Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Длительная терапия антисекреторными препаратами - устойчивое равновесие? // Consilium-Medicum – 2008. – № 2. Гастроэнтерология.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Хомерики Н.М. / Хомерики С.Г.


Длительная терапия антисекреторными препаратами – устойчивое равновесие?

Н.М. Хомерики, С.Г. Хомерики


Антисекреторные препараты традиционно используются для лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных в большинстве случаев с инфекцией Helicobacter pylori (НР). Согласно Маастрихтским соглашениям обязательными показаниями для проведения антихеликобактерной терапии являются такие заболевания, как хронический атрофический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. К целесообразным показаниям отнесены гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и поражения гастродуоденальной слизистой оболочки, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 2]. Антисекреторные средства успешно используются также в лечении панкреатитов [3, 4].

В комплексе антихеликобактерной терапии применение антисекреторных средств оправдано и способствует эффективному действию антибиотиков на НР. Другая ситуация складывается при назначении антисекреторных препаратов в качестве монотерапии. Эффективно подавляя кислую продукцию желудочных желез, антисекреторные средства быстро снимают симптомы гиперацидизма. Они выравнивают нарушенное равновесие между ослабленными факторами защиты и факторами, повреждающими слизистую оболочку желудка (СОЖ). Насколько устойчивым является это равновесие и как долго оно может продолжаться на фоне кислотосупрессии?

Ключевым фактором в оценке рациональности назначения длительной антисекреторной терапии является наличие или отсутствие в СОЖ НР. По мере накопления данных о применении антисекреторных средств становится ясно, что подход к их длительному назначению должен быть взвешенным. Нежелательные эффекты антисекреторной монотерапии можно условно разделить на эффекты, связанные с физиологическими свойствами бактерии НР, метаболическими процессами макроорганизма и нарушением взаимоотношений макро- и микроорганизма в изменившихся условиях микросреды СОЖ. Ухудшение выявляемости НР на фоне антисекреторной терапии

Особенности бактериальной физиологии НР позволили этому микроорганизму занять биологическую нишу в условиях постоянно меняющегося рН среды. В ходе эволюции у НР были генетически закреплены собственные механизмы кислотно-щелочного гомеостазирования. Известно, что геном НР несет в себе гены, кодирующие как уреазные ферменты, т.е. факторы антикислотной защиты, так и ферменты окислительного метаболизма, которые наряду с дыхательной функцией играют роль фактора антищелочной защиты (ведь рН>8,0 губителен для НР). Гиперацидное состояние, развивающееся при хеликобактерном гастрите, сопровождается длительным снижением рН в СОЖ. Это побуждает НР направлять весь свой энергетический потенциал на максимальную мобилизацию активности уреазных ферментов. Прием мощных антисекреторных средств приводит к периодическим подъемам рН в СОЖ до значений в интервале 6–8. При приближении к этим значениям энергетический потенциал НР переключается на мобилизацию активности окислительно-восстановительных ферментов. Окисление субстратов в этих реакциях сопровождается генерацией протона, закисляющего окружающую среду (рис. 1). Между тем энергетический и пластический потенциал микроорганизма лимитирован, он может синтезировать лишь ограниченные количества того или иного фермента. Поэтому в условиях нейтральной среды НР синтезирует меньше уреаз (которые в этих условиях не нужны) и больше оксидаз (потребность в которых велика), что ведет к снижению выявляемости микроорганизма в уреазных тестах.

Это является одной из причин частых ложноотрицательных результатов уреазных тестов на фоне приема антисекреторных препаратов. По данным Центрального НИИ гастроэнтерологии, ложноотрицательные результаты различных уреазных тестов при сравнении с данными морфологического исследования составляют от 30 до 55% случаев [5]. В проведенной нами работе с использованием желудочных биоптатов установлено, что прием антисекреторных средств, предшествующий диагностическим мероприятиям по выявлению НР, приводит к снижению чувствительности быстрого уреазного теста [6]. Резкое возрастание числа ложноотрицательных результатов дыхательного уреазного теста, используемого для контроля эрадикации НР, было показано на фоне приема как Н2-блокаторов [7], так и ингибиторов протонного насоса [8]. Кроме того, даже кратковременный прием антисекреторных препаратов приводит к снижению количества бациллярных форм НР в результате бациллярно-кокковой трансформации, что затрудняет выявление НР с использованием гистологического метода. Ложноотрицательные результаты диагностических тестов на НР ведут к неправильной лечебной тактике – назначению длительной терапии антисекреторными средствами на фоне персистирующего в СОЖ хеликобактера. В чем опасность такой терапии? Расширение зоны воспаления при хеликобактерном гастрите на фоне антисекреторной монотерапии В настоящее время установлено, что прием антисекреторных препаратов в виде монотерапии вне курса антибактериальной терапии и при наличии НР приводит к расширению ареала распространения микроорганизма в желудке. Если при высокой кислотной продукции НР обнаруживается главным образом в антральном отделе, то при повышении внутрижелудочного рН на фоне монотерапии антисекреторными средствами этот микроорганизм начинает в большом количестве выявляться и в теле желудка (рис. 2). Это сопровождается выраженным усилением морфологических и иммунологических проявлений воспаления СОЖ с явлениями пангастрита. Доказательства тому получены как для Н2-блокаторов [9], так и для ингибиторов протонного насоса [10]. К таким же последствиям приводит и продолжение терапии антисекреторными средствами после безуспешно проведенного курса эрадикационной терапии [11, 12]. Усиление активности гастрита с вовлечением новых зон СОЖ закладывает основу для хронизации воспаления. Признаки активного воспаления в СОЖ сохраняются от 2 до 5 лет даже после кратковременных курсов монотерапии антисекреторными средствами, назначенной по поводу рефлюкс-эзофагита при персистенции НР в СОЖ [13, 14].

