Яковенко Э.П., Левчук А.Л., Яковенко А.В. и др. Стрессовые язвы: профилактика и лечение // Фарматека. – 2009. – № 2. – с. 40–43.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Яковенко Э.П. / Левчук А.Л. / Яковенко А.В. / Агафонова Н.А.  / Иванов А.Н. / Обуховский Б.И. / Прянишникова А.С. / Солуянова И.П. / Илларионова Ю.В.


Стрессовые язвы: профилактика и лечение

Э.П. Яковенко1, А.Л. Левчук2, А.В. Яковенко1, Н.А. Агафонова1, А.Н. Иванов1, Б.И. Обуховский2, А.С. Прянишникова1, И.П. Солуянова1, Ю.В. Илларионова1

1 Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, Москва.

2 Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва.


Стрессовые язвы (СЯ) - проблема тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Ключевыми патогенетическими механизмами СЯ являются снижение кровотока в слизистой оболочке желудка и ацидопептическая агрессия. В профилактике и терапии СЯ предпочтение отдается ингибиторам протонной помпы с низким уровнем лекарственных взаимодействий, отсутствием кумулятивного эффекта и наличием лекарственных форм для парентерального и перорального введений. Данными свойствами обладает, в частности, препарат пантопразол (Контролок). Профилактика стрессовых эрозивно-язвенных поражений включает внутривенное введение Контролока с последующим переходом на пероральный прием данного препарата. Профилактическая терапия снижает частоту развития СЯ и кровотечений из них, улучшает выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.

Ключевые слова: стрессовые язвы, слизистая оболочка желудка, ингибиторы протонной помпы, пантопразол

Английский ученый Swan J. в 1823 г. впервые установил связь между наличием гастродуоденальных изъязвлений и кровотечений и тяжелым состоянием больных. В последующем появились сообщения о развитии язв, обозначенных термином "стрессовые язвы", у пациентов с ожогами, пневмококковой пневмонией и другими тяжелыми заболеваниями [1].

Стрессовые язвы (СЯ) - это некрозы слизистой оболочки желудка и реже - луковицы 12-перстной кишки, которые развиваются у тяжелых больных, находящихся в хирургических и терапевтических отделениях интенсивной терапии и реанимации. Факторами риска развития СЯ являются тяжелые травмы, включая церебральные, ожоги (более 25 % поверхности тела), большие хирургические операции, сепсис, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции, коагулопатии, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, а также их сочетания. Частота развития СЯ и кровотечений повышается с увеличением числа факторов риска у пациента [9], при этом желудочные кровотечения при СЯ являются прогностически неблагоприятными [2].

Эрозивно-язвенные поражения возникают у 40-100 % больных, находящихся в критическом состоянии, в течение первых часов пребывания в стационаре, а клинически значимые кровотечения из них наблюдаются в 25-30 % случаев [2,3]. При эндоскопическом исследовании верхних отделов пищеварительного тракта, проведенном в пределах 18 часов от поступления в стационар и через определенные интервалы, у 74 % больных, находящихся в палатах интенсивной терапии, имелось повреждение слизистой оболочки желудка или 12-перстной кишки, и практически у половины из них не было признаков кровотечения [1].

Смертность и летальность, ассоциированные с осложнениями СЯ, высоки, что требует проведения лечебных мероприятий для профилактики их развития. В ретроспективном исследовании Skfflman J. и работах других авторов показано, что более чем у 80 % пациентов из хирургических и 100 % - из терапевтических палат интенсивной терапии причиной смертности явилось кровотечение из СЯ [4,5]. Однако в настоящее время в связи с усовершенствованием тактики ведения больных в палатах интенсивной терапии и внедрением терапии, направленной на профилактику развития СЯ, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась.  

Патогенез стрессовых язв

Установлено, что желудок является одной из главных мишеней органных повреждений у больных, находящихся в критическом состоянии, в связи с тем что его слизистая оболочка постоянно контактирует с внутрипросветными эндогенными повреждающими субстанциями, к которым относятся соляная кислота, пепсин, а также забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Важная роль в повреждении слизистой оболочки желудка (СОЖ) принадлежит также гематогенным эндогенным повреждающим факторам. К ним относятся: провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.) и ряд экзогенных повреждающих субстанций (вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические вещества, соли тяжелых металлов и др.), поступающих в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект [6]. Основные механизмы действия повреждающих СОЖ агентов [7]:
  • падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;
  • деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;
  • индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;
  • блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;
  • активация тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;
  • нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

В норме желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов.

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [8]. Первая включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобный слой слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из глико-протеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав слизи входят иммуноглобулин A (IgA), лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, соляной кислоты и пепсина, от бактерий вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии ионов водорода (Н+) благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными ростовыми факторами, одним из которых является трансформирующий фактор роста a. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глутатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, a- и b-дефенсины, IgA и др.), обеспечивающим устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.

