Bonnie В. Dean, Anacleto Gano, JR., Kevin Knight, Joshua Ofman, Ronnie Fass. Эффективность ингибиторов протонной помпы при неэрозивной рефлюксной болезни. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. – 2008. – том 1. – № 3. – с. 176–183.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Dean Bonnie В. / Gano Anacleto / Knight Kevin / Ofman Joshua / Fass R.


Эффективность ингибиторов протонной помпы при неэрозивной рефлюксной болезни

BONNIE В. DEAN, ANACLETO GANO, JR., KEVIN KNIGHT, JOSHUA OFMAN, RONNIE FASS
 
    Обоснование и цели. Эффективность ингибиторов протонной помпы (ИПП) у больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) мало изучена. Мы поставили задачу суммировать имеющиеся данные и определить, насколько ИПП эффективны в купировании симптомов НЭРБ.

    Методы. Для составления систематического литературного обзора найдены отчеты по исследованиям, в которых описаны эффекты ИПП у больных НЭРБ. Данные всех исследований по купированию изжоги суммированы. Проведено сравнение эффективности ИПП в отношении полного устранения изжоги у больных с НЭРБ и эрозивным эзофагитом (ЭЭ).

    Результаты. Найдено 7 клинических испытаний, в которых оценивали динамику изжоги у больных НЭРБ. Доля больных с частичным купированием изжоги оказалась больше, чем доля больных с ее полным устранением. В отношении частичного и полного купирования изжоги терапевтический эффект ИПП превышал аналогичный эффект плацебо на 30-35 и 25-30 % соответственно. Суммарная частота эффекта через 4 нед. при ЭЭ оказалась статистически значимо выше, чем при НЭРБ (56 vs 37 %; р < 0,0001).

    Выводы. У больных с НЭРБ ИПП менее эффективны, чем у больных ЭЭ. Поскольку тенденция к нарастанию терапевтического эффекта при НЭРБ наблюдалась на протяжении всех 4 нед., возможно, 4-недельного наблюдения недостаточно, чтобы выявить полный терапевтический эффект у этой категории больных.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - распространенное заболевание, проявляющееся изжогой и регургитацией кислого содержимого желудка с повреждением слизистой оболочки пищевода или без него. У больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) бывают приступы сильной изжоги, в некоторых случаях нарушающей трудоспособность. Как показали исследования, тяжесть, частота и выраженность симптомов ГЭРБ мало соотносятся со степенью повреждения слизистой оболочки пищевода. С недавнего времени больше внимания стали обращать не столько на повреждение слизистой, подтвержденное эндоскопически, сколько на жалобы больных.

На практике решение о диагностике и тактике лечения ГЭРБ часто принимают на основе клинической картины, два главных симптома которой - изжога и отрыжка кислым. Эндоскопическая диагностика и суточная пищеводная рН-метрия - инвазивные и дорогостоящие методы, недоступные во многих лечебных учреждениях.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) применяются все чаще, поскольку появляется все больше данных об их высокой эффективности и при НЭРБ, и при ЭЭ. Несмотря на данные об эффективности ИПП при НЭРБ, различные схемы применения препаратов этой группы почти не изучены. Клинические критерии эффективности лечения ЭЭ в основном учитывают быстрое и стойкое заживление слизистой оболочки, подтвержденное эндоскопически. Однако данных о динамике симптомов ЭЭ в литературе гораздо меньше. Большинство клинических критериев при НЭРБ включают показатели, трудно поддающиеся объективной оценке, такие как тяжесть, частота и выраженность симптомов. Более того, оценку результатов лечения при этой патологии затрудняет отсутствие четкого определения и самого заболевания, и купирования симптомов.

Цель данного исследования - систематический обзор литературы и суммирование всех имеющихся данных по эффективности ИПП в купировании симптомов НЭРБ. Дополнительная цель - сравнение эффективности ИПП у больных НЭРБ и ЭЭ.
 

Материалы и методы

Систематический обзор

В медицинской литературе проведен поиск клинических исследований, в которых оценивали эффективность ИПП у больных с классическими симптомами ГЭРБ и отрицательным результатом эндоскопии. В компьютерных базах данных Medline и HealthStar проведен поиск англоязычных статей, опубликованных в период между 1980 и 2002 г. Заголовки искомых публикаций включали следующие ключевые слова: ингибитор протонной помпы (ИПП), эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рабепразол, омепразол, лансопразол, эзомепразол и пантопразол. Также мы просмотрели сайт FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США), чтобы найти соответствующие отчеты, где упоминаются показания к применению ИПП при НЭРБ, и рефераты докладов, представленных на конференциях Американской коллегии гастроэнтерологов и "Digestive Disease Week" в период с 1999 по 2001 г. Кроме того, проведен поиск статей, указанных в списках литературы, и работ, опубликованных специалистами в данной области медицины.