В последующем в зонах воспаления развивается атрофия железистой ткани и формируется атрофический гастрит, который, как известно, многократно повышает риск развития рака желудка. В механизмах желудочного канцерогенеза задействованы нарушения процессов окислительного метаболизма и тканевого гомеостаза в СОЖ. На большинство этих процессов антисекреторные препараты оказывают существенное влияние. Усиление проявлений оксидативного стресса в СОЖ при хеликобактерном гастрите на фоне длительной антисекреторной терапии Как любой воспалительный процесс, хронический гастрит сопровождается нарушением окислительного метаболизма, заключающимся в активизации продукции активных форм кислорода (АФК) в СОЖ и подавлении механизмов антиоксидантной защиты. Усугубление проявлений оксидативного стресса при длительной монотерапии антисекреторными средствами обусловлено тем, что кислотность желудочного сока напрямую связана с реализацией действия эндогенных антиоксидантов (рис. 3). Фармакологическая блокада кислотной продукции приводит к ситуации, которая наблюдается при атрофическом гастрите, когда повышение внутрижелудочного рН препятствует реализации защитного действия эндогенных антиоксидантов. Это ведет к накоплению в СОЖ АФК и нитроксильных радикалов, окислительному повреждению тканевых структур и увеличению риска развития рака желудка. Свой вклад в усиление оксидативного стресса вносят и бактериальные оксидазы, которые активизируются при повышении внутрижелудочного рН [15]. Значение бациллярно-кокковой трансформации НР при хеликобактерном гастрите на фоне монотерапии антисекреторными препаратами В ходе антисекреторной терапии в СОЖ возрастает количество кокковых форм НР.

С образованием кокковых форм НР при антисекреторной терапии связывают явление транслокации НР из антрального в фундальный отдел желудка в случаях несостоявшейся эрадикации НР [16]. Кокковые формы НР более устойчивы в среде со значениями рН, приближающимися к нейтральным. В них снижается активность уреазы (вследствие чего они хуже выявляются в уреазных тестах), но на высоком уровне остается активность окислительных ферментов [17]. Более того, самого высокого уровня продукция АФК достигается в ходе бациллярно-кокковой трансформации, когда в культуре НР представлены и бациллярные, и кокковые формы микроорганизма (рис. 4). Повышение рН желудочного содержимого создает условия активации окислительных ферментов в кокковых формах НР с усилением генерации АФК в СОЖ, а отсутствие эрадикации НР приводит к формированию "порочного круга" с развитием оксидативного стресса в СОЖ. По данным японских авторов, кокковые формы НР значительно чаще и в большем количестве встречаются при раке желудка, чем при язвенной болезни [18], что может свидетельствовать о более выраженных канцерогенных свойствах кокковых форм НР. Нарушение тканевого гомеостаза в СОЖ на фоне длительной антисекреторной терапии СОЖ представляет собой сложную саморегулирующуюся тканевую систему с обратной связью, в которой одним из агентов выступает соляная кислота (рис. 5). В этой системе задействованы гормоны – стимуляторы и ингибиторы секреторных процессов. Гастрин, вырабатываемый G-клетками антрального отдела, активирует гистаминпродуцирующие ECL-клетки и вместе с гистамином воздействует на париетальные клетки, приводя к выбросу из них кислоты. Кислота в свою очередь подавляет активность гастринпродуцирующих клеток, но активирует D-клетки, продуцирующие соматостатин, который подавляет активность и G- и ECL-клеток, ограничивая, таким образом, секрецию кислоты. Фармакологическая блокада секреции кислоты в силу выключения обратной связи приводит к гиперпродукции гастрина, который является трофическим фактором для СОЖ. Избыток гастрина ведет к усилению пролиферативной активности клеток СОЖ. Поэтому у больных, длительно принимающих антисекреторные средства, в СОЖ часто находят гиперплазию клеток поверхностного эпителия, а также гиперплазию и аденомы кислотопродуцирующих желез, причем с локализацией не только в желудке, но даже в пищеводе (рис. 6) или двенадцатиперстной кишке.

