Захарова Н.В. Лансопразол: особенности клинической фармакологии ИПП // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. – 2008. – том 1. – № 3. – с. 205–211.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Бакулина (Захарова) Н.В.


Лансопразол: особенности клинической фармакологии ИПП

Н.В. Захарова


Нарушение секреции соляной кислоты является одной из причин возникновения ряда патологий, объединенных в группу кислотозависимых заболеваний. К их числу относятся не только язвенная болезнь, гастрит, симптоматические язвы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), неязвенная диспепсия, но и панкреатит. Неотъемлемым компонентом лечения всех перечисленных заболеваний являются антисекреторные препараты.  

Физиология секреции соляной кислоты

Секреция соляной кислоты регулируется нервной и гуморальной (эндокринной и паракринной) системами и происходит в обкладочных клетках дна и тела желудка. На базолатеральной мембране этих клеток располагаются рецепторы к ацетилхолину (М-холинорецепторы), гистамину (Н-рецепторы) и гастрину (холецистокининовые ССКв-рецепторы). Основными внутриклеточными посредниками (мессенджерами) являются цАМФ (для гистамина) и ионы Са2+ (для гастрина и ацетилхолина), которые в конечном итоге активируют Н+,K+-АТФазу.

Н+,K+-АТФаза состоит из двух субъединиц белка (большой а и малой b), синтез которых происходит в эндоплазматическом ретикулуме париетальной клетки. Расчетное время полужизни Н+,K+-АТФазы составляет 15-30 ч. Этот фермент способен обеспечить впечатляющий градиент ионов водорода; так, если внутри обкладочной клетки значение рН около 7,3, то в канальцах оно достигает 0,83.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой наиболее эффективный класс антисекреторных препаратов. Всасываясь из тонкого кишечника, они попадают через кровь в париетальные клетки желудка, где накапливаются в кислотной, тубуловезикулярной системах и вызывают длительную и устойчивую приостановку секреции соляной кислоты, инактивируя Н+,K+-АТФазу. По эффективности действия ИПП превосходят гистаминовые Н-блокаторы в подавлении базальной и стимулированной кислотопродукции, скорости купирования болевого синдрома при кислотозависимых заболеваниях, а также по влиянию на скорость заживления повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время показаны как клинические, так и фармакоэкономические преимущества использования ИПП при первичной и вторичной профилактике эрозивно-язвенных кровотечений. Так, замена ИПП на Н2-блокаторы в схемах эрадикации Н. pylori приводит к достоверному снижению эффективности антибактериальной терапии.

На начало 2008 г. в России зарегистрировано пять представителей класса ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.  

Химическая структура и свойства ИПП

Ингибиторы Н+,K+-АТФазы (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол) представляют собой производные а-пиридилметилсульфинилбензимидазола с различающимися заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах.

Первый блокатор протонной помпы - тимопразол - был синтезирован в 1976 г. Однако из-за выраженных побочных эффектов, выявленных на стадии клинической апробации, препарат не был зарегистрирован. Омепразол, синтезированный в 1978 г., первый вошел в клиническую практику и на долгое время стал препаратом № 1 для ингибирования протонной помпы (рис.1), до тех пор пока в 1992 г. специалисты японской фирмы "Такеда" не создали второй, разрешенный к применению ИПП - лансопразол. Лансопразол отличается от омепразола только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (см. рис. 1).

Эти незначительные отличия в химической структуре, тем не менее, определяют важную фармакодинамическую особенность лансопразола - способность наиболее быстро (по сравнению со всеми известными ИПП) вызывать антисекреторный эффект.

Рис. 1. Химическая структура лансопразола (слева) и омепразола (справа)

Рис. 1. Химическая структура лансопразола (слева) и омепразола (справа)

Третий из синтезированных ИПП - пантопразол, также отличается от предшественников только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах (рис.2). Эти различия в структуре обеспечивают более высокую стабильность пантопразола при значениях рН, близким к нейтральным, что может способствовать увеличению селективности накопления препарата в канальцах париетальных клеток. Наиболее важная особенность пантопразола - возможность его внутривенного введения, что позволяет использовать его при желудочных кровотечениях, когда применение других ИПП не рекомендовано.

