M.J. Blaser, Yu Chen, J. Reibman, Нью-Йорк, США. Helicobacter pylori - друг или враг? // Медицинская газета «Здоровье Украины». – 2008. – № 6/1. – с. 70–71.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Blaser M.J. / Chen Yu / Reibman J.


Helicobacter pylori – друг или враг?

M.J. Blaser, Yu Chen, J. Reibman, Нью-Йорк, США

Науке известно множество примеров, когда какая-либо бактерия на протяжении тысячелетий обитает в организме определенного вида позвоночных.

Род Helicobacter включает спиралевидных, очень подвижных, уреазоположительных грамотрицательных бактерий, колонизирующих желудок многих млекопитающих. Каждое млекопитающее имеет один или больше доминантных видов Helicobacter, которые, в свою очередь, являются высокоспецифичными для вида хозяина или даже могут колонизировать исключительно один вид. Это согласуется с гипотезой о том, что когда около 150 млн лет назад из рептилий произошли первые млекопитающие, они содержали в себе древние хеликобактерии, которые эволюционировали вместе со своими хозяевами. Согласно этой гипотезе хеликобактерии являются потомками древних бактерий, колонизировавших желудок млекопитающих. H. pylori – штамм хеликобактерий, адаптировавшихся к человеку, который ни в природных, ни в лабораторных условиях не может существовать в организме других животных, включая приматов.

Мы не можем точно знать, как долго H. pylori присутствовала в желудке человека. Предположительно, предшественники этого микроорганизма возникли в то время, когда от приматов произошли предки современного человека – то есть около 4 млн лет назад. В пользу этого предположения служат результаты филогеографических исследований; все они единогласно указывают на то, что наши предки уже имели желудочную H. pylori, когда группа людей, в конечном итоге населившая большую часть мира, покинула Африку (более 58 тыс. лет назад). Во всяком случае, точно известно, что H. pylori колонизировала желудок человека уже во времена палеолита.

В этой статье мы предлагаем читателям ознакомиться с доказательствами наличия связи между этим древним членом микробиоты человека (и в особенности его отсутствием) и недавно начавшейся и продолжающейся эпидемией астмы и других аллергических заболеваний. Мы также обсудим предположение о том, что исчезновение H. pylori стимулирует распространенность аллергических заболеваний, а колонизация желудка H. pylori – защищает человека от них.

Приобретение и персистенция H. pylori

Человек приобретает H. pylori в раннем детстве, обычно после первого года жизни. Путь передачи – фекально-оральный, орально-оральный и рвотно-оральный. После попадания в желудок, в отсутствие приема антибиотиков, H. pylori персистирует на протяжении десятилетий, а в большинстве случаев – в течение всей жизни хозяина. Штаммы H. pylori обладают значительной вариабельностью, при этом на взаимодействие макроорганизма и бактерий влияют различные участки генов H. pylori. Например, штаммы с интактным участком cag вставляют белок CagA в эпителиальные клетки желудка хозяина.

На протяжении большей части своей истории человек жил в небольших родственных группах, при этом микробиота свободно смешивалась между отдельными членами группы. В условиях отсутствия какой-либо гигиены, которые также преобладали в истории существования человека, передача желудочно-кишечных микробов осуществлялась очень легко. Сегодня в развивающихся странах, где санитария не достигла уровня стран Запада, H. pylori является убиквитарной: распространенность у взрослого населения составляет около 80%, при использовании нескольких методов диагностики – до 100%. В популяциях с высокой распространенностью H. pylori часто наблюдается колонизация желудка несколькими штаммами этого микроорганизма.

H. pylori исчезает

Несмотря на неопровержимые доказательства древности и убиквитарности колонизации H. pylori у людей, сегодня можно говорить о том, что распространенность H. pylori быстро снижается. Это следствие так называемого эффекта поколения, начавшегося в начале ХХ века во многих развитых странах и усилившегося после Второй мировой войны. Этот эффект настолько выраженный, что сегодня в США и других индустриализованных странах положительны по H. pylori менее 10% детей в возрасте до 10 лет по сравнению с историческим уровнем 70-90%. В результате такого изменения, наблюдаемого в разных странах в различной степени, стало возможным определить факторы риска приобретения H. pylori. К ним относятся большая семья (количественно); родители (особенно мать) – носители H. pylori; брат или сестра, положительные по H. pylori; тесные условия проживания в детстве.

