Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии // Русский Медицинский Журнал. – 1998. – Том. 6. – № 19. – с. 6–12.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Старостин Б.Д.


Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии

Б.Д.  Старостин


В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП). Сравниваются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее часто применяемых ИПП.

The paper describes the pharmacological properties of proton pump inhibitors (PPIs). The pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the most frequently used PPIs are considered.

 

С тех пор, как в 1823 г. William Prout установил, что основным компонентом желудочного сока является соляная кислота, предлагались различные способы ее нейтрализации или подавления ее образования для лечения язвенной болезни (ЯБ) и других гастроэнтерологических заболеваний.

Вначале были разработаны антациды, в последующем – холинолитические препараты (неселективные). В 1976 г. был применен первый блокатор Н2-рецепторов гистамина циметидин, а James Black удостоен Нобелевской премии. Но Н2-блокаторы, как и другие блокаторы кислотной продукции желудка (селективные и неселективные холинолитики, блокаторы G-рецепторов и кальциевого тока), блокируют лишь один из множества возможных механизмов кислотной секреции, в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые подавляют конечный этап. Первым ИПП был омепразол (на рынке в Швеции с 1987 г.), за ним последовал лансопразол (с 1992 г. во Франции). В 1994 г. в Германии появился пантопразол. Последним в группе необратимых ИПП к настоящему времени является рабепразол.

Применение ИПП при лечении язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), при ряде других заболеваний открыло новую эру в гастроэнтерологии. В многочисленных клинических исследованих, проведенных двойным слепым методом, было доказано превосходство ИПП в достижении клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в том числе при заболеваниях, требующих пролонгированной или постоянной поддерживающей терапии. Эмпирическая терапия ИПП при ГЭРБ, функциональной (неязвенной) диспепсии приводит к более быстрому стиханию клинических проявлений заболевания.

ИПП – замещенные производные бензимидазола – подавляют активность Н+, К+-АТФазы (протонная помпа), которая участвует в секреции соляной кислоты. Поступая через рот в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми. Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН < 3,0). Пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или лансопразол, при менее кислой среде (рН ~ 3,5–7,4), поэтому его ингибиторная сила против Н+, К+ -АТФазы при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола [1]. Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком Н+, К+ - АТФазы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н+, К+ -АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 [2].


Фармакологические свойства ИПП

ИПП обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты [1, 3 – 5]. Подавление продукции соляной кислоты стимулирует выработку гастрина – полипептидного гормона, секретируемого G-клетками желудка, поэтому применение любых антисекреторных препаратов (ИПП или Н2-блокаторов) может вызвать гипергастринемию, так же как ваготомия, резекция желудка или пернициозная анемия. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола [6]. Применение ИПП приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении ИПП значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена эрадикация Н. pylori. Через 2–3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ИПП рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином [7, 8], которые значительно снижают уровень гастрина. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании Rasmussen и соавт. [9] показали, что прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо (р<0,05). Снижение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие гипомотилинемии в процессе лечения омепразолом или другими ИПП, возможно, является одной из причин возникновения ГЭРБ после эрадикационной терапии.

Длительное применение ИПП в больших дозах у животных приводило к изменению морфологии слизистой оболочки желудка [1, 4, 5]. Эти изменения связаны с продолжительным угнетением секреции HCI вследствие приема ИПП (аналогичные изменения происходят и при применении блокаторов Н2-рецепторов), вызывающей гипергастринемию, и представлены гиперплазией энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток слизистой желудка. Длительное использование (более 5,5 года) омепразола у пациентов с ЯБДК, ЯБЖ или ГЭРБ не приводит к развитию неопластических изменений. У пациентов с синдромом Золлингера – Эллисона (СЗЭ), принимавших омепразол более 4 лет, не выявлено гиперплазии ECL-клеток. У больных ЯБ, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40–80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток [1]. В настоящее время для поддерживающей терапии разрешены только омепразол и лансопразол. Все ИПП могут применяться для предупреждения развития повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.

Как видно из таблицы, все ИПП быстро и почти полностью абсорбируются после приема per os, а затем метаболизируются в печени в неактивные субстанции и выводятся почками и частично кишечником. Применение ИПП у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата (Сmax, биодоступность), при этом усиливается его антисекреторный эффект.

В отличие от омепразола и лансопразола пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450 [1, 10, 11]. Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола, тогда как сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию лансопразола. Фармакокинетика Омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами, поэтому лансопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол – независимо от приема пищи. Так как ИПП характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии по требованию целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н2-блокаторов (эффект проявляется в пределах 1 мин).

