часто запоры в сочетании с СД протекают в тяжелой форме, рефрактерной к действию лекарственных препаратов.

Диагностика

Диагностика запоров осуществляется по наличию симптомов и диагностических критериев. В соответствии с этими критериями обследование больного с запорами должно включать полное изучение истории заболевания, клиническое исследование, включая обследование кишечника. Если появление запоров произошло внезапно или связано с ректальными кровотечениями, необходимо исключить механическую обструкцию кишки посредством визуальных методов исследования (предпочтительнее выполнить колоноскопию). Кроме того, большую ценность имеют методы исследования, способные отражать кишечный транзит на всем протяжении пищеварительной трубки. Это простые исследования с назначением невсасывающихся радиоактивных меток в течение 3 дней с последующей абдоминальной радиографией. Проводят рентгенографию толстого кишечника с контрастированием. Для оценки времени прохождения каловых масс по кишечнику проводят пробу с приемом капсулы Зицмарка, содержащей рентгеноконтрастные пластиковые кольца. Затем с помощью обзорной рентгенографии брюшной полости в течение нескольких суток оценивают их продвижение по кишечнику. Дополнительно необходимо провести лабораторные исследования, чтобы исключить метаболические заболевания, связанные с запорами, такие как гипотиреоз или гиперкальциемия. Аноректальную физиологию можно оценить с помощью исследования ректоанального тормозящего рефлекса (RAIR), ведущего к развитию запора. Определение RAIR включено в диагностику болезни Гиршпрунга.

Лечение

Молодым пациентам с невыраженными симптомами констипации достаточно изменить стиль жизни (включить в рацион пищу, богатую растительной клетчаткой, регулярное питание, увеличить объем выпитой за сутки жидкости до 2 л), и только при недостаточности этих мероприятий данной группе больных назначают слабительные средства. Кроме адекватного контроля гликемии, лечение запоров остается симптоматическим, как и у пациентов без СД. В начале лечения назначается диета, богатая растительными волокнами, и адекватное количество жидкости, употребляемое за сутки. Предпочтительно использование слабительных средств с объемным (макрогол) или осмотическим (лактулоза) механизмами действия. Можно использовать комбинации раздражающих и объемных слабительных. Целая группа препаратов, стимулирующих функцию кишечника (контактные слабительные), в которую входят наиболее распространенные антрагликозиды (препараты сенны, крушины, ревеня), дифенолы (бисакодил), пикосульфат натрия, касторовое масло, оказывает слабительное действие за счет химического раздражения рецепторов интрамуральных ганглиев стенки толстой кишки. За счет невысокой стоимости и широкой доступности препараты часто бесконтрольно применяют малообеспеченные, пожилые люди [34]. Препараты группы контактных слабительных обладают рядом отрицательных эффектов, основным из которых является секреторная диарея, ведущая к дегидратации с потерей электролитов и, в первую очередь, калия, гладкомышечной релаксации и усилению запора (лаксативная болезнь). Не существует четких критериев выбора какого-либо вида слабительных средств, но достоверно известно, что монотерапия одним препаратом имеет худший результат. Длительное применение слабительных средств больным СД не рекомендуется, хотя хроническое использование слабительных препаратов не ассоциируется с их негативными эффектами. Также нет убедительных данных, свидетельствующих об эффективности прокинетиков или новых препаратов, таких как 5HT4-агонист (тегасерод).

Аноректальная дисфункция

Аноректальная дисфункция наиболее характерна для больных СД с подтвержденной автономной нейропатией. Однако надо напомнить о том, что симптомы аноректальной дисфункции (императивный позыв и недержание газов и кала) могут быть результатом диарейного синдрома или ускоренным кишечным транзитом и не являться проявлением автономной нейропатии. Таким образом, другие аноректальные симптомы могут встречаться у больных СД с коротким анамнезом данного заболевания.

Патогенез

Для предотвращения непроизвольной дефекации необходима сохранная функция нервно-мышечной системы, сохранение позывов на дефекацию, способность рецепторов прямой кишки различать газы, жидкие и твердые каловые массы. Выключение рефлекторного или нервно-мышечного звена в сложной системе анального держания ведет к различным клиническим проявлениям анальной недостаточности. Выпадение функции наружного сфинктера обусловливает недержание кишечного содержимого в момент наполнения прямой кишки, нарушение иннервации внутреннего сфинктера – недержание в момент отключения сознательного контроля за функцией сфинктера во время сна, эмоциональных напряжений. При поражении рецепторного аппарата дистального отдела прямой кишки отсутствует позыв на дефекацию и наличие в ней кишечного содержимого воспринимается только с перианальной кожи.