Заголовки, рефераты и статьи последовательно изучены на наличие в них данных, совпадающих с критериями исключения. Эту задачу независимо друг от друга выполняли два сотрудника; в случае разногласий решение принимали путем консенсуса. Степень согласия проверили на 10%-й выборке, задав значение к > 0,70 на каждой стадии составления обзора.

Статьи отвергали на стадии изучения заголовков, если по ним было понятно, что речь идет не о монотерапии ИПП или интересующих нас заболеваниях и симптомах (эзофагит, регургитация кислого желудочного содержимого, изжога, ГЭРБ, НЭРБ, кислое содержимое желудка или пищевода) либо что публикации относятся к категориям обзоров, клинических наблюдений, редакционных статей, писем или метаанализов. Аналогичные критерии применяли к рефератам с дополнительными требованиями к данным по НЭРБ, где упоминались эзофагит 0-1-й степени и интересующие нас результаты лечения. Найденные полнотекстовые статьи просматривали и отвергали в том случае, если в них отсутствовали первичные данные рандомизированных клинических исследований, в которых изучали быстрое купирование симптомов с помощью ИПП или выборка больных с эзофагитом 0-1-й степени не включала лиц в возрасте 18 лет и старше.  

Отбор данных

Отобранные для анализа данные исследований включали: место проведения, план, описание, много- или одноцентровое проведение, степень нарушений по результатам эндоскопии, характер выборки больных, вид применяемой классификации, цель лечения и тяжесть симптомов. Также собирали данные о распространенности симптомов, их частоте и тяжести. Критерии, относящиеся к симптомам, включали изжогу, отрыжку кислым, изжогу в дневное время, изжогу в ночное время и ее тяжесть. Кроме того, отбирали данные о критериях эффективности лечения по всем указанным в литературе периодам наблюдения.
Таблица 1. Классификация эзофагита

Определение Классификация
Сейвари-Миллер Хетцеля-Дента Лос-анджелесская
Отрицательный результат эндоскопии Отсутствие степени 0-я степень Отсутствие степени
Гиперемия и кровоточивость I степень 1-я степень Отсутствие степени
Эрозии II-IV степень 2-4-я степень Степени A-D

 Применяя описанные ниже определения для полного устранения и частичного уменьшения изжоги (см. раздел "Полное и частичное купирование изжоги в разные периоды времени"), мы отобрали из выбранных статей данные по больным, соответствующим этим определениям, с учетом результатов по всем больным, начавшим лечение. Имеющиеся данные включали следующие сочетания: полное устранение изжоги, частичное купирование изжоги, стойкое полное устранение изжоги, стойкое частичное купирование изжоги.

Определение степеней и классификация

В отобранных статьях в исследуемую выборку входили больные с НЭРБ или легкой неэрозивной формой ГЭРБ, подтвержденными эндоскопически. Большинство авторов относили больных к разным категориям по степени ЭЭ. Несколько авторов вместо использования стандартной классификации степеней эзофагита довольно подробно описывали эндоскопические находки (норма, гиперемия или кровоточивость вместе с эрозиями или без них, только эрозии). Чаще всего авторы применяли классификации Сейвари-Миллера, Хетцеля-Дента и Лос-анджелесскую, а также их модификации.

В разных классификациях использовались различные критерии (табл.1). Например, если по классификации Сейвари-Миллера или Лос-анджелесской отсутствие гиперемии либо кровоточивости не соответствует никакой степени, то по классификации Хетцеля-Дента в таких случаях присваивается 0-я степень. Аналогично при наличии гиперемии или кровоточивости классификация Сейвари-Миллера подразумевает I степень, классификация Хетцеля-Дента - 1-ю, а Лос-анджелесская - никакую. Другая сложность, возникающая при сравнении выборок больных, состояла в том, что некоторые исследования включали только больных с отрицательным результатом эндоскопии, другие - только больных с гиперемией или кровоточивостью, а третьи - больных с отрицательным результатом эндоскопии, гиперемией или кровоточивостью, но без эрозий.

Из-за различий в определениях эндоскопической картины и выборок больных в разных исследованиях мы разработали систему, в которой учитывались степени, соответствующие различным классификациям (табл. 2). Чтобы сравнить различные схемы лечения, мы разделили больных на три группы. Первая группа включала только больных с отрицательным результатом эндоскопии. Вторая группа была более разнородной: допускалась гиперемия и кровоточивость, но без эрозий; эта группа включала смешанные выборки, в том числе больных с отрицательным результатом эндоскопии и больных с гиперемией и кровоточивостью. В третью группу вошли пациенты из всех исследований с отрицательным результатом эндоскопии, с отрицательным результатом эндоскопии или наличием гиперемии и кровоточивости и больные с наличием гиперемии и кровоточивости.

