Лапина Т.Л. Эзомепразол - первый блокатор протонной помпы - моноизомер: новые перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний // Клиническая фармакология и терапия.– 2002. – Том 11. – №2.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Лапина Т.Л.


Эзомепразол — первый блокатор протонной помпы — моноизомер: новые перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний

Т.Л. Лапина


БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ вещества, как правило, существуют в форме стереоизомеров. Их молекулы имеют одинаковый состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное их расположение относительно друг друга в пространстве. Для описания пары оптических изомеров (или энантиомеров — изомеров, являющихся зеркальными изображениями друг друга) существует общепринятая номенклатура, опирающаяся на расположение химических групп вокруг специального атома в молекуле, так называемого хирального центра. Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus, латинское — "правый" или "по часовой стрелке") и S (sinister — "левый" или "против часовой стрелки"). Изомеры могут отличаться, причем довольно существенно, по биологической активности.

Более высокую эффективность одного из пары оптических изомеров можно было бы использовать в фармакологии, если создать моноизомер, отвечающий заданным требованиям. Однако до недавнего времени это было неосуществимо. В обычных условиях возможен синтез только рацематов — смеси оптических изомеров в пропорции 1:1. В 2001 году лауреатами нобелевской премии по химии стали трое ученых — Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Так высоко был оценен их вклад в создание новых технологий разделения оптических изомеров. Задача состояла в разработке асиметричного синтеза, для которого были предложены специальные катализаторы. Нобелевские лауреаты положили начало совершенно новому направлению в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разбработок и является эзомепразол — моноизомер омепразола, который стал первым блокатором протонной помпы париетальных клеток желудка, созданным в виде чистого оптического изомера. Эзомепразол — это S-изомер омепразола, в то время как все другие ингибиторы протонной помпы являются смесью изомеров, или рацематами.

После перорального приема эзомепразол всасывается в тонкой кишке и попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия — париетальной клетке слизистой оболочки желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход эзомепразола в активную форму, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента. Результатом является снижение секреции кислоты. Таким образом, механизм действия эзомепразола — подавление Н+К+-АТФазы париетальных клеток желудка — такой же как у омепразола и других препаратов этого класса.

В чем же отличие эзомепразола от более ранних ингибиторов протонной помпы? Эзомепразол как моноизомер по другому метаболизируется. После всасывания в тонкой кишке препараты этого класса попадает в печень, где происходит так называемый метаболизм "первого прохождения". Метаболизм любого блокатора протонной помпы осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола биотрансформируются двумя изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Важно отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно: S-изомер и R-изомер омепразола по разному взаимодействуют с цитохромом Р450. Соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%) [1].

Клиренс эзомепразола ниже такового омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с биодоступностью омепразола. Другими словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения" и соответственно достигает фермента-мишени.

Графическим отображением биодоступности препарата является площадь под кривой зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приема. У здоровых добровольцев на первый день приема эзомепразола в дозе 15 мг площадь под этой кривой была в 1,6 раза больше, чем при приеме омепразола в дозе 15 мг один раз в сутки, и на седьмой день — в 2 раза больше [2]. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) площадь под фармакокинетической кривой на пятый день приема эзомепразола 20 мг/сут была на 80% больше, чем на фоне приема омепразола 20 мг/сут. При приеме эзомепразола 40 мг один раз в сутки (эта доза препарата признана стандартной) наблюдалось дальнейшее увеличение изучаемого показателя, который на пятый день лечения в 5 раз превышал таковой при применении омепразола в стандартной дозе 20 мг/сут (рис. 1) [8]. Таким образом, увеличение площади под кривой зависит от дозы эзомепразола, но эта зависимость не является прямой. Кроме того, она принципиально отличается у омепразола и эзомепразола, что свидетельствует о существенной разнице в метаболизме двух препаратов (рис. 2).

Каков антисекреторный эффект эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы? Остановимся на двух исследованиях: они представляют интерес в связи с тем, что сравнивали эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонного насоса. T.Andersson и соавт. [3] сопоставили действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев: эзомепразол оказался более мощным ингибитором желудочной секреции.