Дальнейшее изменение структуры радикалов привело к созданию нового препарата - рабепразола (см. рис. 2). Существенным отличием рабепразола от других ИПП является высокая константа диссоциации рКа - 4,9 (рКа для омепразола составляет 4,13, лансопразола - 4,01, пантопразола - 3,96). Чем выше значение рН, тем более эффективно протонируется препарат и переходит в активную форму.

Омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол являются рацематами, т. е. представляют собой смесь S- и R-оптических изомеров. Оба энантиомера имеют одинаковый фармакологический эффект, но метаболизируются с разной скоростью и поэтому демонстрируют различные фармакокинетические профили. Так, для омепразола, пантопразола и тенатопразола более эффективны левовращающие изомеры, тогда как у лансопразола и рабепразола лучшая фармакокинетика наблюдается для правовращающих изомеров.

 Рис. 2. Химическая структура пантопразола (слева) и рабепразола (справа)

Рис. 2. Химическая структура пантопразола (слева) и рабепразола (справа)

Последний, зарегистрированный в России ИПП - эзомепразол, является левовращающим энантиомером омепразола (S-изомер).

Тенатопразол - новый ИПП, пока не зарегистрированный в России. Он не продемонстрировал явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками. Отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества.

Среди новейших препаратов следует выделить правовращающий изомер лансопразола с замедленным высвобождением активного вещества, разработанный корпорацией "ТАП" (США), и пантопразол магния дигидрат с замедленным высвобождением пантопразола, которые проходят последнюю фазу клинического испытания, а также R-энантиомер рабепразола, выпущенный на рынок в сентябре 2007 г.

В настоящий момент продолжаются исследования реверсивных (обратимых) антагонистов протонной помпы CS-526, AZD0865 и др.

Фармакокинетика ИПП - абсорбция, распределение и метаболизм

ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки: максимальная концентрация в плазме достигается уже через 1-3 ч после приема препарата. ИПП существенно различаются по биодоступности. Так, биодоступность омепразола составляет около 30-40 %, что определяется эффектом первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм), и после повторных приемов возрастает до 60 96. В отличие от омепразола биодоступность рабепразола не изменяется при повторных дозах и равна 52 %. Биодоступность эзомепразола после однократного приема в дозе 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % при ежедневном однократном приеме (для дозы 20 мг эти показатели составляют 50 и 68 % соответственно), что объясняется более медленным метаболизмом S-энантиомера. Биодоступность пантопразола не превышает 77 %. Максимальной биодоступностью (до 91 %) обладает лансопразол благодаря своей высокой липофильности.

Все ИПП относятся к предшественникам лекарств (пролекарствам), из которых в последующих реакциях образуются активные соединения, выполняющие ключевое взаимодействие и вызывающие терапевтический эффект. ИПП в нативной форме поступают в канальцы обкладочных клеток, где в кислой среде протекает реакция протонирования по атому азота пиримидинового кольца с последующим образованием активного метаболита - сульфенамида. Сульфенамид вступает в ковалентную связь с SH-группами Н+,K+-АТФазы и необратимо блокирует протонную помпу. Кислотопродукция восстанавливается только после синтеза новых протонных помп.

В крови ИПП на 95-97 % связаны с белками плазмы, что может влиять на биодоступность других лекарственных препаратов, однако негативных последствий, вызванных такими взаимодействиями, для ИПП пока не сообщалось.

Все ИПП окисляются микросомными ферментами печени, в частности изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19, который катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце, и CYP3A4, который катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. Окисленные формы выводятся из организма с мочой и калом. Процентное соотношение экскреции метаболитов почками и печенью составляет 20:80 для лансопразола и пантопразола и 80:20 для менее гидрофобных омепразола, рабепразола и эзомепразола. Помимо указанных реакций рабепразол может метаболизироваться неэнзиматическим путем до тиоэфира рабепразола.

Дозы

Терапевтические дозы ИПП определялись эмпирическим путем (табл. 1).

Лансопразол, рабепразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику, характеризующуюся линейным увеличением концентрации вещества в плазме и площади под фармакокинетической кривой при увеличении дозировки.