Наряду с антисекреторным действием все ИПП обладают антибактериальной активностью в отношении Н. pylori. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для омепразола составляет 25–50 мг/л, лансопразола – 0,78–6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л. Лансопразол более эффективен, чем омепразол или пантопразол, против Н. pylori in vitro, но его антигеликобактерная активность значительно варьирует.

Бактерицидное действие ИПП спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.

Монотерапия ИПП при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori, не может быть адекватной. Необходимо проведение сочетанной терапии инфекции Н. pylori ИПП и антибактериальными препаратами. ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (рокситромицин, ровамицин и др.) в слизистой оболочке желудка [12]. По мнению ряда клиницистов, предварительный прием ИПП перед проведением эрадикации Н. pylori снижает ее эффективность [13], однако другие с этим не соглашаются.

Известно, что длительное применение ИПП может приводить к атрофии слизистой оболочки желудка, особенно при наличии геликобактерной инфекции [14–16], поэтому пациентам, нуждающимся в пролонгированной или поддерживающей терапии, вначале проводится эрадикация Н. pylori.


Показания к применению

1. ЯБДК и ЯБЖ, не ассоциированные с Н. pylori.

Прием омепразола в дозе 20–40 мг ежедневно вызывал полное заживление дуоденальных язв у 80% пациентов после 2 нед. лечения и почти у 100% – после 4 нед. (данные Скандинавского многоцентрового исследования, 1984 г.) [5].

Метаанализ результатов, полученных в двойных слепых клинических исследованиях, свидетельствует о превосходстве омепразола над ранитидином и фамотидином в лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В 11 исследованиях, охвативших 955 больных, при применении омепразола в дозе 20 мг средняя частота заживления дуоденальной язвы в первые 2 нед составила около 68%, а через 4 нед – около 93%. Эти результаты не отличались от таковых, полученных при использовании омепразола в дозе 40 мг ежедневно. В сравнении с Н2-блокаторами всех поколений омепразол, как и лансопразол и пантопразол, обеспечивал более быстрое заживление и более раннее стихание симптомов при язвах двенадцатиперстной кишки. После 2 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг ежедневно полное заживление дуоденальных язв отмечено у 89% больных [21]; лансопразол в дозе 30 мг в день обеспечивал заживление 85% дуоденальных язв через 4 нед лечения [4]. Общая эффективность применения различных ИПП при ЯБДК одинакова при использовании эквивалентных доз (омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, ранитидин – 20 мг). Преимущество ИПП сохраняется при лечении язв желудка. После 4 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг полное заживление язвы желудка наблюдалось у 88% больных, тогда как прием омепразола в дозе 20 мг способствовал наступлению ремиссии у 77% пациентов, но после 8 нед лечения суммарный процент заживления был одинаковым: соответственно 97 и 96. В других исследованиях, проведенных двойным слепым методом, не получено достоверных различий при использовании для лечения язв желудка омепразола, лансопразола и пантопразола. ИПП весьма эффективны при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки, не рубцующихся на фоне приема Н2-блокаторов. Частота рецидивирования пептических язв после лечения лансопразолом составляет 55–62%, пантопразолом – 55%, омепразолом – 41%.

2. Однако теперь, когда доказана этиопатогенетическая роль Н. рylori в развитии таких заболеваний, как язвенная болезнь, геликобактерный гастрит, не вызывает сомнений необходимость эрадикационной терапии. Инфекция Н. pylori вызывает воспалительные изменения в антральном отделе желудка, что приводит к нарушению ингибиторного контроля высвобождения гастрина, особенно у пациентов с Cag A-позитивным штаммом Н. pylori. Гипергастринемия приводит к повышенной продукции соляной кислоты за счет стимуляции париетальных клеток, причем количество вырабатываемой кислоты зависит от многих факторов, в том числе генетических.

Гиперпродукция НСI приводит к закислению среды в двенадцатиперстной кишке, повреждению ее слизистой оболочки с последующим развитием желудочной метаплазии; это создает условия для активизации инфекции Н. pylori и развитие ЯБДК. Н. pylori обнаруживают у 70–90% пациентов с ЯБЖ, у 90–100% – с ЯБДК и у 100% пациентов с хроническим гастритом. Не случайно в соответствии с Маастрихским соглашением 1996 г. ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori, независимо от стадии заболевания (обострение или ремиссия) стоят на первом месте в списке состояний, при которых рекомендуется эрадикационная терапия [17]:

• ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori как в период обострения, так и в период ремиссии;

• кровоточащая пептическая язва;

• геликобактерный гастрит с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка;

• мальтомы желудка низкой степени злокачественности;

• состояния после эндоскопического удаления раннего рака желудка.