Есть данные, что длительная антисекреторная терапия сопровождается выраженной гиперплазией гистаминпродуцирующих ECL-клеток [19]. Все это ведет к тому, что для эффективного подавления продукции кислоты нужны все большие дозы антисекреторных препаратов, а отмена их становится неприемлемой для больного, так как накопившийся нереализованный потенциал к секреции HCl будет реализован при снятии фармакологической блокады и приведет к сильнейшей активизации кислотной продукции. Таким образом, следует учитывать не только бесспорные положительные свойства препаратов, позволяющих быстро снимать неприятные ощущения при гиперацидных состояниях, но и возможные негативные последствия, которые могут сопровождать длительное подавление кислой секреции желудка. Не следует назначать мощные антисекреторные препараты в виде монотерапии в качестве симптоматического средства без выяснения статуса пациента по HP-инфекции, тем более что доступность препаратов в аптечной сети часто приводит к последующему самостоятельному бесконтрольному приему пациентами антисекреторных средств. Особую важность приобретает надежная верификация наличия или отсутствия HP-инфекции в организме при первичном обращении больных до назначения антисекреторных средств либо при контроле после эрадикационной терапии. Антисекреторные препараты необходимо отменять за 14 дней до проведения диагностики HP-инфекции, а контроль эрадикации после курса антихеликобактерной терапии следует осуществлять не менее чем через 2 нед после отмены антисекреторных препаратов. Наличие HP-инфекции должно служить противопоказанием к длительной терапии антисекреторными средствами, о чем обязательно следует информировать пациентов для пресечения практики самолечения.

Литература

1. Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori infection. Business Briefing: Eur Gastroenterol Rev 2005; 59–60.

2. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции. Рекомендации третьей конференции Европейской группы по изучению H. pylori, 2005 г. Клин. фармакол. и тер. 2006; 15 (1): 32–5.

3. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Никулина И.В. и др. Квамател в лечении острого и хронического панкреатита. Клин. мед. 2000; 9: 1–4.

4. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Новые аспекты патогенетического лечения панкреатитов. Рус. мед. журн. 2000; 8 (7): 288–90.

5. Лазебник Л.Б., Хомерики С.Г., Морозов И.А. и др. Сравнительное изучение эффективности различных методов диагностики хеликобактерной инфекции. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2004; 1: 165.

6. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Влияние антисекреторных и антацидных средств на чувствительность уреазного теста при диагностике хеликобактерной инфекции. Фарматека. 2003; 10: 57–60.

7. Racz I, Nemeth A, Szabo M et al. Effect of H2-receptor antagonist therapy on bacterial colonization density and 13c-urea breath test results in Helicobacter infected patients. Int J Med Microbiology 2001; 291 (Suppl. 31): F-15.

8. Graham DY, Opekun AR, Hammound F et al. Pathogenesis of proton pump inhibitor induced false negative urea breath test results. Gut 2002; 51 (Suppl. 11): A105.

9. Meining A, Bosseckert H, Caspary WF et al. H2-receptor antagonists and antacids have an aggravating effect on Helicobacter pylori gastritis in duodenal ulcer patients. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 (4): 729–34.

10. Graham DY, Opekun AR, Osato MS et al. Pathogenesis of proton pump inhibitor therapy enhanced H.pylori-induced corpus inflammation. Gut 2002; 51 (Suppl. 11): A41.

11. Schenk BE, Kuipers EJ, Nelis GF et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on chronic gastritis during omeprazole therapy. Gut 2000; 46: 615–21.

12. Морозов И.А., Лукина Е.В., Лопатина И.В., Гринберг А.А. Зависимость темпа репарации кровоточащих язвенных дефектов двенадцатиперстной кишки от эрадикации Helicobacter pylori. Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Мат. II Междунар. симпозиума. 1999; с. 43–7.

13. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996; 334: 1018–22.

14. Pounder RE and Williams MP. The treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 (Suppl. 1): 38–41.

15. Хомерики С.Г. Helicobacter pylori – индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка: традиционные представления и новые данные. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2006; 1: 37–46.

16. Хомерики С.Г., Морозов И.А. Морфологические трансформации H.pylori при неэффективной эрадикационной терапии. Мат. 3-го Российского научн. форума "Санкт-Петербург-Гастро2001". Гастробюллетень. 2–3: 93.

17. Хомерики С.Г., Морозов И.А. Роль кокковых форм Helicobacter pylori в патогенетических механизмах и персистенции хеликобактерной инфекции. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001; 11 (2) Прил. 13: 99–102.

18. Chan WY, Hui PK, Leung KM et al. Coccoid forms of Helicobacter pylori in the human stomach. Am J Clin Pathol 1994; 102: 503–7.

19. Nishi T, Makuuchi H, Weinstein WM. Changes in gastric ECL cells and parietal cells after long-term administration of high-dose omeprazole to patients with Barrett's esophagus. Tokai J Exp Clin Med 2005; 30 (2): 117–21.



Длительная терапия антисекреторными препаратами – устойчивое равновесие?

Хомерики Н.М., Хомерики С.Г.

Consilium-Medicum - 2008, - № 2. Гастроэнтерология.

http://www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/cm/gastro/article/15816 

 


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.