Таблица 1. Дозировки ингибиторов протонной помпы
Препарат Разрешенная доза для однократного приема, мг Существующие дозировки препарата, мг
Омепразол 40 10, 20, 40
Лансопразол 30 15, 30
Пантопразол 40 40
Рабепразол 20 10, 20
Эзомепразол 40 20, 40

Определяющим критерием эффективности ИПП считается время поддержания значения рН желудочного сока более 4,0. Результаты сравнения фармакодинамической эффективности ИПП различаются и порой носят противоречивый характер. Так, в ходе перекрестного рандомизированного исследования сравнительной эффективности эзомепразола (40 мг) с лансопразолом (30 мг), омепразолом (20 мг), пантопразолом (40 мг) и рабепразолом (20 мг), выполненного с привлечением пациентов с ГЭРБ, эффективнее оказался эзомепразол. Эзомепразол в дозе 40 мг в сутки обеспечивал рН > 4,0 более 40,6-50,3 % времени в течение первых суток наблюдения и 57,7-69,8 % - на 5-е сутки.18 В то же время в сравнительном перекрестном исследовании эффективности эзомепразола и рабепразола, выполненном на 24 здоровых добровольцах, рабепразол обеспечивал рН > 4,0 в течение 47,9 % времени в первые сутки и 62,3 % времени на 5-е сутки ежедневного приема дозы 20 мг.

По результатам комбинированного анализа трех сравнительных перекрестных клинико-фармакологических исследований влияния эзомепразола и рабепразола на 24-часовой показатель внутрижелудочного рН Norris et al. пришли к следующему выводу: рабепразол 10 мг ? эзомепразола 20 мг < рабепразола 20 мг = эзомепразола 40 мг.

В одном из недавних исследований авторы поставили целью провести сравнительную оценку фармакодинамики лансопразола и рабепразола. Открытое многоцентровое перекрестное и рандомизированное исследование осуществляли на базе Университета медицинской школы Юты (США, К.Г. Толман), Медицинского исследовательского центра Хаммерсмита (Великобритания, С. Варрингтон) и Подразделения клинических исследований Чартерхауса (Великобритания, Й. Тойбель).

В исследовании приняло участие 72 здоровых добровольца: 50 мужчин и 22 женщины. Из них 65 волонтеров были европейцами, 6 - негроидной расы и 1 - чернокожий европеец. Каждый участник исследования проходил по четыре 5-дневных курса с 2-недельным перерывом между ними. Порядок получения препарата определялся с помощью рандомизационной компьютерной системы, но таким образом, чтобы каждый участник прошел все 4 курса приема препаратов. В течение всего периода наблюдения все испытуемые получали стандартную пищу, из которой были исключены грейпфрутовый сок, ксантин- и кофеинсодержащие продукты и напитки.

После вечернего воздержания от приема пищи каждому участнику исследования давали внутрь 15 мг лансопразола, 30 мг лансопразола, 10 мг рабепразола или 20 мг рабепразола с 180 мл воды приблизительно за час до завтрака. 24-часовой мониторинг внутрижелудочного значения рН проводили в 1-е (начиная с вечера, предшествующего началу приема препарата) и 5-е сутки (спустя 24 ч после приема последней дозы препарата).

Исследование подтвердило дозозависимый антисекреторный эффект препаратов и выявило преимущества в скорости наступления антисекреторного эффекта лансопразола в дозе 30 мг по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг. Среднее внутрижелудочное значение рН и процент времени с рН > 4,0 были достоверно значительно выше в течение первых 5 ч после приема 30 мг лансопразола по сравнению с 20 мг рабепразола (табл. 2).
Таблица 2. Среднее упорядоченное значение рН за 24 ч и процент времени суток с рН > 4,0 в 1-е и 5-е сутки приема препарата
- Базовое значение рН (n=65) Лансопразол 30 мг (n=65) Рабепразол 20 мг (n=64) Лансопразол 15 мг (n=65) Рабепразол 10 мг (n=64)