Рис. 1. Зависимость концентрации эзомепразола и омепразола в плазме от времени (на 5-й день)

Рис. 1. Зависимость концентрации эзомепразола и омепразола в плазме от времени (на 5-й день)

Рис. 2. Зависимость AUC эзомепразола и омепразола от дозы

Рис. 2. Зависимость AUC эзомепразола и омепразола от дозы

Так, уже в первый день его приема было достигнуто подавление кислотной продукции на 46%, при приеме омепразола - на 35%. C.Wilder-Smith и соавт. [15] проводили сравнительное изучение 40 мг эзомепразола и 40 мг пантопразола у больных ГЭРБ. Результаты рН-метрии, показывающие преимущества эзомепразола, представлены в табл. 1. K.Rohss и соавт. [11] в более позднем исследовании сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг), омепразола (20 мг) и пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ, а также эзомепразола (40 мг), лансопразола (30 мг) и рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. В этом исследовании был доказан более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с таковым других ингибиторов протонной помпы.

Мощное и предсказуемое антисекреторное действие эзомепразола обеспечивает его успешное применение при язвенной болезни и ГЭРБ. В соответствии с современными представлениями терапией выбора язвенной болезни является эрадикация инфекции Н. pylori, причем лучшей схемой для терапии первой линии признано сочетание ингибитора протонной помпы с амоксициллином и кларитромицином [9]. Во втором Маастрихтском соглашении подчеркивается, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать прием антисекреторных препаратов после завершения курса эрадикационной терапии. В ряде клинических исследований показано, что после удачной эрадикации хеликобактерной инфекции для заживления язвы, действительно, не требуется дальнейшего назначения лекарственных средств. С этой точки зрения интересен эзомепразол, который в составе тройной терапии (вместе с кларитромицином и амоксициллином) уже при регистрации одобрен для использования при язвенной болезни в течение только 7 дней. Проведенное клиническое исследование [12] показало одинаковую эффективность семидневной тройной терапии с эзомепразолом без последующего применения ингибитора протонной помпы и семидневной тройной терапия с омепразолом и дальнейшей трехнедельной монотерапии омепразолом при обострении язвенной болезни. Процент больных с зажившими язвами в конце исследования был одинаковым. Скорость и степень купирования болевого синдрома также не отличалась в группах сравнения, как и частота эрадикации Н.pylori. Стабильно высокий показатель эрадикации Н. pylori при применении эзомепразола (90%) получен и в других исследованиях [14], в том числе в России.

lap09-3.gif (4619 bytes)

(а)

llap09-3a.gif (4449 bytes)

(б)

Рис. 3. Частота заживления рефлюкс-эзофагита через 4 (а) и 8 (б) недель после начала лечения эзомепразолом и омепразолом

Рис. 4. Частота заживления рефлюкс-эзофагита при лечении эзомепразолом и лансопразолом

Рис. 4. Частота заживления рефлюкс-эзофагита при лечении эзомепразолом и лансопразолом

В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях изучалась эффективность эзомепразола при ГЭРБ. Так, в двух многоцентровых, двойных слепых исследованиях сравнивали частоту купирования симптомов и заживления рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) и омепразола (в стандартной дозе 20 мг). Тяжесть рефлюкс-эзофагита при включении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелеской классификации. План исследований был сходным. В одно было включено 2425 больных [10], в другое — 1304 [7]. По обоим критериям эффективности эзомепразол превосходил омепразол. Принципиальное значение имеет тот факт, что эзомепразол обеспечивало одинаково эффективное заживление эзофагита вне зависимости от его исходной степени. Причем больные с тяжелым эзофагитом (В, С и D), лечение которых обычно представляют собой серьезную проблему, значительно легче поддавались терапии эзомепразолом. По мере нарастания тяжести эзофагита увеличивалось превосходство моноизомера над омепразола (рис. 3).

Недавно были опубликованы данные сравнительного исследования и лансопразола (в стандартной дозе 30 мг) при рефлюкс-эзофагите — EAZEE [4]. В него был включен 5241 больной ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Эзомепразол вызывал более быстрое и эффективное купирование симптомов ГЭРБ и заживление рефлюкс-эзофагита, причем больные с более тяжелым эзофагитом лучше поддавались терапии эзомепразолом (рис. 4). Результаты исследования EAZEE еще не включены в мета-анализы, однако в последнем систематизированном обзоре была проанализирована эффективность эзомепразола в сравнении с таковой других ингибиторов протонной помпы [5].

