Васильев Ю.В. Ингибиторы протонного насоса // Лечащий Врач. – 2007. – № 1.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Васильев Ю.В.


Ингибиторы протонного насоса

Ю.В. Васильев


В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют материалы первого (2003), второго (2004) и третьего (2005) Московских соглашений, посвященные диагностике и терапии кислотозависимых заболеваний (в том числе и ассоциируемых с Helicobacter pylori (HP)), предназначенные прежде всего для гастроэнтерологов и терапевтов Российской Федерации, а также Маастрихтские рекомендации (1996, 2000, 2005), адресованные лишь врачам общей практики стран Европейского союза. В данных рекомендациях также значительное место отведено относительно новому классу антисекреторных препаратов — ингибиторам протонного насоса, представленным в России такими препаратами, как омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.

В настоящее время много известно о структуре различных ингибиторов протонного насоса, механизме их действия, эффективности и побочных эффектах, возникающих на фоне лечения больных этими препаратами. Однако не все достаточно ясно.

Известно, что париетальная клетка слизистой оболочки желудка имеет рецепторы, чувствительные к гистамину, гастрину и ацетилхолину. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению секреции кислоты, а их ингибирование — к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. Известно и другое: изолированное подавление секреции кислоты посредством воздействия лишь на те или иные рецепторы париетальной клетки не приводит к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. В виде гипотезы можно допустить, что при подавлении выделения кислоты, например антагонистами Н2-рецепторов, наряду с ингибированием кислоты (ранитидином или фамотидином), возможно, происходит (как защитная реакция) и некоторое увеличение секреции соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка под действием гастрина и ацетилхолина.

Поэтому вполне оправдано создание нового класса антисекреторных препаратов — ингибиторов протонного насоса, позволяющих «схватить париетальную клетку за горло», воздействуя непосредственно на конечный этап секреции соляной кислоты посредством селективного и необратимого ингибирования фермента протонного насоса Н+/К+-АТФазы (аденозинтрифосфорная кислота), что способствует подавлению базальной и стимулированной секреции кислоты — независимо от типа стимуляции.

Еще в начале 70-х годов прошлого века в слизистой оболочке желудка свиньи была выявлена АТФаза, которая, как было установлено позднее, стимулируется калием. При этом были замечены следующие факты, представляющие интерес в научно-практическом плане: 1) транспорт кислоты из изолированных везикул в мембранах обкладочных клеток слизистой оболочки желудка зависит от концентрации ионов калия; 2) механизм действия АТФазы аналогичен механизму обычного натриевого насоса; 3) однако, в отличие от последнего, процесс обмена Н+ на К+ является электронно-нейтральным; 4) изолированные обкладочные клетки слизистой оболочки желудка (по данным результатов исследования, выполненного на лабораторных животных) лишь при наличии АТФазы и ионов калия могут синтезировать Н+.

Стало ясно, что последней ступенью в производстве соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка является Н+/К+-АТФаза, на которую могут воздействовать ингибиторы протонного насоса, являющиеся замещенными производными бензимидазола натрия.

Общие сведения об ингибиторах протонного насоса.
Омепразол представляет собой первый препарат из группы ингибиторов протонного насоса, синтезированный в 1979 г. в Швеции (лосек). Позднее, в 1997 г., была разработана таблетированная биоэквивалентная лосеку форма — лосек МАПС.

Основные фармакокинетические показатели омепразола: биодоступность — 40–60%, связывание с белками плазмы — на 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1–3 ч, период полураспада — 0,7 ч, метаболизм — система цитохрома Р450 (Т. Аndersson et al., 1990; C. Regarch et al., 1990; W. Kromer et al., 1998). В последние 10 лет во многих странах мира омепразол считается (в виде монотерапии или в сочетании с антибиотиками) стандартным препаратом в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Основные показатели фармакокинетики лансопразола: биодоступность — 81–91% (максимальная среди ингибиторов протонного насоса), связывание с белками плазмы — на 97%, максимальная концентрация в плазме наступает через 1,5–2,2 ч, период полураспада — 1 ч, метаболизм — система цитохрома Р450. Лансопразол, в отличие от омепразола, имеет другую структуру радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (C. M. Specser et al., 1994; J. Carloff et al., 1996).

Основные показатели фармакокинетики пантопразола: биодоступность — 77%, связывание с белками плазмы на — 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2–4 ч, метаболизм — система цитохрома Р450, более стабилен при значениях рН, близких к нейтральным, чем омепразол или лансопразол. Пантопразол отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (M. Pue et al., 1993; A. Fitton et al., 1996).