Диагностика

Кишечное недержание является тяжелым симптомом, значительно ухудшающим качество жизни больного. Часто больные стесняются признаться в данных нарушениях при посещении врача. Согласно клиническим проявлениям, выделяют 3 степени аноректальной дисфункции:

  • I степень: больные не удерживают газы;
  • II степень: к этому симптому присоединяется недержание жидкого кала;
  • III степень: больные не могут удержать все элементы кишечного содержимого [2].

Для выявления подобных нарушений больным необходимо задавать прямые вопросы. Симптомы недержания должны быть дифференцированы от диарейного синдрома. Для верификации диагноза необходимо выполнить исследование аноректальной функции и обследование аноректальной зоны. При УЗИ с использованием ректального датчика можно исследовать наружный и внутренний сфинктер прямой кишки и выявить мышечную дегенерацию. Однако основным методом диагностики является функциональный метод аноректальной физиологии (анальная манометрия). Обследование здоровых добровольцев во время гипергликемии продемонстрировало ухудшение функции наружного и внутреннего анального сфинктера и усиление ректальной чувствительности. При обследовании популяции больных СД снижение функции анального сфинктера было продемонстрировано в ассоциации со снижением анальной чувствительности [35]. Острые колебания гликемии приводят к подавлению функции ректального сфинктера и ректального сокращения [26]. Таким обра зом, СД и в особенности гипергликемия могут приводить к ректальному недержанию.

Лечение

Лечение недержания императивных позывов должно основываться на устранении вызывающих их причин. Ограничение приема сорбитола, лактозы, фруктозы и увеличение потребления клетчатки позволяют размягчить кал, улучшить чувствительность прямой кишки, увеличить тонус сфинктеров. Очевидно, что только хороший контроль гликемии может привести к успеху. Если основную проблему составляет диарея, то следует проводить лечение, направленное на устранение этого синдрома. Симптоматическая терапия Лоперамидом в данном случае будет иметь положительный результат и уменьшит симптомы императивных позывов. Лоперамид тормозит перистальтику кишечника, повышает тонус сфинктера заднего прохода и замедляет процессы секреции в кишечнике.

Диабетическая диарея

Клинические проявления диабетической диареи неспецифичны, поэтому дифференциальный диагноз должен проводиться с другими заболеваниями, сопровождающимися диареей.

Наиболее частыми причинами развития диарей у больных СД являются:

– ДАН;

– синдром избыточного бактериального роста;

– целиакия;

– недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы;

– нарушение обмена желчных кислот вследствие дискинезии желчевыводящих путей;

– нарушение моторики толстой кишки (синдром раздраженной кишки);

– нарушение секреторной функции толстой кишки;

– аноректальная дисфункция.