Таблица 2. Классификация эзофагита, использованная в анализе
Группа Определение выборки
1-я а. Отрицательный результат эндоскопии
2-я а. Отрицательный результат эндоскопии, гиперемия и кровоточивость
б. Гиперемия и кровоточивость
3-я - все исследования а. Отрицательный результат эндоскопии
б. Отрицательный результат эндоскопии, гиперемия и кровоточивость
в. Гиперемия и кровоточивость

 Полное и частичное купирование изжоги

Оценивали полное или частичное купирование изжоги. Полное купирование изжоги означало ее отсутствие на протяжении 7 сут. В исследованиях также рассматривали частичное (или удовлетворительное) купирование изжоги, что означало изжогу в течение менее 1 сут за 7 дней лечения.

Статистический анализ

При проведении анализа основное внимание мы уделили плацебо-контролируемым клиническим исследованиям. Используя метод Байеса, мы рассчитали по суммарным результатам лечения разность рисков (доля больных с купированной изжогой в группе ИПП минус доля больных с купированной изжогой в группе плацебо). Разность рисков отражает прирост терапевтического эффекта или преимущество какого-либо лекарственного средства по сравнению с плацебо.

Мы разделили исследованные группы больных по следующим показателям: степень нарушений, выявленных при эндоскопии, характерная для данной выборки (см. табл. 2), длительность применения ИПП и результат лечения (полное или частичное купирование изжоги). Затем мы изучили различия в отношении степеней, временных периодов и определений динамики изжоги.

Сравнение эффективности ИПП при НЭРБ и ЭЭ

Мы сравнили эффективность ИПП в отношении полного устранения изжоги у больных НЭРБ и ЭЭ. Проведен систематический обзор литературы и отчетов FDA по эффективности ИПП у больных ЭЭ, подтвержденным эндоскопически (2-4-я степень по классификации Хетцеля-Дента).9 При поиске отчетов о плацебо-контролируемых исследованиях ИПП при ЭЭ использованы строгие критерии. Результаты суммированы, как при НЭРБ.

Систематический обзор результатов лечения

Найдено 1169 публикаций, датированных периодом между январем 1980 г. и январем 2002 г. На рис. 1 перечислены критерии включения и исключения статей на разных стадиях поиска литературы. Мы отобрали для дальнейшего изучения заголовки 363 статей, изучили их рефераты, а затем полный текст 107 публикаций.

Критериям включения отвечали 3 статьи, в которых были описаны результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований и приведено достаточно данных по оценке эффективности при быстром купировании симптомов ГЭРБ или НЭРБ. Кроме того, на сайте FDA найдено 4 отчета, посвященных показаниям к применению ИПП при ГЭРБ или НЭРБ, и 59 рефератов в базе данных Американской коллегии гастроэнтерологов и конференции "Digestive Disease Week". Данные всех рефератов дублировались либо в литературе, либо в отчетах FDA.

В окончательный анализ включили 7 клинических испытаний (табл. 3).

Из 7 клинических исследований, в которых оценивалась динамика изжоги, в двух изучали рабепразол, еще в двух - эзомепразол и в трех - омепразол. Во всех 7 исследованиях сравнивали эффективность ИПП и плацебо у больных НЭРБ. В этих исследованиях участвовало в общей сложности 1854 пациента, при этом наименьшая выборка составляла 123 больных, а во всех остальных выборки превышали 200 участников. Хотя в план всех исследований был включен вводный период, когда больным запрещалось применять ИПП или Н2-блокаторы, только в одном из них исключали пациентов, которые уже применяли эти средства в прошлом. В отчетах по 5 из 7 исследований представлены данные по нескольким группам больных, применявших различные схемы лечения. Всего идентифицировано 12 групп пациентов, которым назначали какое либо активное вещество, и 7 групп, применявших плацебо. Как оказалось, чаще всего больным назначали омепразол в дозе 20 мг (3 группы леченных больных). Омепразол в дозе 10 мг назначали 2 группам, эзомепразол 20 мг или 40 мг - тоже 2 группам, а рабепразол 10 мг - одной.

В табл. 4 приведены данные всех 7 исследований по частичному или полному купированию изжоги за разные периоды времени. В большинстве исследований динамику изжоги оценивали за два периода. Именно поэтому мы анализировали разность рисков (прирост терапевтического эффекта) за 2- и 4-недельный периоды.