Основные показатели фармакокинетики рабепразола: биодоступность — 51,8% (в отличие от других ингибиторов протонного насоса биодоступность не изменяется после повторного приема препарата), связывание с белками плазмы — на 96,3%, максимальная концентрация в плазме наступает через 3–4 ч, период полураспада — 1 ч, метаболизм — система цитохрома Р450 (S. Yasuda et al., 1994; T. Humpries et al., 1998). По сравнению с другими ингибиторами протонного насоса рабепразол быстрее переходит из неактивной в активную форму и связывается с Н+/К+-АТФазой (M. P. Williams et al., 1999). По данным ряда исследователей (M. Inou et al., 1991; N. Takeguchi et al., 1995), действие этого препарата может быть в отдельных случаях менее продолжительным за счет более быстрой, чем у других ингибиторов протонного насоса, диссоциации рабепразола с Н+/К+-АТФазой.

Эзомепразол — первый ингибитор протонного насоса, созданный как изомер омепразола, обладающий сходным механизмом действия, однако, по данным метаанализа, обеспечивающий более выраженный и стойкий ингибирующий эффект на секрецию кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в течение суток и характеризующийся менее выраженными межиндивидуальными колебаниями кислотности по сравнению с омепразолом, лансопразолом и рабепразолом (S. W. Edwards et al., 2001). Создание этого препарата, обладающего постоянными показателями фармакодинамики и фармакокинетики, позволило уменьшить зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 (т. е. обеспечить максимально возможную площадь под кривой «концентрация–время»).

Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса — препараты, представляющие собой замещенные производные бензимидазола натрия (в отличие от антагонистов Н2-рецепторов), имеют другой механизм действия на париетальную клетку слизистой оболочки желудка, не влияющий на Н2-рецепторы и другие структуры, которые локализуются на базолатеральной мембране париетальной клетки и принимают участие в регуляции секреции кислоты.

Ингибиторы протонного насоса, принятые per os, после прохождения через пищевод и желудок, поступают в тонкую кишку, где растворяются, после чего через кровеносные сосуды поступают вначале в печень, а затем достаточно быстро проникают через мембрану обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, где концентрируются в канальцах париетальных клеток. При этом мишенью действия ингибиторов протонного насоса является протонная помпа — фермент Н+/ К+-АТФаза. В секреторных канальцах (при кислом значении рН) ингибиторы протонного насоса активируются и благодаря кислотозависимому преобразованию трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в основные цистеиновые группы протонного насоса, способствуя пролонгированному ингибированию секреции кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка.

Параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в париетальных (обкладочных) клетках слизистой оболочки желудка ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин (возможно, ингибиторы протонного насоса одновременно действуют в двух направлениях: блокируют протонный насос и ингибируют D-клетки, благодаря чему создаются условия, дающие возможность G-клеткам начать производство значительного количества гастрина).

Общие особенности ингибиторов протонного насоса. Несмотря на некоторые различия между ингибиторами протонного насоса, частично представленные выше, у этих препаратов много общего:
  • все ингибиторы протонного насоса, пожалуй за исключением эзомепразола, довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка;
  • быстро всасываются в тонкой кишке (в том числе и в двенадцатиперстной кишке);
  • имеют сходный механизм действия (в частности, по биодоступности и увеличению максимальной концентрации в плазме крови, с одной стороны, и дозой препарата — с другой);
  • эти препараты обладают достаточно высокими похожими уровнями активации при низком уровне рН;
  • благодаря способности увеличивать уровень рН содержимого желудка, могут изменять абсорбцию некоторых препаратов, в частности увеличивать абсорбцию кислотонеустойчивых антибиотиков;
  • обладают коротким периодом полувыведения (в пределах 1 ч у большинства людей) и незначительным почечным клиренсом; у больных пожилого возраста возможно увеличение периода полувыведения ингибиторов протонного насоса (по сравнению с больными более молодого возраста, однако достоверных различий все же не выявлено);
  • лишь у немногих женщин, принимавших в период беременности поддерживающую дозу омепразола по поводу рефлюкс-эзофагита, в дальнейшем не было каких-либо осложнений (как и у родившихся у них детей): очевидно, безопасность использования ингибиторов протонного насоса в лечении беременных женщин по поводу гастроэзофагеальной рефлюксной болезни еще требует изучения;
  • ингибирование кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка различными ингибиторами протонного насоса не всегда позволяет добиться значительного (наиболее выраженного) эффекта, что может быть связано со следующими факторами: а) с возрастом уменьшение клиренса препарата, и увеличение времени полувыведения до 1,5 ч (у 50–100% людей пожилого возраста происходит увеличение площади под кривой «концентрация–время»); б) наличие первичной или приобретенной резистентности к этим препаратам, достигающей 10%, сниженный клиренс и увеличение времени полувыведения препарата, а также 5–10-кратное увеличение площади под кривой «концентрация–время»;
  • эффективность ингибиторов протонного насоса связана с некоторыми генетическими особенностями: около 3–10% людей в той или иной популяции относятся к лицам, для которых характерны замедленный метаболизм ингибиторов протонного насоса, сниженный клиренс и увеличение времени полувыведения препарата, а также 5–10-кратное увеличение площади под кривой «концентрация–время».