Диагностика

При сборе анамнеза у пациента с диареей очень важно выяснить полную историю и хронологию заболевания, а также частоту и объем жидкого стула. Диарея подразумевает выделение более чем 200 г кала в течение суток. Многие пациенты принимают за диарею недержание стула или учащенный стул небольшими порциями. Очень важно полностью дифференцировать симптомы для определения этиологии диареи. Например, известно, что аноректальная функция нарушена у больных СД и может быть представлена как постоянное чувство императивного позыва и постоянной необходимости посещения туалета. Применение метформина часто является причиной учащенного стула, и появление симптомов находится в зависимости от начала приема препарата, что необходимо выяснить при опросе. Примерно одинаковое количество больных СД, так же как и в популяции, имеют синдром раздраженной толстой кишки, функциональное нарушение, сопровождающееся двигательными нарушениями толстой кишки (чувством неполного опорожнения, императивными позывами и/или уменьшением частоты стула). После подробного сбора анамнеза, если имеются указания на хроническое течение заболевания, необходимо выполнить исследования, чтобы исключить органическую причину диареи. При сборе анамнеза необходимо выяснить: нет ли ночных эпизодов диареи, не ассоциирована ли она с недержанием кала, не имели ли место поездки в другие регионы или употребление недоброкачественной пищи. Необходимо помнить, что наиболее распространенной причиной диареи является инфекционный фактор. По этой причине во всех случаях диареи необходимо направить пробу кала для бактериологического исследования, особенно у пациентов, недавно получавших антибактериальную терапию, стул должен быть обследован на предмет исключения инфекции Clostridium difficile, токсины которой вызывают антибиотико-ассоциированную диарею. Другими причинами диареи у больных СД являются нарушения автономной регуляции кишечной секреции и моторики. Диарея может развиться за счет увеличенной моторной активности кишки. В свою очередь моторика может быть замедлена, но при этом развивается синдром избыточного бактериального роста на фоне мальабсорбции желчных кислот, что также приводит к диарее. Аутоиммунные заболевания, часто встречающиеся и ассоциированные с СД, могут проявляться диареей и в первую очередь необходимо исключить глютеновую энтеропатию (целиакию), особенно если имеются признаки дефицита фолиевой кислоты или витамина В 12. Однако при формулировке окончательного диагноза у больного СД с диареей необходимо придерживаться определенных правил. В первую очередь необходимо убедиться, что диарея является истинной. Для этого в течение 3 дней измеряют массу суточного кала (в норме <200 г/сут) и содержание нейтрального жира в кале (в норме <3 г/сут). Проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией слизистой двенадцатиперстной кишки для исключения целиакии (совместно с определением титра антител к эндомизию или уровня тканевой трансглютаминазы). Для установления причины стеатореи исследуют функцию поджелудочной железы и определяют суточное количество жира в кале. Синдром избыточного бактериального роста верифицируют с применением разных методов (предпочтителен дыхательный тест с меченной C 14 -ксиозой), хотя аспирация и культивирование содержимого тощей кишки остаются "золотым стандартом" диагностики. Колоноскопия с биопсией позволяет верифицировать микроскопические признаки воспалительных заболеваний толстой кишки. Автономная нейропатия редко выступает как самостоятельная причина диареи. Скорее всего, ДАН, наряду с другими причинами, является одним из патогенетических факторов многоступенчатого процесса формирования хронической диареи у больных СД.

Лечение

Лечение с использованием агонистов адренорецепторов (Клонидин) приводит к обратному развитию диареи на животных моделях [8]. Клонидин использовался в лечении диабетической диареи, являющейся следствием автономной нейропатии. Использование препарата ограничено из-за побочных эффектов, таких как ортостатическая гипотензия, в высоких дозах 0,5–0,6 мг каждые 12 ч. Положительный эффект может быть нивелирован выраженным седативным эффектом [13]. Рекомендуется в начале терапии назначать препарат в малых дозах (0,5 мг дважды в день) и увеличивать дозу постепенно, если препарат оказался эффективным (рис. 2).

leites01-3.jpg (68790 bytes)

Заключение

В настоящее время очевидно, что гастроинтестинальные нарушения чаще встречаются у больных СД, чем в популяции в целом. Они определяются поражением гастроинтестинальной системы и имеют патофизиологическую связь с СД. Очевидно, что хороший метаболический контроль является наилучшим способом влияния на осложнения СД, в том числе и гастроинтестинальные нарушения. Хороший контроль гликемии позволяет предотвратить развитие и уменьшить симптомы, осложнения. Сложность гастроинтестинальных функций определяется многоуровневой формой организации системы пищеварения, причем различные осложнения СД могут поражать пищеварительную систему на всех уровнях, что определяет большой выбор лечебной тактики и требует понимания патофизиологии гастроинтестинальных осложнений СД.