Среднесуточное значение рН

День 1 2,49 (день 0) 3,80±0,06 3,76±0,06 3,13±0,06 3,37±0,06
 0-5 ч 2,63 3,61* 3,01 3,00 2,83
 11-15 ч 2,66 4,54 4,84 3,71 4,15
 16-24 ч 2,27 3,32 3,31 2,71 3,06
День 5 - 4,35±0,05 4,46±0,05 3,93±0,05 4,23±0,05
 0-5 ч 2,63 4,73 4,19 4,07 4,14
 11-15 ч 2,66 4,59 5,03 4,17 4,75
 16-24 ч 2,27 3,92 4,15 3,66 3,89

Средний процент времени с рН > 4,0

День 1 13,63 (день 0) 44,91±1,34 42,48±1,36 28,08±1,34 33,15±1,36
 0-5 ч 14,62 43,65* 24,76 26,03 19,82
День 5 - 55,92±1,21 58,59±1,21 46,67±1,23 53,08±1,25
 0-5 ч 14,62 71,61* 55,20 53,79 52,83

* p < 0,05 против 20 мг рабепразола.

 Различие в скорости наступления эффекта отражает фармакокинетические свойства препаратов: время достижения максимальной концентрации (tmax) составило 1,6 ч для 30 мг лансопразола и 4 ч после приема 20 мг рабепразола. Это различие в скорости наступления эффекта теряет клиническое значение при длительном приеме препарата, однако важно для купирования изжоги при использовании режима лечения "по требованию" и при назначении курса эрадикации Н. pylori. В схемы эрадикации необходимо включать ИПП с прогнозируемым быстрым развитием антисекреторного эффекта уже с первых часов лечения (предиктор эффективности рН> 5,0 более 16 ч).

Генотипические особенности метаболизма ИПП

Исследования последних лет убедительно подтвердили важную роль генотипа индивидуума в эффективности использования ИПП при кислотозависимых заболеваниях. Наиболее изучено влияние вариабельности гена одного из основных окислителей ИПП - CYP2C19 (изоформа цитохрома Р450). Подавляющее большинство европейцев по фармакогенетике относятся к типу homEM - "быстрым метаболизаторам", у которых мутация в гене CYP2C19 отсутствует ("дикий" тип *1/*1), либо к типу hetEM - "промежуточным метаболизаторам", у которых мутация наблюдается в одном из аллелей гена CYP2C19 (*1/*Х). Наличие мутации в обоих аллелях (тип РМ, *Х/*Х) обеспечивает более медленный метаболизм ИПП, что подтверждается значительно более эффективным подавлением желудочной секреции у лиц с мутантным гомозиготным типом (РМ) по сравнению с носителями генотипов homEM и hetEM после приема равных доз лансопразола (табл.3).

Еще одним подтверждением являются достоверно более высокие значения частоты достижения эрадикации Н. pylori у пациентов, относящихся к "медленным метаболизаторам", по сравнению с "быстрыми метаболизаторами", даже на фоне резистентности к кларитромицину.

Подобная зависимость эффективности действия препарата от генетического полиморфизма CYP2C19 была показана in vitro и in vivo для всех используемых ИПП.

Несмотря на существование дополнительного неэнзиматического пути метаболизма рабепразола, фармакодинамические показатели препарата также зависят от генотипа "метаболизатора". Так, в исследовании, выполненном на 18 здоровых добровольцах, было показано, что максимальная концентрация рабепразола в плазме после приема внутрь 20 мг препарата улиц с мутацией в обоих аллелях гена ("медленные метаболизаторы") составила 723,4 ± 173,7 нг/мл, у гетерозигот - 338,2 ± 223,7 нг/мл, у гомозигот с быстрым типом метаболизма - всего 201,9 ± 147,1 нг/мл. Достоверные различия в концентрации препарата сопровождались достоверными различиями среднесуточного значения рН желудка: 4,88 ± 0,91,3,97 ± 0,85 и 3,34 ± 1,04 соответственно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Подавляя секрецию кислоты, ИПП проявляют класс-специфическое влияние на эффективность действия препаратов с рН-зависимой абсорбцией. Нарушение всасывания противогрибкового препарата кетоконазола в присутствии ИПП - типичный пример лекарственного взаимодействия ИПП с веществами, имеющими рН-зависимую фармакокинетику. При одновременном приеме кетоконазола с 60 мг омепразола зафиксировано 80%-е снижение площади под фармакокинетической кривой (AUC - кривая зависимости плазменной концентрации от времени) для кетоконазола, обусловленное снижением растворимости последнего при рН > 3,0. Аналогичное влияние оказывают ИПП на абсорбцию итраконазола, солей железа, ампициллина и некоторых других лекарственных препаратов. Эксперты ВОЗ официально информировали врачей о нецелесообразности сочетать омепразол с атазанавиром и ритонавиром, так как применение омепразола в обоих случаях приводит к уменьшению площади под AUC на 76-78 %.