Полное и частичное купирование изжоги заразные периоды времени

Первая группа: больные с отрицательным результатом эндоскопии. В 2 исследованиях описана динамика изжоги у больных с отрицательным результатом эндоскопии (рис. 2). Прирост терапевтического эффекта ИПП по сравнению с плацебо за 2-недельный период составил 0,29 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,21-0,37), а на 4-й неделе этот показатель возрос до 0,34 (95% ДИ 0,28-0,41). Прирост терапевтического эффекта за 2- и 4-недельный периоды статистически значимо не различался (р = 0,42). Данные по полному купированию изжоги за 2-недельный период в публикациях отсутствовали. За 4-недельный период прирост терапевтического эффекта ИПП относительно плацебо составил 0,25 (95% ДИ 0,18-0,31). При сравнении этого показателя на 4-й неделе оказалось, что частичное купирование изжоги достигнуто у большей доли леченных больных, чем в группе плацебо. Кроме того, частичное купирование изжоги наблюдалось тоже у большей доли больных, чем ее полное купирование. Различие прироста терапевтического эффекта было статистически незначимо (р = 0,14).

Вторая группа: больные с отрицательным результатом эндоскопии и гиперемией слизистой оболочки в сочетании с кровоточивостью или только с гиперемией и кровоточивостью. В этой группе больных данные по динамике изжоги найдены в 5 исследованиях (рис. 3). В отношении частичного купирования изжоги прирост терапевтического эффекта ИПП относительно плацебо за 2 нед. составил 0,35 (95% ДИ 0,26-0,44). На 4-й неделе этот показатель снизился до 0,29 (95% ДИ 0,19-0,39). Различие прироста терапевтического эффекта за 2 и 4 нед. оказалось статистически незначимым (р = 0,52).

Рис. 1. Алгоритм проведения систематического обзора литературы по НЭРБ и симптоматической ГЭРБ. АКГ - Американская коллегия гастроэнтерологов, DDW - конференция "Digestive Disease Week".

Рис. 1. Алгоритм проведения систематического обзора литературы по НЭРБ и симптоматической ГЭРБ. АКГ - Американская коллегия гастроэнтерологов, DDW - конференция "Digestive Disease Week"

В отношении полного купирования изжоги прирост терапевтического эффекта рассчитали для 1-, 2- и 4-недельного периодов. Прирост терапевтического эффекта ИПП относительно плацебо к концу 1-й недели составил 0,14 (95% ДИ 0,10-0,17). После 1-й недели прирост терапевтического эффекта ИПП увеличивался до конца 2-й недели и составил 0,22 (95% ДИ 0,19-0,25), а к концу 4-й недели этот показатель равнялся 0,26 (95% ДИ 0,23-0,30). Хотя прирост терапевтического эффекта со временем увеличивался, его изменение за контрольные периоды статистической значимости не достигло (1 vs 2нед., р = 0,58; 2 vs 4 нед., р = 0,23).

При сравнении прироста терапевтического эффекта за разные периоды времени выяснилось, что во второй группе частичное купирование изжоги наблюдалось у большей доли больных, чем ее полное устранение. На 2-й неделе прирост терапевтического эффекта в отношении частичного купирования изжоги статистически значимо отличался от аналогичного показателя для ее полного устранения (р = 0,04). На 4-й неделе различие прироста терапевтического эффекта уменьшилось и стало статистически незначимым (р = 0,69).

Третья группа: больные с отрицательным результатом эндоскопии, с отрицательным результатом эндоскопии, гиперемией и кровоточивостью слизистой оболочки или только с гиперемией и кровоточивостью. Результаты по этой группе согласуются с суммарными данными по 1-й и 2-й группам (рис. 4). В отношении частичного купирования изжоги прирост терапевтического эффекта ИПП относительно плацебо на 2-й неделе составил 0,32 (95% ДИ 0,26-0,38), а на 4-й неделе - 0,33 (95% ДИ 0,27-0,38). За разные периоды времени этот показатель статистически значимо не отличался (р = 0,80).

Данные по полному устранению изжоги совпали с аналогичными показателями по второй группе на 1-й и 2-й неделях (прирост терапевтического эффекта - 0,14 и 0,22; 95% ДИ 0,10-0,17 и 0,19-0,25 соответственно). В отношении полного устранения изжоги к 4-й неделе прирост терапевтического эффекта ИПП составил 0,26 (95% ДИ 0,23-0,29). В этом случае также отсутствовало статистически значимое различие между приростом терапевтического эффекта за 2 и 4 нед. (р = 0,25).

За разные периоды времени частичное купирование изжоги достигнуто у большей доли больных, чем ее полное устранение. На 2-й неделе различие прироста терапевтического эффекта оказалось статистически значимым (р < 0,05), а на 4-й неделе уменьшилось до статистически незначимого (р = 0,12).