Во всех схемах эрадикационной терапии применение ИПП обосновывается их антигеликобактерной активностью, созданием оптимальных условий для действия антибактериальных препаратов.

ИПП способствуют повышению концентрации антибактериальных препаратов, а более высокие значения рН увеличивают активность ряда антибиотиков, применяемых для эрадикационной терапии. Применение ИПП способствует быстрому стиханию клинических проявлений, сокращению сроков рубцевания пептических язв. ИПП входят в состав тройной или четверной антигеликобактерной терапии, которая длится в течение 7 дней. Наиболее часто в настоящее время рекомендуются следующие режимы антигеликобактерной терапии [4, 6, 17 – 33].

ИПП (омепразол 20 мг 2 раза в день, или лансопразол 30 мг 2 раза в день, или пантопразол 40 мг 2 раза в день) + тинидазол 500 мг 2 раза в день + кларитромицин 250 – 500 мг 2 раза в день; 7 дней.
ИПП + тинидазол 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; 7 дней.
ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 250–500 мг 2 раза в день; 7 дней.

В данных схемах тинидазол может быть заменен метронидазолом.

При неэффективности схем первой линии назначается четверная терапия (ИПП + стандартная тройная терапия или другой вариант четверной терапии). В идеальных условиях при неэффективности первого курса целесообразно при выборе последующего лечения учитывать чувствительность Н. pylori к различным антибактериальным препаратам (при этом может быть назначена и тройная терапия). Омепразол является наиболее хорошо изученным ИПП, и с ним сравнивают все последующие препараты этой группы. Эти режимы, включающие омепразол, обеспечивают эрадикацию Н. pylori более чем в 85% случаев, обычно же – более чем в 90%. В 1997 г. в Праге были представлены данные двойного слепого рандомизированного исследования МАСН1, проведенного в 15 центрах Канады и 18 центрах Германии, Венгрии и Польши, которое охватило 149 больных ЯБЖ и 160 больных ЯБДК в стадии обострения. Назначение омепразола (по 20 мг 2 раза в день) повышало частоту эрадикации геликобактерной инфекции на 20%.

Наиболее эффективными оказались антигеликобактерные режимы, включавшие омепразол по 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день или омепразол по 20 мг 2 раза в день), тинидазол (по 500 мг 2 раза в день) и кларитромицин (по 250 мг 2 раза в день) [21, 31].

Данные многоцентровых исследований, проведенных двойным слепым методом, в том числе Р. Malfertheiner и соавт., доказывают эффективность тройной терапии с лансопразолом. Наиболее часто показатели эрадикации Н. pylori превышают 90% при использовании антигеликобактерных режимов, в которых лансопразол назначается в дозе по 30 мг 2 раза в день [4]; таким образом, эта доза эквивалентна дозе омепразола 20 мг. Накопленный нами опыт эрадикационной терапии позволяет нам рекомендовать следующие режимы антигеликобактерной терапии [18].

Омепразол 20мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: тинидазол 500 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.
Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.
Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: тинидазол 500 мг 2 раза в день + препарат висмута по 2 таблетки 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Выбор ровамицина обусловлен тем, что он так же, как и кларитромицин, обладает высокой активностью в отношении Н. pylori, но к нему не развивается перекрестная с эритромицином резистентность микроорганизма, как это происходит при использовании кларитромицина. Ровамицин характеризуется более высокой безопасностью, обладает иммуномодулирующим и постантибиотическим свойствами. Присоединять антибактериальные препараты с 4-го дня лечения омепразолом рекомендуется в связи с его фармакокинетическими особенностями.

Продолжительность применения ИПП при обострении ЯБЖ или ЯБДК определяется размерами язвенного дефекта, персистенцией симптомов заболевания. Ряд авторов рекомендуют проводить лечение ИПП в составе эрадикационной терапии не более 7–10 дней, другие советуют продолжать терапию ИПП до 4 нед. При этом в исследованиях получены сходные результаты в плане рубцевания язвы при 7–10–28-дневном лечении, однако отмечены различия в состоянии рубца. ИПП влияют на результаты диагностики инфекции

Н. pylori биохимическими методами, поэтому уреазные тесты для контроля полноты эрадикации Н. pylori должны проводиться не ранее чем через 4 нед после окончания приема ИПП [34, 35].

3. Показаниями для поддерживающей терапии ИПП при язвенной болезни являются отсутствие эффекта эрадикации Н. pуlori при неоднократных попытках; необходимость длительного приема ульцерогенных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства и др.), наличие перфоративной язвы в анамнезе.

4. Применение ИПП при таком осложнении ЯБЖ или ЯБДК, как кровотечение, приводит к значительному снижению частоты повторных желудочно-кишечных кровотечений [36, 37], особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация инфекции Н. pylori [29, 38].