Таблица 3. Зависимость антисекреторного действия лансопразола от полиморфизма гена CYP2C19
Показатель Гомозиготы homEM (n=7) Гетерозиготы hetEM (n=9) Мутация в обоих аллелях (n=4)
Среднее значение рН в дневное время 3,1** 3,5* 6,2
Время с рН < 4,0 днем, % 66,6** 54,8* 16,0
Среднее значение рН в ночное время 1,8* 2,2 5,9
Время с рН < 4,0 ночью, % 81,5* 70,9 39,5

* р < 0,05; ** p < 0,001.


Кроме описанных класс-специфических эффектов ИПП характеризуются препарат-специфическими свойствами, одним из которых является их взаимодействие с аденозин трифосфатзависимым эффлюксным транспортным Р-гликопротеидом - белком, образующим в мембране поры, через которые осуществляется выброс из клетки цитотоксических веществ: билирубина, противоопухолевых лекарств, сердечных гликозидов, иммуносупрессоров, глюкокортикоидов, ингибиторов протеаз и обратных тракскриптаз. Так, 50%-е ингибирование Р-гликопротеид-опосредованного эффлюкса дигоксина достигалось при различных концентрациях ИПП (17,7 мкмоль/л омепразола, 17,9 мкмоль/л пантопразола и 62,8 мкмоль/л лансопразола). Это исследование демонстрирует большую безопасность лансопразола по сравнению с омепразолом и пантопразолом при совместном использовании ИПП и дигоксина.

ИПП являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C9, 2С19, 2D6 и ЗА4). Исследования показали, что все ИПП имеют сходный профиль взаимодействия с изоформами цитохрома Р450, различаясь только значениями констант комплексообразования. Ингибирующий потенциал каждого из пяти ИПП был подробно изучен in vitro с использованием рекомбинантного CYP2C19 и ми-кросомных препаратов печени человека. Оказалось, что наименьшим ингибирующим свойством обладает пантопразол (Ки = 14-69 мкмоль/л), тогда как все остальные препараты демонстрируют более низкие значения константы ингибирования (1-10 мкмоль/л). Рабепразол проявляет относительно невысокое сродство к энзиму, сравнимое с пантопразолом (Ки ~ 20 мкмоль/л), однако продукт его неферментативного метаболизма имеет в несколько раз более сильное ингибирующее действие (Ки = 2-8 мкмоль/л). Учитывая подавление ИПП CYP2C19, логично предположить возможность межлекарственного взаимодействия с субстратами данного изофермента (варфарин, фенитоин, диазепам, трициклические и серотонинпозитивные антидепрессанты).

Результаты исследований указывают на необходимость анализа возможных конкурентных взаимодействий между двумя лекарственными формами, если они являются субстратами одной изоформы цитохрома Р450.  

Фармакокинетика у особых категорий больных

У пожилых пациентов по сравнению с молодыми увеличивается биодоступность препаратов и период их полувыведения, однако значение максимальной концентрации (Сmax) у них достоверно не различается и изменения дозировки препарата, как правило, не требуется.

Гидрофильные препараты - омепразол, рабепразол, эзомепразол - не требуют коррекции дозы при печеночной недостаточности при однократном дозировании. Исходя из метаболизма лансопразола, очевидно, что параметры его фармакокинетики могут изменяться у больных с печеночной недостаточностью. Так, у больных с печеночной недостаточностью период полувыведения препарата и площадь под AUC могут увеличиваться в 5-7 раз, что требует соответствующей коррекции дозировки.

