Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium-Medicum. – 2002. – Том 4. – № 1.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Минушкин О.Н.


Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения

О.Н. Минушкин 


Термином хронический панкреатит (ХП) обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями ее экзокринной ткани, атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.

В клиническом плане ХП представляет собой динамическую, плохо поддающуюся определению болезнь, эволюция которой определяется причиной, вызвавшей ХП, интенсивностью поддержания активности, состоянием окружающих органов, оказывающих влияние на функциональную активность ПЖ и влияющих на поддержание патогенетических факторов, от которых зависит темп прогрессирования болезни, активность стадии (обострение, ремиссия) и эффективность лечебных и профилактических мероприятий.

Основными причинами развития ХП являются:
  • интоксикация алкоголем
  • заболевания билиарной системы
  • патология области большого дуоденального сосочка (папиллиты, дивертикулы и дивертикулиты, опухоли, язвы и др.
  • различные, реже встречающиеся причины и факторы (травмы, панкреотоксические лекарства - иммуносупрессанты, антибиотики, сульфаниламиды, натрийуретики, непрямые антикоагулянты, индометацин, бруфен, парацетамол, глюкокортикостероидные гормоны, эстрогены, первое поколение блокаторов Н2-рецепторов гистамина и др.); инфекции (в том числе вызванные вирусами гепатита В, С, эпидемического паротита и др); гиперлипидемии, гиперпаратиреоз, сосудистые заболевания, болезни соединительной ткани; врожденные, генетически детерминированные.
Говоря о патогенезе ХП следует отметить, что у значительной части больных ведущим фактором является повышение давления в протоковой системе, приводящее к тканевому повреждению и запускающее каскад реакций, приводящих к активизации ферментов в ПЖ. Этот же механизм в большинстве случаев и поддерживает течение ХП.

Второй, достаточно часто встречающийся механизм прогрессирования ХП – отложение белковых преципитатов в мелких протоках ПЖ (алкогольный, голодный или метаболический вариант, старческий). И наконец, третий механизм, недостаточно изученный, – вирусный, при котором аутопереваривание не является основным механизмом прогрессирования, а в качестве основного механизма выступает дистрофия клетки и ускорение апоптоза, что ведет к прогрессированию фиброза ПЖ.

Нужно отметить, что при всех формах и вариантах патогенеза ХП заметную роль играют изменения в системе микроциркуляции, приводящие в конечном итоге к гипоксии клеток железы и повышению в них уровня цАМФ, который в свою очередь способствует активации транспорта Са+ в клетки. В результате этого происходит избыточное насыщение клеток кальцием, чрезмерное накопление его в митохондриях, что ведет к разобщению окисления и фосфорилирования. Далее наступает фаза деэнергизации клеток и нарастание процессов дистрофии.

Важным аспектом диагностики панкреатита, и хронического в том числе, является клиническая картина, но до недавнего времени описание “клиники” было достаточно однообразным и мало помогающим в диагностическом процессе. Чаще всего шел разговор об опоясывающих болях, которые, как правило, были проявлением пареза поперечно-ободочной кишки и чаще вообще встречались при заболеваниях толстой кишки. В настоящее время в клинической картине ХП выделяют 3 периода:

1. Начальный период (до 10 лет), который характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Основным проявлением обострения ХП являются боли разной интенсивности и локализации: в правой верхней половине живота – при поражении головки ПЖ; в эпигастральной области – при преимущественном поражении тела ПЖ, в левом подреберье – при поражении хвоста ПЖ; опоясывающий характер болей связан с парезом поперечно-ободочной кишки и не является частым. Диспепсический симптомокомплекс если и бывает, то носит явно сопутствующий характер и купируется при лечении первым.

2. Второй период – это стадия внешнесекреторной недостаточности ПЖ (как правило, после 10 лет течения). В этот период боли уступают свое место диспепсическому симптомокомплексу (желудочному и кишечному). Желудочный симптомокомплекс развивается в связи с гастро- и дуоденостазом, желудочно-пищеводным рефлюксом в связи с этим, а кишечный симптомокомплекс – в связи с нарушением всасывания и “моторными” нарушениями кишки в связи с недостаточностью выработки мотилина и изменением чувствительности рецепторного аппарата кишки к естественным стимулам. Боли в этот период становятся менее “выразительными” и их может не быть.