В тяжелых стрессовых ситуациях нарушается взаимодействие между факторами агрессии и защиты СОЖ, в результате чего возникают эрозивно-язвенные процессы. Пусковым звеном в патогенезе развития СЯ является артериальная гипотензия, приводящая к нарушению непосредственно третьей линии и опосредованно - первой и второй линий защиты СОЖ, создавая условия, при которых нормальный и даже сниженный уровни желудочной секреции существенно повышают свой агрессивный потенциал.

В многочисленных экспериментах на животных показано, что даже кратковременный геморрагический шок вызывал развитие язв в СОЖ. В течение первых минут после индукции шока в желудке возникают очаговые зоны, в которых СОЖ бледнеет, в последующем на ней появляются геморрагические высыпания и поверхностные изъязвления [10,11]. Эти изменения связаны с повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической нервной системы [12].

Роль соляной кислоты и пепсина в патогенезе СЯ неоспорима, что подтверждено результатами клинических исследований и многочисленных экспериментов на животных. Так, в моделях на собаках показано, что во время шока промывание СОЖ щелочными растворами предупреждает развитие СЯ [13], а инсталляция кислых растворов приводит к их возникновению [14]. Наличие в просвете желудка солей желчных кислот в условиях ишемии и присутствия соляной кислоты также вызывает формирование СЯ [15]. Определенную роль в патогенезе язвообразования играет снижение концентрации простагландинов в желудочной слизи [16].

 

Лечение и профилактика образования стрессовых язв

Основные направления профилактики, терапии СЯ и связанных с ними желудочно-кишечных кровотечений:
  • коррекция гемодинамических расстройств;
  • снижение продукции факторов агрессии (соляной кислоты, пепсина);
  • повышение защитных свойств СОЖ. Чрезвычайно важен ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений.
Ведущая роль в профилактике и терапии СЯ принадлежит лекарственным средствам, существенно снижающим продукцию соляной кислоты, а следовательно, и активность пепсина. С появлением в арсенале кислотодепрессивных средств ингибиторов протонной помпы (ИПП) используемые ранее с этой целью антациды и Н2-блокаторы в настоящее время признаны недостаточно эффективными [17].

В результате многочисленных сравнительных рандомизированных исследований установлено преимущество ИПП в способности блокировать продукцию соляной кислоты, увеличивать скорость рубцевания язв и эрозий, снижать частоту хирургических вмешательств и рецидивов кровотечений при пептических язвах, а также повышать эффективность эрадикационной терапии при инфекции, вызванной Helicobacter pylori [18,19]. В группу ИПП входят: омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения. При этом установлено, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила 5,35 мг.ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) - 5,26 мг/л, период полувыведения (t1/2) -1,11 часа. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его концентрация в сыворотке/плазме крови имела линейный характер. Эти свойства существенно отличают Контролок от омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой AUC изменяется непропорционально, t1/2 увеличивается уже после однократного внутривенного введения [20-22].

Важным свойством Контролока, делающим его препаратом выбора в терапии СЯ, является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности [20].

Различия фармакокинетики ИПП обусловлены так же особенностями их взаимодействия с системой цитохрома Р450.

В клиническом плане помимо кислотодепрессивного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются: низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, необходимой для профилактики и терапии СЯ и желудочно-кишечных кровотечений. По данным параметрам выгодно отличается пантопразол (Контролок), имеющий значительно более узкий спектр лекарственного взаимодействия по сравнению с другими представителями группы ИПП. Так, в ряде клинических исследований показано, что Контролок не взаимодействует с антацидными средствами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином натрия, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [20].

Для профилактики развития СЯ пантопразол (Контролок) назначают внутривенно по 40 мг каждые 12 часов до стабилизации состояния больного и перевода его на энтеральное питание. В связи с тем что кислотоассоциированные поражения СОЖ возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций - во время анестезии, в т. ч. и для профилактики кислотоаспирационного синдрома [2,23]. По мере стабилизации состояния больного и переводе его на энтеральное питание парентеральное введение Контролока отменяют, и он принимается перорально.

В связи с разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ИПП (например, максимальный кислотодепрессивный эффект достигается при использовании Контролока с приема первой дозы, а омепразола - на 7-е сутки) необходимо пролонгировать пероральную терапию тем же препаратом, который вводился парентерально, или переводить больного на Контролок. Продолжительность лечения и суточная доза ИПП определяются индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания и состояния СОЖ. В среднем для рубцевания стрессовых эрозивно-язвенных поражений требуется 4-недельный курс терапии ИПП.

Определенная роль в лечении, но не в профилактике СЯ принадлежит цитопротекторам - Де-Нолу (висмута трикалия дицитрату) и сукральфату. При этом следует отметить, что в виде монотерапии они малоэффективны, а в сочетании с ИПП Де-Нол увеличивает скорость и улучшает качество рубцевания язв, в то время как сукральфат в слабокислой и щелочной среде не оказывает лечебного эффекта.