Литература

   1. Белоусова Е. Запор в пожилом возрасте. Врач. 2002; 5: 2–5.
   2. Благодарный Л.А., Воробьев Г.И. и др. Основы колопроктологии. 2001; 178–9.
   3. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Литерра, 2003.
   4. Казюлин М.А., Кучерявый Ю.А. Профилактика и клинические аспекты синдрома хронического запора. 2005: 12–9.
   5. Пасечников В.Д. Современные представления об этиологии, патофизиологии и лечении функционального запора. Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2003; 2: 24–30.
   6. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15.000 adults. Arch Intern Med. 2001.
   7. Camilleri M, Magelada JR. Abnormal intestinal motility in diabetics with the gastroparesis syndrome. Eur J Clin Invest. 1984.
   8. Chang ЕВ, Fedorak RN, Field M. Experimental diabetic diarrhea in rats. Intestinal mucosal denervation hypersensitivity and treatment with clonidine. Gastroenterology 1986; 91(3).
   9. Dyck PJ, Thomas PK. "Diabetic Neuropathy".
  10. Dyrberg T "Prevalence of diabetic autonomic neuropathy measured by simple bedside tests".
  11. Dodds WJ, Kahrilas PJ, Dent J, et al. Analysis of spontaneous gastroe sophageal reflux and esophageal acid clearans in patient with reflux esophagitis. J Gastrointest Motil 2; 79: 1989.
  12. Drewes VM. Mechanical and electrical activity in the duodenum of diabet ics with and without diarrhea. Am J Dig Dis 1971.
  13. Fedorak RN, Field M, Chang EB. Treatment of diabetic diarrhea with cloni dine. Ann Int Med 1985; 102(2): 197–199.
  14. Horowitz M, Samsom M. Gastrointestinal function in diabetes mellitus. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd, 2004: 1–337.
  15. Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by a calcium channel-stimulating autoantibody in type 1 diabetes. Gastroen terology 2004.
  16. Jones KL, Russo A, Stevens JE et al. Preductors of delayed gastric empting in diabetes. Diabetes Care. 2001.
  17. Jones KL, Russo A, Stevens JE et al. Longitudinal study of gastric empting and upper gastrointestinal symptoms in pacients with diabetes mellitus.
  18. Keshavarzian A, Iber FL, Nasrallah S. Radionuclide esophageal emptyng and manometric studies in diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 1987.
  19. Madrid AM, Hurtado C, Venegas M et al. Long-Term treatment with cis apride and antibiotics in liver cirrosis: effect on small intestinal motility, bate-rial overgrowth, liver function. Am J Gastroenerol 2001.
  20. Malagelada JR, Rees WD, Mazzotta LJ, Go VL. Gastric motor abnormalities in diabetic and postvagotomy gastroparesis: effect of metoclopramide bethanechol. Gastroenterology 1980.
  21. Maleki D, Locke GR, III, Camilleri M et al. Gastrointestinal tract symptoms among persons with diabetes mellitus in the community. Arch Int Med 2000; 160(18): 2808–16.
  22. Masuda Y, Tanaka T, Inomata N et al. Ghrelin stimulales gastric acid secre tion and motility in rats. Biochem Biophus Res Commun 2000.
  23. Ordog T, Tacayama I, Cheung WK et al. Remodeling of networks of intersti tial cells of Cajal in murine model of diabetic gastroparesis. Diabetes 2000; 49(10): 1731–9.
  24. Peeters T, Matthijs G, Depoortere I et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol 1989.
  25. Rayner CK, Maclntosh CG, Chapman IM et al. Effects of age on proximal gastric motor and sensory function. Scand J Gastroenterol 2000.
  26. Russo A, Botten R, Kong MF et al. Effects of acute hyperglycaemia on anorectal motor and sensory function in diabetes mellitus. Diabet Med 2004; 21(2): 176–82.
  27. Samson M, Akkermans LM, Jebbink RJ et al. Gastrointestinal motor mecha nisms in hyperglycemia induced delayed gastric empting in type 1 diabetes mellitus. Gut 1997.
  28. Singh VV, Toskes PP. Small bowek bakterial overgrowth: presentation, diag nosis, treatmrnt. Curr Gastroenterol Rep 2003.
  29. Stewart IM, Hosking DJ, Preston BJ, Atkinson M. Esophageal motor changes in diabetes mellitus. Thorax 1976.
  30. Sturm A, Holtmann G, Goebell H. Gercen G. Procinetic in patients with gas troparesis: a systematic analysis. Digestion 1999; 60(5): 422–7.
  31. Tesei N, Sugai E, Vazquez H et al. Antibodies to human recombinant tissue transglutaminase may detect coeliac disease patients undiagnosed by endomysial antibodies. Aliment Pharmac Ther 2003; 17(11): 1415–23.
  32. Tokumine J, Sugahara K, Fuchigami T et al. Unanticipated full stomach at anesthesia induction in a type I diabetic patient with asymptomatic gastro paresis. J Anesth. 2005; 19(3): 247–8.
  33. Toyri JP, Niskanen LK, Mantysaari MJ et al. Occurrence predictors and clin ical significance of autonomic neuropathy in NIDDM: Ten year follow-up from diagnosis. Diabetes 1996; 45: 308–15.
  34. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropa thy. Diabetes Care 2003.
  35. Wald A, Tunuguntia AK. Anorectal sensorimotor dysfunction in fecal incon tinence and diabetes mellitus. Modification with biofeedback therapy. New Engi J Med 1984; 310(20): 1282–7.
  36. Wegener M, Borsch G, Schaffstein J et al. Gastrointestinal transit disorders in patients with insulin – treated diabetes mellitus. Dig Dis 1990.


http://www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/cm/gastro/article/6576 

 



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.