Выводы. В целом по терапевтическому эффекту ИПП превосходили плацебо на 30-35 % в отношении частичного купирования изжоги и на 25-30 % в отношении ее полного устранения. Другими словами, ИПП оказались эффективными у 25-33 % больных, что подтвердилось сводными результатами лечения препаратами этой группы по разным схемам. ИПП приводили к частичному купированию изжоги чаще, чем к ее полному устранению, при всех степенях и за все периоды времени. Частичное купирование изжоги с помощью ИПП наступало раньше (примерно через 2 нед.), чем ее полное устранение (4 нед.). К концу 2-й недели прирост терапевтического эффекта в отношении частичного купирования изжоги статистически значимо отличался от аналогичного показателя для полного устранения симптома у больных и 2-й группы (отрицательный результат эндоскопии, гиперемия и кровоточивость), и у всех больных 3-й объединенной группы (р = 0,04 ир = 0,05 соответственно). Со временем прирост терапевтического эффекта в отношении полного устранения изжоги увеличивался. Однако различие между частичным и полным купированием изжоги к концу 4-й недели было статистически незначимым (р = 0,14,р = 0,69 ар = 0,12 для 1, 2 и 3-й групп соответственно).

Таблица 3. Отобранные плацебо-контролируемые клинические испытания с участием больных НЭРБ
Исследо-
вание
Год Схема лечения Место проведения Источник Тип исследо-
вания
Спонсор исследо-
вания
Исследу-
емая выборка
Баллы по шкале Джададаa Купиро-
вание изжоги
Lind et al. 1997 OME10, OME20, плацебо Европа Опубли-
кованный отчет
Много-
центровое
Astra Hassle 1-я группа 4 Да
Hatlebakk 1999 OME20, плацебо Европа: Норвегия Опубли-
кованный отчет
Много-
центровое
Astra Norge 1-я группа 4 Да
Richter et al. 2000 OME10, OME20, плацебо США, Канада Опубли-
кованный отчет
Много-
центровое
Astra Merck 2-я группа 4 Да
AstraZeneca 1999 ЭЗО40, плацебо США, Канада Отчет FDA Много-
центровое
AstraZeneca 2-я группа 5 Да
AstraZeneca 1999 ЭЗО20, ЭЗО40, плацебо США, Канада Отчет FDA Много-
центровое
AstraZeneca 2-я группа 5 Да
Zheng et al. 2002 РАБ10, РАБ20, плацебо США, Канада Отчет FDA Много-
центровое
Janssen Pharmaceutica 2-я группа 5 Да
Mozeika et al. 2001 РАБ20, плацебо США, Канада Отчет FDA Много-
центровое
Janssen Pharmaceutica 2-я группа 5 Да

ОМЕ10 - омепразол 10 мг; ОМЕ20 - омепразол 20 мг; ЭЗО20 - эзомепразол 20 мг; ЭЗО40 - эзомепразол 40 мг; РАБ10 - рабепразол 10 мг; РАБ20 - рабепразол 20 мг.

a - Шкала Джадада применяется для оценки качества отчетов по рандомизированным контролируемым клиническим испытанием.

Сравнение купирования изжоги у больных НЭРБ и ЭЭ

Мы сравнили частоту купирования симптомов у больных НЭРБ и ЭЭ. Хотя в публикациях по исследованиям ЭЭ обычно приводят данные по частоте заживления, подтвержденного эндоскопически, динамику жалоб при лечении ИПП описывают гораздо реже. А если такие данные и сообщаются, как правило, они касаются 4- и 8-недельного периодов наблюдения. По этой причине в отобранных нами статьях по НЭРБ и ЭЭ имелись данные о влиянии ИПП на динамику симптомов только за 4-недельный период. Как и при НЭРБ, мы оценили суммарный эффект различных схем применения ИПП у больных ЭЭ в виде частоты купирования симптомов за 4-недельный период.

Рис. 2. Сравнение ИПП с плацебо в 1 -й группе больных (отрицательный результат эндоскопии): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени &bull; - частичное, &brvbar; - полное.

Рис. 2. Сравнение ИПП с плацебо в 1 -й группе больных (отрицательный результат эндоскопии): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени • - частичное, ¦ - полное

В результате систематического поиска литературы, где приводилась бы частота заживления слизистой оболочки пищевода при ЭЭ после лечения ИПП, мы нашли два рандомизированных контролируемых клинических испытания.

Оба исследования включали контрольную группу плацебо и различные схемы применения рабепразола и пантопразола соответственно. За критерий эффективности лечения при их сравнении принимали полное устранение изжоги.

Рис. 3. Сравнение ИПП с плацебо во 2-й группе больных (отрицательный результат эндоскопии, гиперемия и кровоточивость): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени &bull; - частичное, &brvbar; - полное.