По мере приобретения опыта лечения больных различными ингибиторами протонного насоса был выявлен интересный факт. Несмотря на некоторые различия в структуре различных оригинальных ингибиторов протонного насоса, клиническая эффективность этих препаратов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7–8-му дню становится практически равноценной. Некоторые различия в лечении больных были обнаружены в первые сутки в сроках наступления первичного положительного эффекта, который оказался несколько более быстрым у рабепразола (париета) в дозе 20 мг по сравнению со стандартными дозами других ингибиторов протонного насоса (омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, пантопразол — 40 мг, эзомепразол — 20 мг). Скорость наступления положительного эффекта связана тем, что начало действия всех ингибиторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро тот или иной ингибитор протонного насоса конвертируется в свою сульфонамидную форму.

Пока окончательно не ясно, влияет ли так называемая ахлоргидрия, возможно возникающая на фоне лечения больных ингибиторами протонного насоса, на процесс пищеварения. Однако можно определенно сказать, что при использовании любого в настоящее время известного ингибитора протонного насоса не удается добиться 100%-ной бескислотной среды в желудке. Замечено, что в просвете желудка и в прилегающей к слизистой оболочке желудка зоне возможно повышение рН до 4–8, однако непосредственно на слизистой оболочке желудка поднять рН до того же уровня пока не удается.

Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных:
  • относительно быстро наступающий эффект устранения изжоги (жжения) и/или боли за грудиной и в эпигастральной области, особенно в дневное время, у пациентов с различными кислотозависимыми заболеваниями (язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом Золлингера–Эллисона, «нестероидной» гастропатией и др.);
  • более интенсивное ингибирование кислотообразования в желудке на протяжении более длительного времени по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов (ранитидином и фамотидином) и антацидными препаратами;
  • высокая эффективность ингибиторов протонного насоса в различных схемах антихеликобактерной терапии;
  • более высокая эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.

Собственно благодаря указанным выше достоинствам ингибиторы протонного насоса получают все большее распространение в лечении больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями. Одно из существенных достоинств этих препаратов — их эффективность в составе тройной антихеликобактерной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР.

В частности, на фоне применения эзомепразола или рабепразола в ходе 7-дневной эрадикационной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки без последующего дополнительного использования в лечении больных антисекреторных препаратов (после окончания курса применения антибиотиков) у большинства больных, как показали исследования, впервые в нашей стране проведенные ЦНИИ гастроэнтерологии (Ю.В. Васильев, В.И. Касьяненко, 2002; Ю. В. Васильев, 2004), заживление язв происходило за 7 дней. Уровень эрадикации НР при использовании в тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе эзомепразола достаточно высок — более 90–96%% — и сопоставим с эффектом тройной терапии на основе омепразола с последующей монотерапией омепразолом в течение 3 нед (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000).

Очевидно, что генетические особенности населения, проживающего на различных континентах земли, оказывают существенное влияние на результаты лечения больных ингибиторами протонного насоса.
  • В разных популяциях частота встречаемости людей с врожденным генетическим полиморфизмом гена CYP2C19 может быть различной (в частности, в Европе — 2–6%, в Японии — 19–23%).
  • Ингибиторы протонного насоса, связываясь с белками плазмы (на 95%), быстро метаболизируются в печени с участием цитохрома Р450 (при участии генов CYP2C19 и CYP2A).
  • В отличие от рабепразола, омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол достаточно значительно метаболизируются с помощью системы ферментов цитохрома Р450 у лиц с геном CYP2C19 и лишь незначительно с геном CYP3A4.