Значение максимальной концентрации препарата в плазме у пациентов с выраженной хронической почечной недостаточностью немного отличается от такового у здоровых лиц, поэтому для таких пациентов может потребоваться лишь незначительная коррекция дозы ИПП.  

Безопасность и побочные действия ИПП

По механизму обратной связи все ИПП способствуют повышению уровня сывороточного гастрина. Влияние приема эзомепразола на уровень гастрина сыворотки крови было изучено в клинических исследованиях на 2700 пациентах, принимавших препарат в течение 8 нед., и 1300 пациентах, принимавших эзомепразол в течение 6-12 мес. У всех больных отмечено дозозависимое повышение уровня гастрина, который снижался до базового уровня после отмены препарата у всех пациентов через 4 нед.

Гипергастринемия сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинных клеток желудка, однако ни в одном случае это не привело к развитию карциноида или дисплазии. После кратковременного лечения в течение 4 нед. омепразолом и эзомепразолом не было обнаружено изменения функций щитовидной и паращитовидных желез, а также метаболизма половых гормонов.

В литературе появились описания новых нежелательных последствий длительного применения ИПП - гинекомастия и сексуальная дисфункция. Возможно, указанные явления связаны с повышением уровня тестостероне за счет замедления его метаболизма цитохромом ЗА4 на фоне приема ИПП и в таком случае представляют новый класс-специфический побочный эффект данной группы препаратов. Несмотря на то что в большинстве случаев описанные побочные явления прекращались после отмены препаратов, к 1 сентября 2006 г. центром изучения побочных явлений ВОЗ официально зарегистрировано 170 случаев импотенции, связанной с приемом омепразола, и 292 случая гинекомастии, развившихся на фоне приема различных ИПП. В пересчете на количество проданных упаковок препаратов можно сделать заключение об очень невысокой частоте развития данных нежелательных явлений.
Таблица 4. Сообщения FDA о нежелательных явлениях и межлекарственных взаимодействиях препаратов из группы ИПП с октября 1989 г. по сентябрь 2001 г.
- Продано упаковок лекарств, млн штук Общее количество нежелательных явлений Наиболее частые межлекарственные
взаимодействия
Антагонисты витамина К Бензо-
диазепины
Фенитоин
Омепразол 950,1 29 230 n = 81 n = 5 n = 3
Лансопразол 195,4 10 109 n = 21 n = 8 n = 2
Пантопразол 79,6 875 n = 9 n = 1 n = 1

 Все ИПП хорошо переносятся пациентами. В плацебо-контролируемых исследованиях между группами, получавшими ИПП и плацебо, не было найдено достоверных различий в частоте и профиле основных отмеченных нежелательных событий. Интересное исследование, касающееся безопасности лансопразола, было выполнено в Голландии. Более 800 врачей общей практики и 200 гастроэнтерологов предоставили в распоряжение исследователей медицинскую документацию о 10 008 больных, получавших лечение лансопразолом. Среди них нежелательные события возникли у 17,4 % пациентов. Из наиболее частых нежелательных событий, которые можно было связать с приемом препарата, отмечались следующие: диарея (3,7 %), головная боль (2,5 %), тошнота (2,2 %), кожные реакции (2 %), головокружение (1,8 %).

В целом препараты, относящиеся к группе ИПП, являются в высокой степени безопасными с широким терапевтическим диапазоном. Об этом свидетельствуют данные Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) о побочных эффектах и межлекарственном взаимодействии (табл. 4).

Ретроспективный анализ нежелательных явлений, вызванных ИПП, позволил заключить, что совместное применение омепразола или лансопразола с варфарином, кларитромицином и диклофенаком повышает риск возникновения нежелательных событий. Тем не менее клиническое значение этих потенциальных взаимодействий очень мало и не превышает 0,1 на 1 млн проданных упаковок ИПП.