Рис. 3. Сравнение ИПП с плацебо во 2-й группе больных (отрицательный результат эндоскопии, гиперемия и кровоточивость): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени • - частичное, ¦ - полное

В табл. 5 представлены суммарные показатели (частота купирования симптомов и прирост терапевтического эффекта) по больным НЭРБ и ЭЭ за 4-недельный период. Первый показатель за 4 нед. у больных ЭЭ, получавших ИПП, оказался статистически значимо выше, чем у больных НЭРБ (56 vs 37 % соответственно; р < 0,0001), а в двух контрольных группах плацебо частота купирования симптомов значимо не отличалась (9,5 vs 7,5 % соответственно; р > 0,05). Таким образом, прирост терапевтического эффекта ИПП относительно плацебо у больных ЭЭ был на 75 % больше, чем у больных НЭРБ (48 vs 27 % соответственно).

Таблица 4. Критерии оценки изжоги во всех исследованиях
Исследование Сравнение 1 нед. Частичное 1 нед. Полное 2 нед. Частичное 2 нед. Полное 4 нед. Частичное 4 нед. Полное
Richter et al. OME20 vs плацебо ,- - - x - x
Richter et al. ОМЕ10 vs плацебо -, - - x - x
Lind et al. ОМЕ20 vs плацебо - - x - x x
Lind et al. ОМЕ10 vs плацебо - - x - x x
Hatlebakk ОМЕ20 vs плацебо - - - - x -
AstraZeneca ЭЗО40 vs плацебо - x - x - x
AstraZeneca ЭЗО20 vs плацебо - x - x - x
AstraZeneca ЭЗО40 vs плацебо - x - x - x
AstraZeneca ЭЗО20 vs плацебо - x - x - x
Zheng et al. РАБ20 vs плацебо - - x x x x
Zheng et al. РАБ10 vs плацебо - - x x x x
Mozeika et al. РАБ20 vs плацебо - - x x x x

ОМЕ10 - омепразол 10 мг; ОМЕ20 - омепразол 20 мг; ЭЗО20 - эзомепразол 20 мг; ЭЗО40 - эзомепразол 40 мг; РАБ10 - рабепразол 10 мг; РАБ20 - рабепразол 20 мг.

Обсуждение

НЭРБ - самая частая форма ГЭРБ, с которой больные обращаются за помощью к врачу общей практики. Поскольку при НЭРБ повреждение слизистой оболочки пищевода отсутствует, лечение НЭРБ проводят поэтапно. Однако исследования НЭРБ показывают, что ИПП при этой патологии превосходят Н2-блокаторы и средства, улучшающие моторику ЖКТ. Пользуясь данными литературы, мы сравнили эффективность ИПП и плацебо в отношении купирования симптомов у больных НЭРБ за разные периоды времени.

Рис. 4. Сравнение ИПП с плацебо по всем исследованиям (3-я группа): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени &bull; - частичное, &brvbar; - полное.

Рис. 4. Сравнение ИПП с плацебо по всем исследованиям (3-я группа): суммарное различие (эффект ИПП - эффект плацебо) в отношении купирования изжоги в разные периоды времени • - частичное, ¦ - полное.

Из-за отсутствия повреждения слизистой оболочки пищевода почти во всех исследованиях НЭРБ лечение длилось не более 4 нед. На последнем этапе исследования мы сравнили эффективность ИПП при НЭРБ и ЭЭ.

Установлено несколько важных фактов. Во-первых, при НЭРБ частичное купирование изжоги достигается чаще, чем ее полное устранение, что справедливо для всех степеней НЭРБ и разных периодов времени. Кроме того, ИПП приводили к частичному купированию изжоги, что было очевидно к концу 2-й недели. В то же время полное устранение изжоги наступало к концу 4-й недели. Наконец, частота купирования симптомов к концу 4-недельного периода у больных ЭЭ была статистически значимо выше, чем у больных НЭРБ.

Наш анализ наводит на мысль, что для улучшения результатов лечения НЭРБ в научных исследованиях еледует использовать менее строгие критерии. У многих больных НЭРБ частичное купирование изжоги может оказаться вполне приемлемым показателем успешного лечения. Поскольку у больных НЭРБ эрозивный эзофагит развивается редко, возможно, врачам не стоит стремиться к полному устранению изжоги, а вместо этого удовлетвориться ее частичным купированием.