Примерная схема ведения пациента с СЯ выглядит следующим образом:

  • в течение 3-7 дней Контролок внутривенно в дозе 40 мг каждые 12 часов;
  • затем в течение 7 дней Контролок перорально в дозе 40 мг 2 раза в сутки;
  • затем до 4 недель Контролок перорально в дозе 40 мг 1 раз в сутки (прием в 17-18 часов);
  • после перевода больного на пероральный прием Контролока назначают Де-Нол в дозе 120 мг 4 раза или 240 мг 2 раза в сутки, в среднем на 2 недели.

Данная схема назначения препарата существенно снижает ацидопептическую агрессию в желудке у больного, находящегося в наиболее опасном периоде, блокирует ночную секрецию соляной кислоты и снижает риск развития нозокомиальных пневмоний.  

Заключение

Таким образом, СЯ являются проблемой тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Профилактическая терапия препаратом Контролок, применяемым парентерально с последующим переходом на пероральный прием, предупреждает развитие СЯ и кровотечений из них, способствует их рубцеванию, улучшая выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.  

Литература

7. Wilcox C.M., Spenney J.G. Stress ulcer prophylaxis in medical patients: who, what, and how much. Am J Gastroenterol 1988; 83(11): 1199-211.

2. Гельфанд Б.Р., Гурьянов А.В., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 6. С. 464-7.

3. Fennerty M.В. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351-5.

4. Skillman J.J., Bushnell L.S., Goldman H., et al. Respiratory failure, hypotension, sepsis and jaundice: A clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach. Am J Surg 1969; 117: 523-30.

5. Di Fiore F., Lecleire S., Merle V. et al. Changes in characteristics and outcome of acute upper gastrointestinal haemorrhage: a comparison of epidemiology and practices between 1996 and 2000 in a multicentre French study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 641-47.

6. Яковенко A.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. 2006. № 2. С. 56-60.

7. Whittle B.J.R. Protective mechanisms of the gastric mucosa / Gustavsson S., Kumar D., Graham D.Y. (eds). The stomach. - Edinburgh, London, Madrid: Churchill Livingstone 1992: 81-101.

8. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / Allen A. (Ed.).

9. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. New York: Raven Press 1984: 1-6.

10. Никода В.В., Хартукова H.E. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации // Фарматека. 2008. № 6. С. 9-15.

11. Harjola P., Sivula A. Gastric ulceration following experimentally induced hypoxia and hemorrhagic shock: In vivo study of pathogenesis in rabbits. Ann Surg 1966; 163: 21-8.

12. Mersereau W.A., Hinchey E.J. Effect of gastric acidity on gastric ulceration induced by hemorrhage in the rat, utilizing a gastric chamber technique. Gastroenterology 1973; 64: 1130-35.

13. Arabehety J.T., Dolcini H., Grey S.J. Sympathetic influences on the circulation of the gastric mucosa of the rat. Am J Physiol 1959; 197: 915-22.

14. Moody F.G., Aldrete J.S. Hydrogen permeability of canine gastric secretory epithelium during formation of acute superficial erosions. Surgery 1971; 70: 154-60.

15. Zinner M.J., Turtinen L, Gurll N.J. The role of acid and ischemia in production of stress ulcers during canine hemorrhagic shock. Surgery 1975; 77: 807-16.

16. Ritchie W.P. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid, and ischemia. Gastroenterology 1975; 68: 699-707.

17. Ritchie W.P. Prostaglandins: A surgeon's perspective. Dig Dis Sci 1986; 31: S. 32-4.

18. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. и др. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии // Фарматека. 2008. № 6. С. 62-67.

19. Leontiadis G.l., Sharma V.K., Howden O.N. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25(1): CD002094.

20. Morris J., Karlstadt R., Blatcher D., et al. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 4,0 compared with continuous infusion H2-receptor antagonist in intensive care unit patients [abstract]. Crit Care Med 2001; 29: A147.

21. Huber R., Hartmann M., Bliesath H., et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. IntJ Clin Pharmacol Ther 1996; 34(5): 185-94.

22. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 rrfy omeprazole as enteric coated granules. Drug Invest 1991; 3: 45-52.

23. Bliesath H., Huber R., Hartmann M., et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32(1): 44-50.

24. Tryba M., Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis. Drugs 1997; 54: 581-96.


Стрессовые язвы: профилактика и лечение.

Э.П. Яковенко1, А.Л. Левчук2, А.В. Яковенко1, Н.А. Агафонова1, А.Н. Иванов1, Б.И. Обуховский2, А.С. Прянишникова1, И.П. Солуянова1, Ю.В. Илларионова1.

1 Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, Москва.

2 Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва.

Фарматека. 2009, №2, с. 39-43.



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.