Таким образом, после того как исчезновение H. pylori началось, его следствия будут ощущать на себе все последующие поколения людей, особенно если вода будет становится чище, семья – меньше, а питание – лучше.

К еще одному явлению, несомненно, вносящему вклад в исчезновение H. pylori, можно отнести широкое использование антибиотиков, особенно в раннем детском возрасте. Чтобы надежно искоренить H. pylori – а именно это означает английское слово eradicate, – сегодня необходима комбинация двух-четырех антибактериальных препаратов, однако в ранних исследованиях с применением монотерапии, в том числе b-лактамными антибиотиками и макролидами, частота успешной эрадикации составляла 10-50%. С учетом того, что такой эффект происходит каждый раз, когда ребенок получает лечение антибиотиками по поводу инфекции верхних дыхательных путей, инфекции кожи или среднего отита, снижение в развитых странах распространенности H. pylori у детей объяснить не трудно.

Следствия наличия и отсутствия H. pylori

Сравнивая людей с этим микроорганизмом и без него, ученые изучали пользу и вред от носительства H. pylori. Первым наблюдением было то, что обитание H. pylori в желудке связано с присутствием в собственной пластинке фагоцитирующих и иммунных клеток. Ассоциацию H. pylori с данными гистологическими наблюдениями, описанную Уорреном и Маршаллом, патологи назвали «хроническим гастритом».

Наличие клеток воспаления привело к использованию терминов, подразумевающих патологический процесс. Однако, по мнению авторов данной статьи – биологов по образованию, скопление иммунных и воспалительных клеток в ткани следует расценивать как физиологический ответ на индигенную микробиоту (ФОИМ). Таким же образом собственные пластинки рта, влагалища и толстой кишки млекопитающих населены фагоцитирующими и иммунологическими клетками, реагирующими на местную микрофлору. Безмикробные животные, напротив, вообще не имеют фагоцитирующих и иммунных клеток в собственных пластинках слизистых; восстановление нормальной микрофлоры у таких животных возвращает и эти клетки, что в комплексе расценивается как нормальная гистопатологическая картина.

Проблема с обозначением ответа макроорганизма на H. pylori как «хронический гастрит» заключается не в самом термине, который является правильным, а в интерпретации указанных наблюдений как патологических. Но, по меньшей мере, одна составляющая ФОИМ – патологическая, так как связана с увеличенным риском развития пептической язвы, аденокарциномы и лимфомы желудка. CagA положительные штаммы, в значительной степени взаимодействующие с макроорганизмом, вызывают наибольший ФОИМ и больше всего увеличивают риск формирования язвы и карциномы. Таким образом, хеликобактерии и ответ, который они вызывают, связаны с риском заболеваний и даже смерти. Снижение распространенности новообразований желудка, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, наблюдаемое в ХХ веке, согласуется со снижением распространенности H. pylori.

В то же время становится все более очевидной обратная связь между H. pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и ее осложнениями, в том числе пищеводом Барретта и раком пищевода. Хотя ФОИМ является фактором риска развития пептической язвы и рака желудка, он защищает от ГЭРБ и рака пищевода, причем CagA положительные штаммы, активно взаимодействующие с человеком, проявляют наиболее выраженный протективный эффект. Здесь имеет место пример взаимодействия макро- и микроорганизма, которое в одних случаях может способствовать развитию патологии, а в других – защищает от нее. Легче всего эту концепцию объясняет понятие, введенное Розбери, – «амфибионт», то есть микроорганизм, который в зависимости от определенных условий может быть как патогеном, так и симбионтом. Явление «амфибиоза» можно использовать и для описания нашей индигенной микробиоты; например, b-гемолитические стрептококки, обитающие в ротовой полости, защищают человека от патогенных бактерий, однако также могут вызывать эндокардит.