Таким образом, генетический полиморфизм некоторой части населения, связанный с расой, а также некоторые особенности механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола — с другой — существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части людей и, соответственно, на эффективность лечения больных, в том числе и на результаты эрадикации HР. По-видимому, этим в определенной степени можно объяснить ряд различий по странам в отношении эффективности аналогичных схем лечения больных, в которых в качестве базисного препарата использовался один и тот же ингибитор протонного насоса.

Очевидно, для достоверной оценки частоты эффективности лечения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями при проведении различных сопоставлений, наряду с достаточно известными критериями оценки результатов лечения больных, необходимо учитывать и генетические особенности больных. Это позволит получить более полное и достоверное представление об эффективности тех или иных препаратов или схем их применения.

О необходимости учитывать генетические особенности свидетельствует и следующий факт: ингибиторы протонного насоса значительно ингибируют секрецию соляной кислоты у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренно — у лиц с мутацией в одной аллели и незначительно — у лиц с гомозиготным, так называемым «диким» типом.

Побочные эффекты ингибиторов протонного насоса. При лечении ингибиторами протонного насоса возможны побочные эффекты, общая частота которых составляет 1,11–17,4%. Увеличение частоты побочных эффектов в большей или меньшей степени связано с повышением доз и сроков длительности приема больными ингибиторов протонного насоса, с увеличением возраста больных, индивидуальной непереносимостью некоторыми больными этих препаратов.

Наиболее часто возникающие побочные эффекты, ассоциируемые с лечением больных ингибиторами протонного насоса: диарея (0,23%–7,4%), тошнота (2,2%–2,6%), метеоризм (0,11%), боли в животе (0,11%), головная боль (2,4%–4,2%), головокружение (0,23%–2,5%), кожные реакции (2%), в том числе зуд (0,07%). Иногда возможно появление запоров, инфекций дыхательных путей, синусита, что скорее всего связано с сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что частота тех или иных побочных эффектов, возникающих на фоне применения ингибиторов протонного насоса, в значительной степени зависит не только от однократной стандартной дозы того или иного ингибитора протонного насоса (на чем основаны представленные выше данные), но и от того, принимали ли больные данные препараты 2 или более раз в день, в какие сроки и как долго. Не менее важными критериями оценки появления возможных побочных эффектов (которые обычно не приводятся в литературе) на фоне или после окончания приема больными ингибиторов протонного насоса являются возраст больных и наличие сопутствующих заболеваний.

К сожалению, в литературе последних лет основное внимание уделяется, как правило, обоснованию, а то и просто констатации отсутствия возможности злокачественного перерождения у лиц, принимающих ингибиторы протонного насоса по поводу различных кислотозависимых заболеваний. Однако, как свидетельствуют собственные наблюдения, возможно появление и других нежелательных побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни больных.

На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса по поводу гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у некоторых больных возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается. Однако «перевод» таких пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.

На фоне терапии ингибиторами протонного насоса возможно появление диареи (у больных, прошедших курс лечения у нас, запоров не было), особенно у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, у которых применение ингибиторов протонного насоса 2 раза в день в стандартных дозах (в качестве антисекреторной терапии) в составе комплексного лечения приводит к появлению или усилению диареи.

Одним из неприятных побочных эффектов при длительном приеме ингибиторов протонного насоса оказалось появление у некоторых больных метеоризма, проявляющегося значительным вздутием живота и непроизвольным отхождением газов через анус в непредвиденных ситуациях (в транспорте, на работе во время служебных заседаний и т. п.), что существенно ухудшает качество жизни пациентов. Традиционные средства, обычно применяемые для устранения метеоризма, включая медикаментозные препараты, не оказали положительного эффекта, лишь после постепенного снижения доз ингибиторов протонного насоса, поочередно использованных в лечении этих больных, и даже отмены этих препаратов состояние больных улучшилось.

В различных публикациях, авторы которых подчеркивают безопасность ингибиторов протонного насоса, не упоминается также о том, что на фоне длительного приема этих препаратов у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Ради справедливости следует заметить, что возможность появления такого побочного эффекта описывается в инструкциях к правилам применения ингибиторов протонного насоса, что необходимо учитывать при решении вопроса о целесообразности лечения больных пожилого и старческого возраста.

Более выраженное подавление секреции кислоты в желудке ингибиторами протонного насоса, казалось бы, должно приводить и к большей частоте развития побочных эффектов. Однако по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов частота развития побочных эффектов существенно не различается.