3. Осложненный вариант течения ХП (в любом периоде). Он характеризуется изменением “привычного” варианта клинической картины: изменяется интенсивность болей, она может стать постоянной, иррадировать, быть динамичной под влиянием лечения. Более “упорно” представлен диспепсический симптомокомплекс. Так, при раздражении островкового аппарата ПЖ с достаточно высоким выбросом инсулина развивается клиника гипогликемии, которая долгое время может доминировать в клинической картине. При формировании кист изменяется обычная динамика ферментных тестов – так, гиперамилаземия может держаться неопределенно долгий период времени, это же можно встретить и при инфекционных осложнениях.

Принято выделять следующие осложнения ХП:

1. Холестаз (желтушный и безжелтушный варианты).

2. Реактивный гепатит.

3. Инфекционные осложнения:
  • воспалительные инфильтраты;
  • гнойный холангит;
  • септические состояния;
  • реактивный плеврит, пневмония.
4. Редкие осложнения:
  • подпеченочная форма портальной гипертензии;
  • хроническая дуоденальная непроходимость;
  • эрозивный эзофагит;
  • гастродуоденальные изъязвления с кровотечением;
  • синдром Мэлори–Вейса;
  • гипогликемические кризы;
  • абдоминальный ишемический синдром.
В данный раздел не внесены кисты и псевдокисты, так как они являются осложнением деструктивной формы острого панкреатита и их диагностика и выбор тактики лечения являются прерогативой хирургов.

Говоря об осложнениях, следует подчеркнуть, что важен активный их поиск, особенно в ситуации, когда изменяется клиническая картина болезни, не находящая объяснения с обычных позиций.  

Диагностика хронического панкреатита

1. Клиническая картина, особенно 1-го периода, требует в первую очередь исключения синдромосходных заболеваний, таких как гастродуоденальные язвы, карциномы желудка и ободочной кишки, хронический антральный гастрит, хронический энтерит, хроническая артериомезентериальная компрессия, острый вирусный гепатит и обострение хронического вирусного гепатита, обострение хронического холецистита, опухоль самой ПЖ, которая может вызывать острый панкреатит и поддерживать течение ХП на неопределенный период болезни и др. В этой связи необходимо рациональное обследование больных для исключения перечисленных заболеваний и для воздействия на них как на фактор, поддерживающий течение ХП.

2. Определение активности воспалительного процесса в ПЖ:

а) Амилазный тест – эффективность исследования амилазы зависит от времени забора исследуемого материала по отношению к обострению процесса. Существует “модель” динамики амилазы в сыворотке крови и моче. Уровень и результаты зависят от того, когда проведено исследование (амилаза повышается в первые часы острого, обострения ХП, достигает максимума к концу первых суток, оставаясь на повышенных цифрах 2-е и 3-и сутки и на 4-е сутки нормализуется). Результаты могут быть несходными с моделью в случаях осложнений (см. выше), а также в случаях вирусных, старческих, алкогольных ХП.

б) Липазный тест – обладает преимуществом перед амилазным, потому что имеет другую динамику выделения ( липаза повышается с конца 4-х суток, достигая максимума на 5–6-е сутки и удерживаясь на повышенных цифрах до 12 дней). Следовательно, изучение липазы расширяет диагностическую ценность, так как больные могут начать обследование далеко не с первого дня болезни.

в) Эластазный тест (иммуноферментный метод). Его основное достоинство заключается в том, что гиперферментемия сохраняется дольше, чем при изучении амилазы и липазы.

г) Воспалительные цитокины (интерлейкин 1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухолей (TNF-а), PAF (фактор активации тромбоцитов) и другие, являются короткоживущими и определяют активность процесса. Длительность их циркуляции ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом.

д) Изучение клеточного звена иммунитета (при этом недостаточная активность клеточного звена иммунной защиты служит причиной хронизации воспаления с преобладанием процессов пролиферации).