Меньшая частота купирования симптомов при лечении ИПП у больных НЭРБ, чем при ЭЭ, может объясняться различием в подгруппах больных, которым поставлен диагноз НЭРБ. Недавнее исследование Martinez et al. показало, что у 50 % больных с НЭРБ рН пищевода находится в пределах нормы. У 37 % из этих больных обнаружена тесная взаимосвязь между симптомами ГЭРБ и рефлюксом кислого желудочного содержимого, а у остальных 63 % изжога, видимо, обусловлена вовсе не кислотой, а другими причинами. Эти данные согласуются с мнением, что больные НЭРБ представляют собой неоднородную группу, в которой симптомы обусловлены разными причинами, поэтому и ИПП эффективны неодинаково.

Таблица 5. Частота купирования симптомов и прирост терапевтического эффекта за 4 нед. у больных НЭРБ и ЭЭ
Исследуемая выборка Суммарная частота купирования симтомов с помощью ИПП (95% ДИ) Суммарная частота купирования симтомов с помощью плацебо (95% ДИ) Различие прироста терапевтического эффекта (95% ДИ)
НЭРБ (n=1854) 36,7 (34,1-39,3) 9,5 (7,1-11,9) 27,2 (20,9-35,3)
ЭЭ (n=705) 55,5 (51,5-59,5) 7,5 (2,5-12,5) 48,0 (24,6-93,8)

 Наш анализ также предполагает, что с учетом более высокой эффективности ИПП у больных ЭЭ, чем при НЭРБ, поэтапная тактика лечения НЭРБ себя не оправдывает. К тому же, если принять во внимание исследования, в которых продемонстрирована низкая эффективность Н2-блокаторов при НЭРБ (30 %), наилучшей тактикой было бы применение ИПП в самом начале лечения.

Важная находка нашего исследования заключается в том, что суммарный терапевтический эффект ИПП в отношении полного устранения изжоги нарастал в интервале между 1-й и 2-й неделей, а затем и до конца 4-недельного периода (0,14 -> 0,22 -> 0,26). Наши результаты указывают на необходимость пересмотра плана исследований НЭРБ, предусматривающего 4-недельный курс лечения, поскольку некоторым больным НЭРБ для наступления эффекта может требоваться более длительное лечение.

В этом исследовании мы провели систематический обзор литературы по применению ИПП при НЭРБ и суммировали соответствующие данные, а затем сравнили частоту купирования симптомов с применением ИПП у больных НЭРБ и ЭЭ за одинаковые периоды времени. Прирост терапевтического эффекта (эффект активного вещества минус эффект плацебо) позволяет суммировать данные разных исследований и помогает врачам предвидеть результаты лечения.

Наше исследование не лишено некоторых недостатков. Один из них - отсутствие стандартного определения НЭРБ и использование различных классификаций ГЭРБ. Второй - отсутствие заданных точек, включенных в анализ. Это может объясняться либо выбором показателей при проведении систематического обзора, либо определениями НЭРБ, используемыми различными авторами. Третий недостаток - отсутствие в отобранных исследованиях конечных точек, поддающихся сравнению. В некоторых статьях описано полное устранение изжоги в дневное и ночное время вместе или в отдельности, в других - сообщается о полном устранении симптомов как таковом. Мы заранее разработали систему для учета выбора конечных показателей, вошедших в анализ, когда в каком-либо исследовании использовали несколько конечных показателей. Наконец, мы продемонстрировали низкую частоту симптоматического эффекта плацебо при лечении больных НЭРБ и ЭЭ с помощью ИПП. Низкая частота эффекта плацебо, возможно, является результатом того, что успешным исходом лечения считали полное устранение симптомов. Кроме того, может играть роль и длительность периода наблюдения, поскольку ожидания больных в отношении эффекта лечения могут меняться со временем.

Подводя итог, отметим, что у больных НЭРБ более вероятно частичное купирование, а не полное устранение изжоги, при этом частичное купирование изжоги наступает быстрее, чем ее полное устранение. Частота эффекта ИПП в стандартных дозах у больных НЭРБ статистически значимо ниже, чем у больных ЭЭ. Важнее всего тот факт, что за первые 4 нед. лечения у больных НЭРБ прирост терапевтического эффекта в отношении полного устранения изжоги возрастал (с 0,14 до 0,26). Это означает, что тенденция к уменьшению симптомов, возможно, сохранится, если лечение продолжать более 1 мес. Дальнейшие исследования НЭРБ не следует ограничивать 4 нед. Кроме того, нужны рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, сравнивающие различные ИПП и схемы их применения в отношении частичного и полного купирования изжоги у больных НЭРБ.
 

Литература

1. Kahrilas P.J. Diagnosis of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003;98:S15-S23.

2. Green J.R.B. Is there such an entity as mild oesophagitis? Eur J Clin Res 1993;4:29-34.

3. Laursen L.S., Havelund T., Bondesen S., et al. Omeprazole in the long-term treatment of gastrooesophageal reflux disease. A double-blind randomized dose-finding study. Scand J Gastroenterol 1995;30:839-846.