ИПП при беременности

Опубликованы данные 8 многоцентровых проспективных контролируемых исследований Европейского информационного агентства по вопросам тератологии (ENTIS). В анализ включено 410 беременных, из которых 295 лечились омепразолом, 62 - лансопразолом и 53 - пантопразолом по поводу рефлюксной болезни, язвенной болезни и с целью эрадикации Н. pylori с 1992 по 2001 г. Средняя продолжительность терапии ИПП составляла 22 дня для омепразола и 14 дней для лансопразола и пантопразола. В контрольную группу вошло 868 беременных женщин, не получавших ИПП. В ходе данного исследования не было выявлено повышения процента невынашивания беременности и тератогенного риска, ассоциированного с приемом ИПП в период беременности.

Формы выпуска ИПП

Для повышения стабильности ИПП при низких значениях рН и облегчения их всасывания в кишечнике все используемые для перорального приема формы ИПП выпускаются в специальных оболочках - кислотоустойчивые оболочки MAPS (омепразол-МАПС, эзомепразол), кишечнорастворимые оболочки (рабепразол), капсулы (омепразол, лансопразол), капсулы, содержащие пеллеты (лансопразол).

Технология создания лансопразола в виде пеллет 0,5-1,5 мм была разработана и в 2006 г. представлена фирмой KRKA для патентной защиты в Международную организацию по защите интеллектуальной собственности (World Intellectual Property Organisation - WIPO) в Европе, Азии, США и Японии. Исследования KRKA на биоэквивалентность лансопразола полностью подтвердили соответствие оригинальному препарату, однако всасывание пеллет происходило достоверно быстрее. Этот эффект пеллет обусловлен более быстрым высвобождением и растворением действующего вещества.

Кроме таблетированных ИПП существуют препараты для парентерального введения, применяемые в экстренных случаях или при нарушении акта глотания (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол).

Заключение

ИПП - наиболее эффективные и безопасные антисекреторные препараты для лечения кислотозависимых заболеваний. Тем не менее при планировании длительного курса лечения необходимо учитывать возможное межлекарственное взаимодействие ИПП с препаратами других классов. Самым быстрым по скорости развития антисекреторного эффекта является лансопразол. Новая лекарственная форма лансопразола в виде капсул, содержащих пеллеты, позволяет быстрее создавать максимальные концентрации препарата, обеспечивая высокую скорость купирования симптомов.

Литература

1. Boparai V., Rajagopalan J., Triadafifopoulos G. Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 2008;68(7):925-947.

2. Berna M.J., Tapia J.A., Sancho V., et al. Progress in developing cholecystokinin (CCK)/gastrin receptor ligands that have therapeutic potential. CurrOpin Pharmacol 2007;7(6):583-592.

3. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. 1998. Schnetztor-Verlag GmbH Konstanz. p. 368.

4. Khan M., Santana J., Donnellan C., et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD003244.

5. Leontiadis G.l., Sreedharan A., Dorward S., et al. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Health Technol Assess 2007 Dec;11 (51 ):1 -164.

6. Uedo N., Takeuchi Y., Yamada T., et al. Effect of a proton pump inhibitor or an H2-receptor antagonist on prevention of bleeding from ulcer after endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer: a prospective randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2007;102(8): 1610-1616.

7. Gisbert J.P., Pajares R., Pajares J.M. Evolution of Helicobacter pylori therapy from a meta-analytical perspective. Helicobacter 2007 Nov;12 Suppl 2:50-58.

8. Tolman K.G., Taubel J., Warrington, et al. Comparison of the effects of single and repeated oral doses of lansoprazole and rabeprazole on ambulatory 24-hour intragasric pH in healthy volunteers. Clin Drug Invest 2006;26(1):21-28.

9. Huber R., Kohl B., Sachs G., et al. Review article: the continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:363-378.

10. Kromer W., Kruger U., Huber R., et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology 1998;56:57-70.

11. Zhou Q., Yan X.F., Pan W.S., et al. Is the required therapeutic effect always achieved by racemic switch of proton-pump inhibitors? World J Gastroenterol 2008 Apr 28; 14(16):2617-2619.

12. Sachs G., Shin J.M., Howden C.W. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006 Jun;23Suppl 2:2-8.

13. Ito K., Kinoshita K., Tomizawa A., et al. The effect of subchronic administration of CS-526, a novel acid pump antagonist, on gastric acid secretion and gastrin levels in rats. J Pharmacol Exp Ther 2008 Apr 14.