3.Выявление внешнесекреторной недостаточности ПЖ:

а) Общеклинические признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ: – полифекалия (более 400 г в сутки), стеаторея (более 9% при содержании в суточном рационе 100 г жиров). Для уточнения природы стеатореи рекомендуется проведение бентираминового теста, который положителен у больных ХП и d-ксилозный тест, который при ХП дает отрицательный результат.

б) Лабораторные тесты:
  • секретин-панкреозиминовый тест (церулеиновый)
  • ПАБК – тест (бентираминовый тест) – оценка результатов нагрузки 0,5 г трипептида парааминобензойной кислоты (бентирамин). Мочу собирают на протяжении 6 часов. Патологическим результат считают в том случае, если менее 50% бентирамина выделилось с мочой.
в) Определение эластазы 1 (копрологический тест). Тест с использованием моноклональных антител, высокоспецифичных к панкреатической эластазе человека. Показатели: в норме 200 и более 500 мкг Е1/г кала; умеренная, легкая степень экзокринной недостаточности ПЖ – 100–200 мкг Е1/г кала; тяжелая степень экзокринной недостаточности ПЖ – менее 100 мкг Е1/г кала.

г) Лунд-тест. Его выполняют путем нагрузки пищевой смесью (15 г оливкового масла, 15 мл фруктового сиропа, до 300 мл дистиллированной воды). Результаты исследования панкреатического секрета в Лунд-тесте близки к результатам секретин-панкреозиминового теста. 

Инструментальные методы диагностики изменений ПЖ

   1. Обзорная рентгенография (кальцинаты, изучение зажелудочного пространства, дуоденография в условиях искусственной гипотонии. Необходимо понимать, что результаты этих исследований носят условный характер и отрицательные данные часто не отрицают патологии, и наоборот.

2. Ультразвуковое исследование на сегодняшний день является основным диагностическим тестом. Нужно помнить, что изменение размеров ПЖ (увеличение) на протяжении значительного отрезка болезни является главным. В протоколе исследования обязательно должны быть указаны размеры головки, тела и хвоста, изменение структуры ПЖ, которая меняется с течением болезни – идет процесс уплотнения, но и в течение одного обострения, которое проходит стадии отека, воспалительной инфильтрации и разрешения – при неосложненном течении. При обнаружении протока ПЖ – указывают размер его и уровень измерения так как он изменяется от хвоста к головке и с возрастом диаметр протока увеличивается.

3. Компьютерная томография. Преимуществом ее является то, что она преодолевает воздушный барьер, дает денситометрические показатели, свидетельствующие о степени фиброза, но уступает УЗИ в изучении структуры ПЖ; превосходит в поиске редких инфекционных осложнений панкреатита.

4. Эндоскопическое исследование:
  • выявление изменений зоны большого дуоденального сосочка (БДС) нисходящего колена двенадцатиперстной кишки (парафатеральные дивертикулы, воспаление и опухоль БДС);
  • восходящая панкреатохолангиография (возможно с предварительным забором панкреатического сока для ферментного и морфологического исследования);
  • эндоскопический осмотр протока.
5. Радионуклидная холецистография; внутривенная холангиография, которая может оказаться полезной у больных с удаленным желчным пузырем для оценки состояния общего желчного протока;

6. Выявление опухолевых форм поражения ПЖ (в том числе и трансформации ХП в карциному ПЖ):
  •  исследование маркеров опухоли (СА 19-9, КЭА) при повышении их уровня выше допустимого для воспаления, получаем косвенные критерии в пользу предполагаемой трансформации;
  • прицельная биопсия (тонкоигольная, лапароскопическая, лапаротомическая); лапароскопическая биопсия имеет технические трудности, так как нужно пройти сальниковую сумку, а сама биопсия возможна только из тела ПЖ.
Лечение ХП

Несмотря на значительные успехи в расшифровке причин патогенетических особенностей различных форм ХП, заметного желания усовершенствовать процесс лечения, в работах последнего времени не прослеживается.

Цели консервативного лечения ХП зависят от стадии процесса. Стадия обострения ХП мало чем отличается от острого панкреатита как по своему патогенезу, так и по исходам. Исход ее зависит от интенсивности тех мероприятий которые проводятся.

Цели лечения могут быть сформулированы следующим образом:

1. Купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации, которая переводит процесс из локально-органного в мультиорганно-распространенный.

2. Купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита с целью предотвращения развития “хирургических” осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе.

3. Стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ с постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам.

4. Лечение осложнений: острого периода – несостоятельность внешне- и внутрисекреторной недостаточности ПЖ.

5. Лечение хирургических осложнений и предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.

6. Перспектива лечения ХП.

7. Реабилитация больных ХП.

Перечисление различных пунктов лечения и их последовательность вовсе не означает порядок лечения; некоторые пункты нередко не реализуются использованием конкретных препаратов, а реализуются другими мероприятиями. Так, симптом боли, в основном, формируется двумя механизмами: 1) повышением внутрипротокового давления (будь-то “белковые пробки” мелких протоков при алкогольном панкреатите или повышение давления в общем протоке при “билиарном” панкреатите) и 2) воспалительным повреждением оболочки нерва ПЖ с разрывом ее ткани либо без него. При этом боль может быть купирована мероприятиями, направленными на снижение давления в протоках и уменьшение отека или воспалительной инфильтрации, не прибегая к анальгетикам.

Основные лечебные мероприятия в стадии обострения (у больных с функционально сохранной ПЖ) сводятся к следующему:
  • первые 3 дня голод и по показаниям парентеральное питание;
  • при гастро- и дуоденостазе непрерывная аспирация желудочного содержимого с помощью тонкого зонда;
  • октреотид 100 мкг 3 раза подкожно первые 5 дней (на сегодняшний день это является основным лечебным воздействием, направленным на уменьшение давления в протоковой системе ПЖ, так как непосредственно влияет на функциональную активность ПЖ и опосредованно – через уменьшение желудочной секреции за счет подавления секреции гастрина). Срок 5 дней и конкретные дозы вводимого препарата зависят от тяжести процесса, динамики обратного развития и переносимости препарата. Есть группа больных очень чувствительных к октреотиду, и в ответ на введение им препарата развивается резкое подавление функциональной активности ПЖ, сопровождаемое резчайшим вздутием и послаблением стула. Этот симптомокомплекс купируется введением ферментных препаратов и отказом от введения октреотида или уменьшением его дозы;
  • при отсутствии октреотида – внутривенно вводится ранитидин 150 мг каждые 8 ч или фамотидин внутривенно струйно 40–80 мг, каждые 8 ч;
  • внутривенно полиглюкин 400 мл в сутки, гемодез 300 мл/сут, 5–10% раствор глюкозы 500 мл/сут с адекватным количеством инсулина;
  • если предыдущие мероприятия не привели к купированию болевого синдрома, то парентерально вводится 2 мл 50% раствора метамизола с 2 мл 2% раствора папаверина или 5 мл баралгина. После купирования болевого синдрома или с 4-го дня от начала лечения:
  • дробное питание с ограничением животного жира;
  • полиферментные препараты: креон 1–2 капсулы или панцитрат 1–2 капсулы 3 раза в сутки. Они восполняют ферментную недостаточность ПЖ и обеспечивают функциональный покой, что является основным на протяжении значительного отрезка времени;
  • постепенная отмена анальгетиков, инфузионной терапии и парентерального введения препаратов с переходом на прием блокаторов желудочной секреции в лечебной дозе, терапия которыми по существу остается основной (базисной);
  • от самого раннего периода и на протяжении 3– 4-х недель использование прокинетиков (домперидон, а в самом раннем периоде метоклопрамид парентерально) – до периода стабилизации моторики (по крайней мере верхних отделов ЖКТ, обеспечивающих нормальный пассаж секрета ПЖ).
Основным лечебным мероприятием раннего периода лечения, периода стабилизации “клинической ситуации”, обратного развития восстановительного процесса и реабилитации является создание функционального покоя ПЖ, что реально достигается блокадой желудочной секреции, причем блокада должна быть максимально полной, так как ацидификация двенадцатиперстной кишки ведет к повышению синтеза холецистокинина и секретина, являющимися естественными стимуляторами активности ПЖ. В практике лечения больных с ХП мы использовали все группы блокаторов секреции и убедились в том, что максимальный эффект достигается при максимальной блокаде желудочной секреции. Это становится возможным при использовании блокаторов протоновой помпы, причем, сравнивая различные поколения препаратов, мы убедились, что разные группы блокаторов протоновой помпы оказывают приблизительно сходный эффект в блокаде кислотной продукции, но имеют разную динамику и стойкость лечебного эффекта.