4. Kuster E., Ros E., Toledo-Pi mentel V., etal. Predictive factors of the long term outcome in gastrooesophageal reflux disease: six year follow up of 107 patients. Gut 1994;35:8-14.

5. Trimble К.С., Douglas S., Pryde A., Heading RC Clinical characteristics and natural history of symptomatic but not excess gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1995;40:1098-1104.

6. Chiba N., De Gara C.J., Wilkinson J.M., Hunt R.H. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux diseases meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798-1810.

7. Fass R., Fennerty M.B., Vakil N. Nonerosive reflux disease-current concepts and dilemmas. Am J Gastroenterol 2001;96:303-314.

8. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003; 9852-S7.

9. Hetzel D.J., Dent J., Reed W.D., et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-912.

10. Lind T., Havelund T., Carlsson R., et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response. Scand J Gastroenterol 1997;32:974-979.

11. Hatlebakk J.G. Heartburn treatment in primary care: randomised, double blind study for 8 weeks. BMJ 1999;319:550-553..

12. Richter J.E., Peura D., Benjamin S.B., et al. Efficacy of omeprazole for the treatment of symptomatic acid reflux disease without esophagitis. Arch Intern Med 2000;160:1810-1816.

13. AstraZeneca. A comparative efficacy and safety study of H 199/18 (20 mg), H 199/18 (40 mg) vs. placebo in study subjects with symptomatic GERD. FDA Report 21-153-225.1999.

14. AstraZeneca. A comparative efficacy and safety study of H 199/18 (20 mg), H 199/18 (40 mg) vs placebo in study subjects with symptomatic GERD. FDA Report 21-153-226.1999.

15. Janssen. A placebo-controlled trial of rabeprazole tablets, 10 mg QD or 20 mg QD, in the treatment of subjects with symptoms of chronic Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). FDA Report 20-973-RAB-USA-2, 2000.

16. Janssen. A double-blind, placebo-controlled trial of rabepra-zole tablets, 20 mg once daily, in the treatment of subjects without erosive esophagitis and who have symptoms of chronic gastro-esophageal reflux disease (GERD). FDA Report 20-973-RAB-USA-3,2001.

17. Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases: results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer, and gastroesophageal reflux disease (GERD). The Rabeprazole Study Group. Dig Dis Sci 1998;43:993-1000.

18. Richter J.E., Bochenek W. Oral pantoprazole for erosive esophagitis: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Pantoprazole US GERD Study Group. Am J Gastroenterol 2000;95:3071-3080.

19. Sabesin S.M., Berlin R.G., Humphries T.J., et al. Famotidine relieves symptoms of gastroesophageal reflux disease and heals erosions and ulcerations. Results of a multicenter, placebo-controlled, dose-ranging study. USA Merck Gastroesophageal Reflux Disease Study Group [see comments]. Arch Intern Med 1991;151:2394-2400.

20. Kahrilas P.J., Fennerty M.B., Joelsson B. High-versus standard-dose ranitidine for control of heartburn in poorly responsive acid reflux disease: a prospective, controlled trial. Am J Gastroenterol 1999;94:92-97.

21. Hatlebakk J.G., Johnsson F., Vilien M., et al. The effect of cisapride in maintaining symptomatic remission in patients with gastrooesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1997;32:1100-1106.

22. Bate C.M., Griffin S.M., Keeling P.W., et al. Reflux symptom relief with omeprazole in patients without uneguivocal oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:547-555.

23. Venables T.L., Newland R.D., Patel A.C. et al. Omeprazole 10 milligrams once daily, omeprazole 20 milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastrooesophageal reflux disease in general practice. Scand J Gastroenterol 1997;32:965-973.

24. Richter J.E., Campbell D.R., Kahrilas P.J. et al.l_ansoprazolecompared with ranitidine for the treatment of nonerosive gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 2000;160:1803-1809.

25. Galmiche J.R., Barthelemy R., Hamelin B. Treating the symptoms of gastrooesophageal reflux disease: a double-blind comparison of omeprazole and cisapride. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:765-773.

26. Isolauri J., Luostarinen M., Isolauri E. et al. Natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year follow-up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997;92:37-41.

27. Fass R., Ofman J.J. Gastroesophageal reflux disease-should we adopt a new conceptual framework? Am J Gastroenterol 2002; 97:1901-1909.

28. Martinez S.D., Malagon I.B., Garewal H.S. et al. Non-erosive reflux disease (NERD)-acid reflux and symptom patterns. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:537-545.

29. Harding S.M., Richter J.E., Guzzo M.R., et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996;100: 395-405.

30. Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D., et al. Assessing the guality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.