Существуют противоречивые сведения, связываемые с так называемым «синдромом отмены». Как полагает автор одной из публикаций (Т.Л. Лапина, 2006), для ингибиторов протонного насоса не характерен «синдром отмены». Однако при анализе некоторых публикаций зарубежной литературы многое остается не совсем ясным, и наличие «синдрома отмены» зависит от различных причин, в том числе и от наличия обсемененности HР слизистой оболочки желудка. Тем не менее некоторые исследователи (В.А. Исаков, 2005) полагают, что к настоящему времени не получено убедительных данных относительно того, что увеличение желудочной секреции после отмены ингибиторов протонного насоса, описанное в литературе, может оказывать какое-либо влияние на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

По нашим наблюдениям, для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2-рецепторов, все же характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг. Обычно этот синдром, особенно заметный у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и проявляющийся рецидивом изжоги и/или боли за грудиной, возникает после длительного лечения любыми оригинальными ингибиторами протонного насоса (в стандартных дозировках) на 4–5-й день после отмены препарата (после лечения эзомепразолом — иногда несколько позже (на 5–7-й день)).

В последние годы авторы некоторых отечественных публикаций (В.А. Исаков, 2004; В.Д. Пасечников, 2004), ссылаясь на зарубежные данные, обращают внимание на ряд нежелательных эффектов, возникающих на фоне лечения ингибиторами протонного насоса. Это прежде всего эффекты, нередко связываемые с возможным предполагаемым злокачественным перерождением ткани. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки выяснить вопрос, усугубляет ли применение ингибиторов протонного насоса риск развития злокачественных опухолей. Доказано возможное их влияние на уровень гастрина в сыворотке крови как следствие взаимодействия между собой секреции соляной кислоты и продукции гастрина по принципу отрицательной обратной связи (чем ниже секреция соляной кислоты, тем выше уровень гастрина в сыворотке крови). Например, уровень гастрина в сыворотке крови при длительном применении омепразола возрастает в 2–4 раза. Высокий уровень гастрина свидетельствует о том, что параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в обкладочных клетках ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин.

Продолжительное постоянное воздействие ингибиторов протонного насоса на организм человека способствует возрастанию уровня гастрина и увеличению количества аргирофильных клеток. Однако этот факт, возможно, не имеет существенного значения для состояния больных. Длительное торможение кислотообразования в желудке ингибиторами протонного насоса также способствует повышению уровня рН в антральном отделе желудка, что, в свою очередь, приводит к возбуждению поверхностных рецепторов гастринпродуцирующих клеток, которые начинают синтезировать гастрин.

При длительном применении ингибиторов протонного насоса в лечении больных существует потенциальная опасность развития гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, секретирующих биогенные амины (в экспериментальных работах на крысах показана возможность развития у них на этом фоне карциноидного синдрома). Установлено, что у некоторых больных незначительное увеличение количества энтерохромаффинных клеток, не приводит к образованию карциноидов и к узелковой гиперплазии; однако у пациентов, инфицированных НР, возможно незначительное увеличение частоты хронического гастрита и кишечной метаплазии.

Известно, что для обкладочных клеток слизистой оболочки желудка характерна высокая чувствительность к ингибиторам протонного насоса. Однако до настоящего времени не зарегистрировано случаев развития карциноидного синдрома при длительном их использовании (по данным экспериментальных исследований, проведенных на различных животных, включая кроликов, собак, морских свинок и обезьян, а также клинических обследований лиц, считающих себя здоровыми, и лиц, страдающих различными «гастроэнтерологическими» заболеваниями). Однако применение омепразола в течение 3 и более месяцев в дозировках, в 3–4 раза превышающих средние терапевтические, в терапии синдрома Золлингера–Эллисона примерно в 20% случаев приводило к развитию узелковой гиперплазии G-клеток слизистой оболочки желудка.

Нередко желчные кислоты, трипсин, соляная кислота и/или пепсин рассматриваются как вероятные потенциальные факторы, провоцирующие развитие злокачественного поражения пищевода. По нашим наблюдениям, прежде всего неконъюгированные желчные кислоты стимулируют развитие кишечной метаплазии на фоне однослойного плоского эпителия пищевода (развитие пищевода Барретта) при нейтральном рН, вызванном выраженным постоянным длительным подавлением кислотной продукции ингибиторами протонного насоса. Суть этого процесса — постоянное длительное ингибирование кислотообразования в желудке при лечении ингибиторами протонного насоса пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приводит к существенному уменьшению кислоты в желудке (соответственно и к сокращению объема желудочного содержимого), что, в свою очередь, влечет за собой значительное снижение «разведения» желчных кислот соляной кислотой желудка, соответственно и увеличение концентрации желчных кислот с возрастанием интенсивности их патологического действия на слизистую оболочку пищевода на фоне желудочно-пищеводных рефлюксов. Усиление интенсивности воздействия желчных кислот на слизистую оболочку пищевода — один из самых опасных факторов, способствующих развитию аденокарциномы пищевода.