Так, сравнивая эффективность омепразола и ланзопразола и оценивая эффект блокады желудочной секреции, который оказался приблизительно одинаковым – эффект лечения ХП ланзопразолом оказался более выраженным. При этом оказалось, что ланзопразол отличался от омепразола более эффективной стимуляцией гастрина, который оказывает не только стимулирующий секрецию эффект, но и трофический. Наш опыт лечения ланзопразолом больных ХП составил 61 больной, больше половины из них страдали алкогольным панкреатитом. Ланзопразол назначали в дозе 30 мг 2 раза в сутки. Эффективность блокады секреции контролировали многочасовой рН-метрией, а эффективность лечения оценивали по динамике УЗИ, ферментных тестов и по клинике. Болевой синдром у основной массы больных был купирован к 3–5 дню, а полное исчезновение болей – к 6–10 дню. Только 4 больных потребовали назначения анальгетиков или даларгина. Нормализация размеров ПЖ по данным УЗИ у 50% больных произошла через 3 нед, уменьшение – у 39,5% больных, отсутствие динамики – у 10,5% пациентов. Анацидное состояние зафиксировано у 81% больных, гипоацидное у 14,3% больных и нормоацидное – у 4,7%. Гипоацидность зафиксирована на 5-е сутки от начала лечения ланзопразолом. В целом лечение ланзопразолом мы оценили как хорошее и считаем целесообразным его продолжать не менее 3 мес. При ранней отмене блокирующей секрецию терапии, активном расширении питания и возврате к употреблению алкоголя – фиксируется возврат болезни или повторное обострение.

Прием блокаторов секреции является и основным реабилитационным фармакологическим мероприятием. Уход от терапии блокаторами секреции должен быть постепенным с постоянной оценкой клинической ситуации по всем параметрам (клиника, УЗИ, переносимость расширения диеты, общее самочувствие)

В стадии внешнесекреторной недостаточности и эндокринной недостаточности ПЖ постоянно должны проводиться восполнение полиферментными препаратами и компенсация гипергликемии вне зависимости от стадии болезни.

Хирургическое лечение должно проводится у больных для предупреждения прогрессирования ХП – по поводу желчно-каменной болезни, хронического калькулезного холецистита и заболеваний БДС; у больных с обострением ХП при симптомокомплексе “острого живота”, при сопутствующем остром холецистите, при панкреонекрозе у больных с осложнением хронического панкреатита (псевдокисты, свищи ПЖ, стеноз общего желчного протока, панкреатический асцит и плеврит, гнойные осложнения).

Потенциальными направлениями воздействия на медиаторы воспаления при панкреатите представляются следующими:
  • подавление активности макрофагов (имеющих отношение к интенсивности фиброгенеза);
  • блокада цитокиновых рецепторов;
  • использование антител к цитокинам;
  • использование антител к цитокиновым рецепторам;
  • использование противовоспалительных цитокинов.
Литература 
  1. Минушкин О.Н., Клин. вестник, 1998; 24–8. 
  2. Хазанов А.И., Рос. журн. гастроэнт., гепат., колопроктол., 1997; 56–62 
  3. Коротько Г.Ф. там же, 1999; 6–15. 
  4. Буеверов А.О. Там же, 15-18. 
  5. Охлобыстин А.В. Там же, 18-23 
  6. Хазанов А.А. и др. Там же, 24-30 
  7. Данилов М.В. РМЖ, т 9, № 13-14, 2001; 556–9 
  8. Савельев В.С. и др. Consilium Medicum, 2001; №6, 273–9. 
  9. Маев И.В. и др. Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол., №6, 2001; 54–7. 
Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения.

Минушкин О.Н.

Кафедра гастроэнтерологии Учебно-научного центра Медицинского центра управления делами Президента РФ, Москва.

Consilium-Medicum. - 2002. - Том 4. - № 1.

 


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.