O. Schaffalizky и соавт. [39] показали, что внутривенное введение омепразола в дозе 80 мг (8 мг/ч), а затем прием 20 мг per os с 3-го по 21-й день по сравнению с плацебо приводило к значительному сокращению (р=0,004), снижению продолжительности и интенсивности кровотечения, частоты переливаний крови, уменьшению частоты оперативных вмешательств и дополнительных эндоскопических манипуляций. В исследовании Khuroo и соавт. [36] показана высокая эффективность внутривенного введения лансопразола в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней. У пациентов, у которых было полностью остановлено кровотечение, не наблюдалось рецидива. В последующем пациенты принимали лансопразол в дозе 30 мг ежедневно до рубцевания язвы. Пациентам, находящимся в критическом состоянии, омепразол и лансопразол можно вводить через интрагастральный зонд в инкапсулированном виде [40–42].

5. Учитывая, что введение ИПП в схему антигеликобактерной терапии обеспечивает наиболее высокие уровни эрадикации Н. pylori, их применение также оправдано при всех заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori [17, 20, 29, 43]. Так, эрадикация Н. pylori при геликобактерном гастрите приводит к исчезновению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке при мальтомах желудка низкой степени злокачественности – к гистологической ремиссии, а после эндоскопического удаления раннего рака желудка способствует уменьшению частоты рецидивирования.

6. Фармакологическое подавление желудочной секреции для снижения агрессивности и объема рефлюксного содержимого является наиболее эффективным методом лечения ГЭРБ. Продолжительность угнетения внутрижелудочной кислотности (рН более 4,0), достигаемая при использовании антисекреторных препаратов (24 ч), делает возможным заживление эрозивного эзофагита за 8 нед ИПП значительно эффективнее, чем Н2-блокаторы, в лечении всех стадий ГЭРБ, но особенно заметны различия при более выраженном поражении слизистой оболочки пищевода (более быстрое заживление и стихание симптомов) [44–52]. Метаанализ многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом [53, 54], не выявил различий в заживлении эрозивного эзофагита при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг. Средняя частота заживления эзофагита 2–4-й стадии при лечении пантопразолом в дозе 40 мг через 4 нед составляла 77%, через 8 нед – 92%, а при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг–соответственно 77 и 88,5%, 75,4 и 90%. Использование лансопразола в дозе 30 мг приводит к более раннему стиханию клинических проявлений заболевания, чем при приеме омепразола в дозе 20 мг или пантопразола в дозе 40 мг [53, 55].

Только ИПП способны вызвать адекватное подавление секреции HCI и обеспечить уровень заживления эзофагита более 90%. Оптимальная терапия ГЭРБ требует большего подавления кислотной продукции, чем лечение пептической язвы. Если при дуоденальной язве требуется поддерживать внутрижелудочный рН выше 3,0 в течение 18 ч, на протяжении суток, то при ГЭРБ рН должен быть выше 4,0 не менее 16 ч. Современная терапия ГЭРБ предусматривает несколько стратегий.

“Шаг вверх” – поэтапная терапия с переходом от менее сильных к более сильным антисекреторным препаратам. Лечение начинают с немедикаментозных методов, затем назначают антацидные препараты. Если сохраняются симптомы заболевания, назначают Н2-блокаторы или прокинетики, а затем ИПП. Данный вариант рекомендуется для врачей общей практики.

“Шаг вниз” – обратный принцип терапии. Лечение сразу же начинают с наиболее мощных антисекреторных перепаратов (ИПП), а при достижении клинического эффекта переходят к постоянной терапии Н2-блокаторами [52] или прокинетическими препаратами. В конце лечения возможен переход к применению антацидного препарата с сохранением рекомендаций по соблюдению режима питания и образа жизни. Данный вариант лечения приводит к быстрому излечению и обеспечивает наиболее быстрое стихание симптомов и может быть рекомендован для использования специалистами-гастроэнтерологами. Терапия “шаг вниз” оправдана при ГЭРБ 2–4-й стадии, т.е. целесообразность ее применения определяется степенью выраженности поражения СОП. В 1997 г. на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе была представлена новая классификация ГЭРБ, в основу которой положена не степень выраженности, а степень распространенности поражения (гиперемия, эрозии и др.). Причем осложнения ГЭРБ (язва, стриктура, пищевод Барретта), по классификации Savary – Miller, относившиеся к 4-й стадии, по Лос-анджелесской классификации могут присутствовать при нормальном состоянии слизистой или при любой другой стадии ГЭРБ.

Степень А – поражение слизистой оболочки в пределах складок слизистой, при этом размер каждого участка поражения не превышает 5мм.