Влияние H. pylori на физиологию человека

Желудок – орган, выполняющий множество функций; H. pylori и физиологический ответ на H. pylori влияют, по меньшей мере, на три из них.

Во-первых, желудок секретирует кислоту. Этот процесс находится под сложным регулирующим контролем, который осуществляется при помощи автономной иннервации, нейроэндокринных пептидов, гастрина и соматостатина. Доказано, что H. pylori-статус влияет на этот гомеостаз.

Во-вторых, желудок обладает адаптивной иммунологической активностью, которая выражается в функциях Т- и В-клеток. H. pylori-положительные и H. pylori-отрицательные желудки иммуннологически разные, и в отношении не только связанных с H. pylori, но и системных эффектов. В частности, персистенция H. pylori сопровождается намного большей концентрацией регуляторных Т-клеток.

В-третьих, желудок продуцирует лептин и является основным местом образования грелина. Эти нейроэндокринные пептиды играют важную роль в энергетическом гомеостазе млекопитающих, и появляется все больше данных в пользу того, что H. pylori-статус влияет на их регуляцию.

blaser01-1.gif (33344 bytes)

Таким образом, становится очевидно, что в развитых странах вырастают поколения детей, не имеющих H. pylori, которая регулирует эти и другие физиологические функции. Естественно предположить, что изменение секреции кислоты, иммунологической активации и нейроэндокринной регуляции будет иметь различные последствия.

Связь с астмой и аллергическими состояниями

В последние годы в развитых странах отмечается стабильный рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА), аллергическим ринитом и атопическим дерматитом. Разительное увеличение распространенности атопических состояний во всех возрастных категориях должно быть связано с факторами окружающей среды, в том числе такими, как курение, загрязнение воздуха, аллергены, экзогенные инфекции, ожирение.

Однако, кроме экзогенных причин, существуют и эндогенные, связанные с изменением нашей индигенной микробиоты. И в этом контексте логично вспомнить про H. pylori, так как ее исчезновение хорошо доказано документально и происходит в мировом масштабе. Более того, исчезновение H. pylori предшествовало росту заболеваемости бронхиальной астмой. Однако связаны ли эти события?

В таблице приведены результаты 12 недавно завершившихся популяционных исследований, в которых изучали взаимосвязь между H. pylori и бронхиальной астмой, атопией, аллергическим ринитом и/или дерматитом. Все авторы выявили значительную обратную связь между этими состояниями и H. pylori. Опубликованные исследования «случай-контроль», как правило, намного меньшие по масштабу, не показали какой-либо значимой прямой или обратной связи. Однако в одном исследовании «случай-контроль», проведенном нами в Нью-Йорке, обнаружена обратная связь между H. pylori, особенно cagA+ штаммами, и астмой и атопией.

blaser01-2.gif (70207 bytes)

Чтобы подтвердить или опровергнуть результаты указанных популяционных исследований, мы ретроспективно проанализировали два других проведенных нами исследования.

Масштабное исследование National Health and Nutrition Survey (NHANES) III проводилось между 1988 и 1994 годами. В середине 1990-х были выполнены серологические исследования материала, полученного от более 10 тыс. участников исследования, причем лаборанты и статисты не знали, была ли у пациента астма или атопия. В 2006 г. было доступно 7663 записей, содержащих информацию об астме и H. pylori-статусе. Отмечена обратная связь между наличием бронхиальной астмы и cagA+ штамма H. pylori (снижение риска БА на 21%) с наиболее выраженной корреляцией у участников в возрасте ниже среднего в популяции исследования (43 года; снижение риска БА на 37%) и ее отсутствием у пожилых пациентов. Подобным же образом наиболее мощная обратная связь отмечена у пациентов, у которых БА началась в возрасте до 15 лет (снижение риска на 37%); при более позднем начале БА связь отсутствовала.

Подводя итоги анализа исследования NHANES III, можно увидеть обратную связь между H. pylori, особенно cagA+ штаммами, и бронхиальной астмой и связанными с ней аллергическими расстройствами, особенно у молодых пациентов с ранним началом заболевания.