ТАБЛИЦА 1. Показатели рН-метрии у 31 больного ГЭРБ в исследовании эзомепразола и пантопразола 
Показатели рН-метрии Эзомепразол 40 мг/сут Пантопразол 40 мг/сут
День 1 День 5 День 1 День 5
Время в течение суток с интрагастральным рН>4, ч 12,1* 16,1* 7,0 10,8
% суток с интрагастральным рН>4 50* 67* 29 45
Время в течение суток с интрагастральным рН>3 15,8* 19,3* 10,8 15,1
% суток с интрагастральным рН>3 66* 80* 45 63
Среднесуточный рН 3,9* 4,7* 2,9 3,7

Примечание: *р<0,001 между группами

ТАБЛИЦА 2. Результаты сравнения эффективности эзоме-празола и других блокаторов протонной помпы при рефлюкс-эзофагите

Сравнение (стандартных доз) Эффективность по сравнению с омепразолом (доверительный интервал)
4 недели 8 недель
Эзомепразол 1,14 (1,10- ,18) 1,08 (1,05-1,10)
Лансопразол 1,02 (0,97- ,08) 1,01 (0,97-1,05)
Пантопразола 1,00 (0,94- ,07) 1,00 (0,96-1,04)
Рабепразол 0,93 (0,84- ,03) 0,93 (0,86-1,01)
Лансопразол, пантопразол, рабепразол 1,00 (0,97- ,04) 1,00 (0,97-1,03)

Материал по эзомепразолу был получен при изучении работ PJ.Kahrilas и соавт. [7] и J.E.Richter и соавт. [10]. Эзомепразол обеспечивал более эффективное заживление рефлюкс-эзофагита, чем омепразол, через 4 и 8 недель лечения. Другие ингибиторы протонной помпы (лансопразол, пантопразол, рабепразол) по эффективности не отличались от омепразола (табл. 2).

Эзомепразол (в дозе, составлявшей половину от стандартной) использовали для поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита [6,13]. Доля больных, у которых через 6 мес при эндоскопии выявлена ремиссия, составила при применении эзомепразола 20 мг/сут 79 и 93% в двух исследованиях, а при применении плацебо — 29%.

Таким образом, эзомепразол — это новый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, являющийся единственным лекарственным препаратом — моноизомером. Доказаны высокая эффективность эзомепразола в лечении язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
 

Литература

1.    Abelo A., Andersson Т., Bredberg E. et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole. Drug. Metab. Dispos., 2000, 28, 58-64.

2.    Andersson Т., Bredberg E., Sunzel M. et al. Pharmacokinetics and effect on pen-tagastrin stimulated peak acid output of omeprazole and its 2 optical isomers, S-omeprazole/esomeprasole and R-meprazole. Gastroenterology, 2000, 118, A1210.

3.    Andersson Т., Rohss K., Hassan-Alin M., Bredberg E. Pharmacokinetics and dose-response relationship of esomeprasole. Gastroenterology, 2000, 118, A1210.

4.    Castell D., Castell D., Kahrilas P. et al. Esomeprazole provides more effective healing than lansoprazole in GERD patients with erosive oesophagitis. Gut, 2001, 49 (suppl. Ill), A 3363.

5.    Edwards S., Lind Т., L.Lundell Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux eosophagitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15, 1729-1736.

6.    Johnson D., Benjamin S., Vakil N. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind,   placebo-controlled study of efficacy and safety. Amer. J. Gastroenterol., 2001, 96,   27-34.

7.    Kahrilas P., Falk J., Johnson D. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 1249-1258.

8.    Lind Т., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides improved acid control versus omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 861-867.

9.    Malfertheiner P., Megraud F., Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16, 167-180.

10.  Richter J., Kahrilas P., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: a randomized controlled trial. Amer. J. Gastroenterol., 2001, 96, 656-665.

11.  Rohss K., Wilder-Smith C., Claar-Nilsson C. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than standard doses of all other proton pump inhibitors. Gastroenterology, 2001, 120, A2140.

12.  Tulassay Z., Kryszewski A., Dite P. et al. 7-day treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates H.pylori and heales patients with DU disease. Gastroenterology, 2000, 118, A502.

13.  Vakil N., Shaker R., Johnson D. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintanence therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15,  927-935.

14.  Veldhuizen van Zanten S., Lauritsen K., Dechier J. et al. One-week triple therapy with esomeprazole provides effective eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 1605-1611.

15.  Wilder-Smith C., Rohss K., Lundin C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. Gastroenterology, 2000, 118, A22.



Эзомепразол - первый блокатор протонный помпы - моноизомер: новые перспективы влечении кислотозависимых заболеваний.

Лапина Т.Л.

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М.Сеченова

Клиническая фармакология и терапия. 2002. Том 11, №2.


Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Индекс цитирования
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.