Степень В – размер по крайней мере одного участка поражения превышает 5 мм; поражение в пределах одной складки, но не соединяет две складки.

Степень С – участки поражения слизистой соединены между вершинами двух или более складок, но в процесс вовлечено менее 75% окружности пищевода.

Степень D – участки поражения охватывают не менее 75% окружности пищевода.

В соответствии с новой Лос-Анджелесской классификацией ИПП могут быть назначены при любой степени поражения или при нормальной слизистой оболочке, если имеются осложнения ГЭРБ. Пациенты с выраженными и частыми симптомами и/или эндоскопически доказанной 3–4-й стадией ГЭРБ по Savary – Miller, а также при наличии осложнений (пищевод Барретта, стриктура или язва), при длительном приеме препаратов, способствующих возникновению ГЭРБ, сохранении симптомов после заживления, большой продолжительности симптомов до начала терапии, очень низких показателях базального давления в области нижнего пищеводного сфинктера требуют постоянной непрерывной терапии ИПП, так как в случае прекращения лечения у 80% таких пациентов в течение 6 мес возникает рецидив [44, 50, 52, 56–58].

При эзофагите 2-й стадии по Savary–Miller поддерживающая терапия рекомендуется после двух рецидивов. Такая тактика лечения является менее дорогостоящей, так как не у каждого пациента со 2-й стадией будут возникать рецидивы. Наиболее эффективным вариантом перманентной терапии при ГЭРБ является применение ИПП в комбинации с прокинетическими препаратами. Так, при использовании лансопразола в дозе 30 мг/сут 55–90% пациентов с ГЭРБ оставались в ремиссии в течение года, при приеме омепразола в дозе 20 мг/сут этот показатель составил 87-91%. Высокоэффективны даже малые дозы. Омепразол в дозе 10 мг обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов [58]. Если необходима поддерживающая терапия у пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с Н. pylori, для предупреждения развития атрофии слизистой оболочки целесообразно провести эрадикацию этой инфекции [17]. Применение ИПП при осложнении ГЭРБ описано нами ранее [1].

Только применение ИПП вызывает нормализацию гистологической картины в участках пищевода Баррета.

7. Применение ИПП при неязвенной диспепсии, язвоподобном или рефлюксоподобном вариантах, приводит к быстрому стиханию клинических проявлений, причем возможно применение минимальных доз ИПП: омепразол 10–20 мг/сут, лансопразол 15–30 мг/сут, пантопразол 40 мг/сут. При наличии Н. pylori может быть рекомендована эрадикационная терапия в соответствии с Маастрихским соглашением.

8. ИПП высокоэффективны в лечении кислотозависимого заболевания, как СЗЭ [1, 4, 5, 59]. Лечение данного заболевания требует применения больших доз ИПП для снижения базальной кислотной продукции до уровня менее 10 ммоль/ч и заживления язв (омепразол от 20 до 160 мг/сут, лансопразол 30–165 мг/сут, пантопразол 40–240 мг/сут).

9. У пациентов с высоким риском возникновения стрессовых гастродуоденальных язв после операции превентивное применение ИПП достоверно снижает частоту таких язв и гастродуоденальных кровотечений. Прием нестероидных противовоспалительных средств приводит к развитию гастропатии, а в последующем – к язве желудка или двенадцатиперстной кишки с возможным развитием кровотечения. Осложнения, связанные с применением различных ульцергенных препаратов, могут быть предупреждены приемом ИПП [60, 61], блокаторов Н2-рецепторов гистамина, цитопротективных препаратов.

Н2-блокаторы предупреждают развитие язвы двенадцатиперстной кишки, но не желудка. Сукральфат не предупреждает язвы желудка, а данные в отношении язв двенадцатиперстной кишки спорны. Только ИПП предотвращают развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. При длительном приеме нестероидных противовоспалительных средств Н.pylori позволяет предупредить развитие пептической язвы, возникновение кровотечений.
Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ИПП
Показатель Омепразол, 20 мг Лансопразол, 30 мг Пантопразол, 40 мг
Абсорбция:
биодоступность, % 30–65 81–91 (средняя 85) 70–80 (средняя 77)
Сmax, мг/А 0,56–1,67 0,75–1,15 1,1–3,1
tmax, ч 3–4 1,5–2 2–4 (среднее 2,7)
Выведение t1/2 0,5–1,2 1,3–3,0 0,9–1,9
Пути выведения Метаболиты в моче, с фекалиями Метаболиты в моче, с фекалиями Метаболиты в моче, с фекалиями
Распределение, л/кг 0,2–0,5 0,5 0,16
Связывание с белком плазмы, % 95 97 98
Взаимодействие с другими препаратами + + ±

10. ИПП используются также для профилактики аспирационной пневмонии у хирургических больных. ИПП назначаются накануне операции и утром перед операцией [5].