Основываясь на полученных результатах, мы провели независимую оценку этой связи, используя данные следующего исследования NHANES (1999-2000). В этом исследовании принимали участие 7412 пациентов, для которых был известен аллергологический анамнез и H. pylori-статус (тестирование по cagА не проводили). Средний возраст пациентов был 25 лет. С учетом полученных раннее результатов относительно раннего начала БА особое внимание мы уделили пациентам в возрасте 20 лет и младше. В результате была обнаружена значительная обратная связь между H. pylori-положительным статусом и ранним началом астмы и аллергического ринита у детей и подростков в возрасте до 20 лет, а также наличием астмы на момент исследования у детей в возрасте от 3 до 13 лет. Также H. pylori обратно коррелировала с наличием свистящего дыхания, аллергического ринита, дерматита и сыпи.

Таким образом, эти два независимые масштабные популяционные исследования показали высоко последовательные результаты, дополняющие полученные ранее данные относительно протективной роли H. pylori.

Биологические предпосылки протективной роли H. pylori в отношении бронхиальной астмы

H. pylori-статус может быть причинно связан с БА и другими аллергическими состояниями таким образом, что лица, колонизированные H. pylori, имеют определенную защиту от БА. В пользу этого предположения можно привести ряд известных фактов.

На протяжении многих лет наблюдается одна и та же тенденция: H. pylori исчезает, заболеваемость БА растет; противоположный эффект H. pylori маловероятен.

Важным является тот момент, что снижение распространенности H. pylori, которое началось в начале ХХ века, предшествовало увеличению заболеваемости БА. Ни одно из эпидемиологических исследований, позволяющих оценить данную связь, не было проспективным. Несмотря на это, вероятность того что БА и другие аллергические состояния могут сами приводить к исчезновению H. pylori, очень мала. После колонизации в раннем детском возрасте, в отсутствие лечения антибиотиками, H. pylori персистирует в течение десятилетий, а то и всей жизни человека.

Существует «дозозависимая» связь между воздействием H. pylori и аллергическими заболеваниями

Исследования различных штаммов H. pylori выявили наиболее сильное влияние cagА+ штаммов в отношении как риска заболевания (пептическая язва, рак желудка), так и защиты от заболевания (ГЭРБ, рак пищевода). Такой же «дозозависимый» ответ, как при ГЭРБ, наблюдается и при БА: cagA+ штаммы показывают наиболее сильную обратную связь.

H. pylori в большей мере связана с манифестацией атопии в детском возрасте, когда происходит формирование иммунитета

Мощная обратная связь с H. pylori имеет место для астмы и других состояний аллергического (атопического) спектра. Обратная связь с H. pylori сильнее выражена для бронхиальной астмы с началом в детском возрасте, этиология которой отличается от таковой при БА с манифестацией во взрослом возрасте. Детская астма часто проходит в подростковом возрасте, хотя часть пациентов, вошедших в ремиссию, в дальнейшем могут иметь рецидивы. Эффект H. pylori может быть меньше выражен в отношении БА с поздним началом, так как факторы риска в этом случае более неоднородны, чем при детской астме; заболевание имеет более сложный патогенез, который может отягощаться воздействием факторов внешней среды (курение, профессиональные вредности). Наконец, у взрослых чаще имеет место ошибочная диагностика БА-статуса и H. pylori-статуса. Так как эта диагностика проводится независимо друг от друга, она не является дифференциальной, что при статистической оценке сводит вероятность смещения к нулю.

Обратная связь между H. pylori и БА согласуется с результатами, полученными в двух масштабных исследованиях NHANES; каких-либо других гипотез, которые бы объясняли наблюдаемую корреляцию, нет

Одно из возможных объяснений состоит в том, что H. pylori-статус, хотя и связанный с БА, на самом деле является лишь маркером какого-то другого явления. Например, антибиотикотерапия в раннем детском возрасте приводит к эрадикации не только H. pylori, но и других микроорганизмов, которые являются истинными факторами защиты. В настоящее время каких-либо данных в пользу этого предположения не получено.

В ряде исследований, в которых изучали несколько инфекций, был установлен их аддитивный эффект в этиологии БА. Кроме того, обратная связь между H. pylori и БА не зависит от социально-экономического положения, возраста, пола, этнического происхождения, курения и вирусного гепатита А.