И все же можно согласиться с мнением G. Tytgat (2000): польза от применения ингибиторов протонного насоса в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью значительно превышает риск появления побочных эффектов, таких как гипергастринемия, «синдром отмены», гиперсекреция соляной кислоты, возникающая после отмены ингибиторов протонного насоса. При длительном наблюдении за больными, прошедшими курс лечения этими препаратами, не выявлено каких-либо признаков их возможного канцерогенного действия.

Существует ли взаимосвязь между уменьшением частоты язвенной болезни и увеличением частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных? В последние годы замечены две тенденции, суть которых — увеличение частоты применения ингибиторов протонного насоса в терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и в терапии язвенной болезни, и уменьшение частоты язвенной болезни.

Что касается увеличения частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных, этот факт достаточно ясен: в пользу этих препаратов свидетельствует их высокая эффективность в устранении таких симптомов, как боль в эпигастральной области и за грудиной у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, и заживление язв, особенно двенадцатиперстной кишки, в том числе и ассоциируемой с HР. Создается впечатление, что уменьшились и частота развития язвенной болезни в нашей стране, а также число госпитализаций пациентов с язвенной болезнью. У большинства пациентов с язвенной болезнью, госпитализируемых в стационар, установлено также уменьшение размеров язв (по сравнению с показателями 15–20-летней давности). Попытки связать эти факты лишь с проведением эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, вряд ли можно рассматривать серьезно.

Известно, что эрадикационная терапия язвенной болезни, ассоциируемой с НР, часто не проводится по следующим причинам. Во-первых, это отсутствие в значительной части медицинских учреждений возможности проведения исследований на выявление НР, а также последующего обследования больных спустя 4–5 нед после окончания лечения с целью определения эффективности проведенной эрадикационной терапии. Кроме того, врачами не всегда используются наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, разработанные Московскими или Маастрихтскими соглашениями. В то же время появилась возможность широкого применения антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонного насоса как в амбулаторно-поликлинической практике, так при лечении больных, госпитализированных в стационары, что, очевидно, повысило эффективность лечения больных, позволило сократить число обострений язвенной болезни и госпитализаций по поводу этого заболевания.

К сожалению, представленные в отечественной литературе сведения о влиянии генетических факторов на эффективность лечения ингибиторами протонного насоса, о частоте различных побочных эффектов, связанных с их воздействием на организм больных, основаны на зарубежных данных, касающихся обследования и лечения больных, проживающих за пределами Российской Федерации. В то же время в различных регионах нашей страны, особенности быта, питания и генетических факторов постоянно проживающего в них населения влияют на эффективность лечения больных ингибиторами протонного насоса. Поэтому несомненный научно-практический интерес представляет изучение этих факторов в нашей стране и сопоставление полученных данных с материалами зарубежных исследований.

Литература

   1. Васильев Ю. В. Выбор вариантов медикаментозной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (по результатам изучения эффективности рабепразола) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 3. С. 14–18.
   2. Васильев Ю. В., Касьяненко В. И. Эффективность однонедельного применения эзомепразола (нексиума), кларитромицина и амоксициллина в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Heliucobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. №2. С. 47–51.
   3. Исаков В. А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13. С. 26–32.
   4. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса — основа схем антихеликобактерной терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 3. С. 40–43.
   5. Лапина Т. Л. Ингибиторы протонной помпы: несколько вопросов по теории и практике // Фарматека. 2006. № 1. С. 61–65.
   6. Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В., Григорьев П. Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний: проект (Первое Московское соглашение, 5 февраля 2003 г.) // М.: Анахарсис, 2003. 16 с.
   7. Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В. Cтандарты «Диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori». Проект программы. Второе Московское соглашение, 6 февр. 2004 г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 2. С. 5–12.
   8. Стандарты «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori». Третье Московское соглашение, 4 февр. 2005 г./ под ред. Л. Б. Лазебника и Ю. В. Васильева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. № 3. С. 3–6.
   9. Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. 2004. № 3. С. 32–39.



Ингибиторы протонного насоса.

Ю.В. Васильев, профессор, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва.

Лечащий Врач. 2007, №1.


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.