Применение ИПП в процессе лечения хронического панкреатита обосновано тем, что подавление желудочной секреции приводит, во-первых, к созданию более благоприятных для поджелудочной железы условий, так как НСI является сильным стимулятором ее внешней секреции; во-вторых, при хроническом панкреатите отмечаются низкие значения рН в двенадцатиперстной кишке (менее 5,0), в таких условиях происходит осаждение желчных кислот, что приводит к нарушению всасывания жира. Принятые внутрь ферментные препараты будут недостаточно эффективны (липаза быстро инактивируется при рН менее 4,0; трипсин – при рН менее 3,5). Поэтому для проведения эффективной заместительной терапии лечение ферментными препаратами необходимо проводить на фоне приема ИПП или использовать современные препараты, имеющие кислотоустойчивую оболочку.

11. В настоящее время накоплены данные, позволяющие рекомендовать омепразол в детской гастроэнтерологии при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, геликобактерном гастрите [25, 27].

Использование омепразола (0,6 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день) в течение 2 нед в сочетании с амоксициллином (30 мг/кг 2 раза в день) и кларитромицином (15мг/кг 2 раза в день) способствовало эрадикации Н. pylori у 92% пациентов. Язвы зажили у 100%, а благодаря успешной эрадикации Н. рylori активность гастрита снижалась от 2,9 до 1,3. Побочные реакции были слабо выражены и отмечались у 23% пациентов. Данные о возможности применения лансопразола или пантопразола у детей отсутствуют.  

Побочные реакции

ИПП характеризуются хорошей переносимостью, при коротком курсе лечения (до 12 нед) частота и выраженность побочных реакций не отличаются от таковых на фоне приема плацебо. Из 5000 пациентов, принимавших лансопразол 7,5–60 мг в день, отмена препарата потребовалась у 2,1%, тогда как для ранитидина и омепразола этот показатель составил соответственно 2,6 и 1,6% [39]. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме пантопразола в дозе 40 мг были: диарея (1,5%), головная боль (1,3%), головокружение (0,7%), кожный зуд (0,5%), сыпь (0,4%). Могут также отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия, астения, нарушение сна, запоры, сухость во рту, боли в конечностях [1]. При приеме лансопразола наиболее частыми побочными реакциями являются: головная боль, диарея, тошнота, головокружение, рвота, запор, астения и вздутие живота. Аналогичные побочные явления могут наблюдаться при использовании омепразола. Описаны единичные случаи алопеции, летаргии, гинекомастии, импотенции.

Как и любой другой способ подавления желудочной секреции, применение ИПП может приводить к развитию кампилобактериного гастроэнтерита, чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки [62, 63], что необходимо учитывать при длительном применении ИПП. При пролонгированном или постоянном лечении ИПП частота и характер побочных реакций не отличаются от таковых при коротком курсе. Исключение составляет только гипергастринемия.  

Литература:

1. Старостин Б.Д. Пищевод Барретта. Русский Медицинский Журнал. 1997;5, 22:1452–60.

2. Umshidani T, Muto Y, Nagao T et al. ME – 3407, a new antiulcer agent, inhibits acid secretion by interfering with redistrubution of H+-K+- ATFase. Am. J. Physiol 1997;272(5), part 1:1122–34.

3. Bateman DN. Proton-pump inhibitors: three of a kind. Lancet 1997;349:1637–38.

4. Langtry HD. Wilde M.I. Lansoprasole: An Update of its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Management of Acid-Related Disorders. Drugs 1997;54(3):473-500.

5. McTavish D, Buckley MMT. & Heel RC. Omeprazole An Updated Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. Drugs 1991;42(l):138-170.

6. Williams M, Sercombe J, Pounder RE. Comparision of effects of rabeprazole and omeprazole on 24-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy subjects. Gut 1997;41:96(P070).

7. Omura N, Kashiwagi H, Aoki T et al. Effects of pirenzepine on gastric endocrine secretory kinetics under long-term administration of lansoprazole. Gut 1997;41:A94(P060).

8.Tari A, Hamada M, Kamiyasu T et al. Effect of Enprostil on Omeprazole-induced Hypergastrinemia and Inhibition of Gastric Acid Secretion in Peptic Ulcer Patients. Dig Dis Sci 1997;42(8):1741–46.

9. Rasmussen L, Qvist N, Oster-Jorgensen E et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Study on the Effects of Omeprazole on Gut Hormone Secretion and Gastric Emptying Rate. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(9):900–5.