Существуют механизмы, которые объясняют протективный эффект H. pylori

В настоящее время накоплено достаточно данных о защитной роли H. pylori (особенно cagA+ штаммов) в отношении астмы и других атопических состояний (см. ниже).

Механизмы, благодаря которым колонизация H. pylori желудка может влиять на риск бронхиальной астмы

На сегодня уже доказано, что физиология желудка у H. pylori-положительных и отрицательных лиц значительно различается. При этом значение имеют несколько взаимосвязанных механизмов.

Во-первых, H. pylori, фактически защищая от ГЭРБ, может защищать и от бронхиальной астмы, так как у части пациентов БА развивается вследствие ГЭРБ. Однако этого механизма недостаточно, чтобы объяснить протективную роль H. pylori в отношении аллергического ринита и атопического дерматита.

В-вторых, сочетание БА, атопии, аллергического ринита и сенситизации кожи предполагает иммунологическую медиацию. H. pylori-положительные лица имеют популяцию иммуноцитов, включая регуляторные Т-клетки, которая в большой мере или вообще отсутствует у H. pylori-отрицательных лиц. Эти клетки могут проявлять системную иммуномодулирующую активность. Недавние исследования выявили взаимосвязь между колонизацией H. pylori и инфекцией Mycobacterium tuberculosis – колонизация сопровождалась длительным поддержанием туберкулезной инфекции в латентном состоянии, что является еще одним подтверждением системной иммуномодулирующей роли H. pylori.

Третий механизм может быть связан с эффектами H. pylori-индуцированного воспаления на уровень гастральных гормонов. Лептин и грелин не только регулируют энергетический гомеостаз, но и проявляют иммуномодулирующую активность. Появляется все больше данных в пользу того, что колонизация желудка H. pylori влияет на продукцию обоих гормонов.

Наконец, определенную роль может играть воздействие H. pylori на автономную нервную систему, при этом индивидуальные различия могут обусловливать и различный риск БА.

Выводы

Возможно, впервые за всю историю человечества растет поколение детей, не имеющих в своих желудках H. pylori – бактерии, которая способствует развитию иммунной системы, гормональной регуляции энергетического гомеостаза и регуляции кислотности желудка. Утрата этого древнего, доминантного и неизменного члена нормальной микробиоты человека, несомненно, будет иметь последствия.

К настоящему времени уже накоплено достаточно данных относительно положительных и отрицательных эффектов этого явления на состояние желудочно-кишечного тракта. Основное же внимание ученых направлено на внекишечные проявления исчезновения H. pylori, включая нарушения энергетического гомеостаза (ожирение) и бронхиальную астму. Обратная связь между H. pylori и детской астмой, аллергическим ринитом и атопией становится все более очевидной. И хотя это может быть лишь вторичным патологическим явлением как часть более глобального изменения микроэкологии человека, существуют четкие доказательства биологической роли исчезновения H. pylori в увеличении аллергической заболеваемости детей. Если H. pylori и, особенно, cagA-статус являются единственными маркерами риска БА, это можно использовать в клинических и эпидемиологических исследованиях.

На сегодня понятно, что взаимодействие H. pylori с человеком сложное, в некоторой степени индивидуальное и до конца не изученное. Врач должен знать, что колонизация H. pylori снижает риск заболеваний пищевода (в том числе злокачественных), бронхиальной астмы и атопии, а также, возможно, ожирения и сахарного диабета, и учитывать это при назначении лечения. Вполне вероятно, что уже в ближайшие годы после проведения соответствующего фенотипирования и генотипирования ребенку можно будет выписать рецепт на получение в аптеке препарата, содержащего один или несколько штаммов H. pylori, колонизация которыми позволит улучшить его здоровье в течение всей последующей жизни.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.

Gut 2008;57:561-567
Перевел с англ. Алексей Гладкий



Helicobacter pylori – друг или враг?
M.J. Blaser, Yu Chen, J. Reibman, Нью-Йорк, США.

Медицинская газета «Здоровье Украины». 2008. № 6/1 с. 70-71.

www.health-ua.com/articles/2630.html



Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.