14. Gedda K., Briving C., Svensson К. et al. Mechanism of action of AZD0865, a K+-competitive inhibitor of gastric H+,K+-ATPase. Biochem Pharmacol 2007 Jan 15;73(2):198-205.

15. Gerloff J., Mignot A., Barth H., et al. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of lansoprazole. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:293-297.

16. Blume H., Donath F., Warnke A. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Safety 2006;29(9):769-784.

17. Delhotal-Landes B., Cournot A., Vermerie N., et al. The effect of food and antacids on lansoprazole absorbtion and deposition. Eur J Drug Metabol Pharmacokinet 1991 ;3(Special isuue):315-320.

18. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith С. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms. Eur J Clin Pharmacol 2004 Oct;60(8):531 -539.

19. Warrington S., Baisley К., Воусе М., et al. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002 Jul;16(7):1301 -1307.

20. Norris V., Baisley K., Dunn K., et al Combined analysis of three crossover clinical pharmacology studies of effects of rabeprazole and esomeprazole on 24-h intragastric pH in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2007 Feb 15;25(4):501-510.

21. Furuta T., Sugimoto M., Shirai N., Ishizaki T. CYP2C19 pharmacogenomics associated with therapy of Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux diseases with a proton pump inhibitor. Pharmacogenomics 2007 Sep;8(9):1199-1210.

22. Adachi K., Katsube T., Kawamura A., et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(10):1259-1266.

23. Sheu B.S., Kao A.W., Cheng H.C. et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism. Aliment Pharmacol Ther 2005 Feb 1 ;21 (3):283-288.

24. Horai Y., Kimura M., Furuie H., et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotypes. Aliment Pharmacol Ther 2001 ;15(6):805-812.

25. WHO Pharmaceuticals Newsletter No.1.2005.3 http://www.who.int/medicines/publications/newsletter

26. Shapiro L.E., Shear N.H. Drug interactions: proteins, pumps, and P-450s. J Am Acad Dermatol 2002;47:467-484.

27. Kiley C.A., Cragin D.J., Roth B.J. Omeprazole-associated digoxin toxicity. South Med J 2007 Apr;100(4):400-402.

28. Pauli-Magnus C., Rekersbrink S., Klotz U., et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein. Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol 2001;364:551-557.

29. Li X.Q., Andersson Т.В., Ahlstrom M., Weidolf L.. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004 Aug;32(8):821-827.

30. Karol M.D., Machinist J.M., Cavanaugh J.M. Lansoprazole pharmacokinetics in subjects with various degrees of kidney function. Clin Pharmacol Ther 1997;61:450-458.

31. Pearce R.E., Rodrigues A.D., Goldstein J.A. et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism. J Pharmacol ExpTher 1996;277:805-816.

32. Nexium (esomeprazole magnesium). Description. NDA 21-153/S-008. http://www.fda.gov.

33. WHO Pharmaceuticals Newsletter No.1.2006.7 http://www.who.int/medicines/publications/newsletter

34. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Mei 2007 http://www.lareb.nl/documents/kwb_2006_4_omep.pdf

35. Lindquist M., Edwards I.R. Endocrine adverse effects of omeprazole. BMJ 1992;305(6851):451-452.

36. Rosenshein B., Flockhart D.A., Ho H. Induction of testosterone metabolism by esomeprazole in a CYP2C19*2 heterozygote. Am J Med Sci 2004;327(5):289-293.

37. Claessens A., Heerdink E., van Eijk J. et al. Safety review in 10.008 users of Lansoprazole in daily practice. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2000;9:383-391.

38. Labenz J., Petersen K.U., Rosch W. et al. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003 Apr;17(8):1015-1019.

39. Diav-Citrin O., Arnon J., Shechtman S., et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy: a multicentre prospective controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005 Feb 1;21(3):269-275.



Лансопразол: особенности клинической фармакологии ИПП.

Н.В. Захарова.

Кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. Май-июнь 2008, том 1, № 3, с. 205-211.




Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.