10. Huber R, Hartmann M, Bliesath H et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:7–16.

11. Zech K, Steinijans VW, Huber R et al. Pharmocokinetics and drug interactions-relevant factors for the choice of a drug. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:3–6.

12. Holstege A, Kees F, Lock G et al. Increase of Roxithromycin Concentrations in Gastric Mucosa by Proton Pump Inhibitors. Gut 1997;41:205–739.

13. Annibale B, D’Ambra G, Luzzil et al. Does Pretreatment with Omeprazole Decrease the Chance of Eradication of Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Patients? Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):790–4.

14. Borum ML. Diffuse Alopecia Associated with Omeprazole. Am. J. Gastroenterol. 1997;92:1576.

14 A. Genta RM. Atrophic gastritis, acid suppression and Helicobacter pylori infection. PH-Hp-Decisive New Evidence. Prague, 28 June 1997;20.

15. Repucci AH. Atrophic Gastritis and Helicobacter pylori in Reflux Esophagitis. ‘N.EngI. J. Med. 1996;335(10):750–1.

16. Castell DO, Johnston BT. Gastroesophageal Reflux Disease: Current Strategies for Patient Management. Archives of Family Medicine 1996:5:221–7.

17. European Helicobacter pylori Study Group. The Maastricht Consensus Report, 12-13 September 1996.

18. Старостин Б.Д. Критерии выбора антигеликобактерного режима при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997;7:54.

19. Старостин Б.Д. Эффективность антигеликобактерного режима с кларитромицином. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -1997; 54–134.

20. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Российская группа по изучению Helicobacter pylori. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, 21 апреля 1997.

21. Axon A.T. Treatment of Helicobacter pylori - where are we now? What are the key questions? pH-Hp-Decisive New Evidence. Prague, 28 June 1997: 10-ll(abstract).

22. Axon AT. Eradication of Helicobacter pylori. Scand. J. Gastroenterol. 1996;31:47–53.

23. Axon AT. and Moayyedi P. Eradication of Helicobacter pylori: omeprazole in combination with antibiotics. Scand. J. Gastroenterol. 1996;215:82-89.

24. Bazzoli F. Italian Omeprazole Triple Therapy- A 1-Week Regimen. Scand. J. Gastroenterol. 1996:31:118.

25. Dohil R, Israel DM & Hassal E. Effective 2-Wk Therapy for Helicobacter Pylori Disease in Children. Am. J. Gastroenterol. 1997:92: 244-47.

26. Gupta VK, Dhar A, Srinivasan S et al. Eradication of H.pylori in a Developing Country: Comparision of Lansoprazole Versus Omeprazole with Norfloxacin, in Dual- Therapy Study. Am. J. Gastroenterol. 1997;92(7): 1140–47.

27. Kato S, Takeyama J, Ebina К & Naganuma H. Omeprazole-based Dual and Triple Regimens for Helicobacter pylori Eradication in Children. Pediatrics 1997;3:124–25.

28. Lazzaroni M, Bargiggia S, Porro GB. Triple Therapy with Ranitidine or Lansoprazole in the Treatment of Helicobacter pylori-Associated Duodenal Ulcer. Am. J. Gastoenterol. 1997;92(4):649-652.

29. Meeuwisse EJM, Groen FC, Dees A. Letargy with omeprazole. BMJ 1997;314:481.

30. Shimoyama T. Helicobacter pylori in Japan. Scand. J.Gastroenterol. 1996;214:61–3.

31. Unge P. The OMC and OAC options. pH–Hp–Decisive New Evidence. Prague, 28 June 1997:12–13.

32. Unge P. Review of Helicobacter pylori eradication regimens. Scand. J. Gastroenterol. 1996;31:74-81.

33. Unge P. Pooled analysis of anti-Helicobacter pylori treatment regimens. Scand. J. Gastroenterol. 1996;220:27-40.

34. Chey W.D. Proton Pump Inhibitors and the Urea Breath Test: How long Is it Long Enough? Am. J. Gastroenterol. 1997: 92(4):720-721.

35. Graham DY. Proton Pump Inhibitors and Urea Breath Test: 4 Weeks After Therapy Is Best. Am. J. Gastroenterol. 1997;92(4):721.

36. Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G et al. A Comparision of Omeprazole and Placebo for Bleeding Peptic Ulcer. N. Engl. J. Med. 1997;336(15):1054–58.

37. Labenz J, Peitz V, Leusing С et al. Efficacy of primed infusions with high dose ramitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomised controlled study. Gut 1997; 40(1):36–41.

38. Lambert JR. Pharmacology of the gastric mucosa: a rational approach to Helicobacter polytherapy. Gastroenterology 1996:111(2):521–3.

39. Schaffalitzky OB, De Muckadell, Havelund T et al. Effect of Omeprazole on the Outcome of Endoscopically Treated Bleeding Peptic Ulcers. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Multicentre Study. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(4):320–7.

40. Balaban DH, Duckworth CW. & Peura DA. Nasogastric Omeprazole: Effects on Gastric pH in Critically ill Patients. Am. J. Gastroenterol. 1997;92(l):79–83.

41. Mohiuddin MA, Pursnani KG, Katzka DA et al. Effective Gastric Acid Supression After Oral Administration of Enteric-Coated Omeprazole Granules. Dig Dis Sci 1997;42(4):715–9.

42. Sharma VK, Heinzelmann EJ, Steinberg EN et al. Nonencapsulated, Intact Omeprazole Granules Effectively Suppress Ingastric Acidity when Administered via a Gastrostomy. Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):846–51.

43. British Society of Gastroenterology, Dyspepsia Maintenance Guidelines, September 1996.

44. Старостин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Русский Медицинский Журнал.-1997;2:72.

45. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-1996;Т. 6, №4:7(20).

46. Boyce HW. Thrapeutic Appoaches to Healing Esophagitis. Am. J. Gastroenterol. 1997; 92(4,Suppl.):22–27.

47. Cucchiara S, Minella R, Campanozzi A, Salvia G et al. Effects of Omeprazole on Mechanisms of Gastroesophageal Reflux in Childhood. Dig. Dis. Sci 1997;42(2):293–9.

48. Hatlebakk JG. & Berstad A. Pharmacokinetic Optimisation in the Treatment of Gastro-Oesophageal Reflux Disease. Clinical Pharmacokinetics 1996; 31(5):386–406.

49. Lind T, Havelund T, Carlsson R et al. Heartbum without Oesophagitis: Efficacy of Omeprazole Therapy and Features Determining Therapeutic Response. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32 (10):974–9.

50. Richter JE. Long-Term Management of Gastroesophageal Reflux Disease and Complication. Am. J. Gastroenterol. 1997;4:30–34.

51. Sontag SJ, Kogut DG, Fleis Chmann R et al. Lansoprazole Heals Erosive Reflux Esophagitis Resistant to Histamine H2 - Receptor Antagonist. Am. J. Gastroenterol. 1997:92(3): 429–7.

52. Tytgat GNJ, Janssens J, Reynolds JC & Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy. European Journal Gastroenterology & Hepatology 1996;8:603–1.

53. Castell DO, Richter JE, Robinson M, Sontag SJ, Haber MM, and Lansoprasole Group. Efficacy and Safety of Lansoprasole in the Treatment of Erosive Reflux Esophagitis. Am. J. Gastroenterol 1996:9:1749–57.

54. Mee AS, Rowley JL & The Lansoprazole clinical research group. Aliment. ‘ Pharmacol. Ther. 1996;10:757–63.

55. FIorent T. & Forestier S. Twenty-four-hour monitoring of intragastric acidity: comparision between lansoprazole 30 mg and pantoprazole 40mg. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1997;9:195–200.

56. Harris R, Kuppermann M, Richter JE. Prevention of Recurrences of Erosive Reflux Esophagitis: A Cost-Effectiveness Analysis of Maintenance Proton Pump Inhibition. Am. J. Med. 1997;102(1):78–88.

57. Sontag SJ, Kogut DG, Fleischmann R, Campbell DR, Richter J, Haber M, & Lansoprasole Maintenance Study Group. Lansoprasole Prevents Recurrence of Erosive Reflux Esophagitis Previously Resistant to H2-Ra Therapy. Am. J. Gastroenterol 1996;9:1758–65.

58. Venables TL, Newland RD, Patel AC et al. Maintenance Treatment for Gastro-Oesophageal Reflux Disease. A Placebo-Controlled Evaluation of 10 Milligrams Omeprazole Once Daily in General Practice. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(7):627-632.

59. Hirschowitz BI. Zollinger-Ellison Syndrome: Pathogenesis, Diagnosis and Management. Am. J. Gastroenterol. 1997;92:44–48.

60. Ekstrom P. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand. J. Gastroenterol. 1996;31(8):753–8.

61. Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and treatment. Scand. J. Gastroenterol. 1996;31:124–7.

62. Neal KR. Omeprazole as a risk factor for Campylobacter gastroenteritis: case-control study. BMJ 1996;312:414–5.

63. Thorens J. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. Gut 1996;39(l):54-59.

64.. Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. Drugs 1996;51(3):460-482.



Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии.

Старостин Б.Д.

Межрайонный гастроэнтерологический центр №1, Санкт-Петербург.

РМЖ. 1998. Том. 6, № 19,  с. 6-12.


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.